DE69417472T2 - Loracarbef Isopropanolat und Umwandlungsverfahren vom Isopropanolat in Loracarbef Monohydrat - Google Patents
Loracarbef Isopropanolat und Umwandlungsverfahren vom Isopropanolat in Loracarbef MonohydratInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Loracarbefmonohydrat. Das β-Lactamantibiotikum der Formel (I)
- ist das als Loracarbef bekannte oral stark wirksame Antibiotikum. Das Antibiotikum ist beispielsweise beschrieben von Hashimoto et al., US 4 335 211 A vom 15. Juni 1982.
- Die obige Verbindung kommt in verschiedenen Formen vor, einschließlich der kristallinen Monohydratform, die in EP 0 311 366 A vom 12. April 1989 beschrieben ist. Andere bekannte Solvatformen der Verbindung sind in Eckrich et al. US 4 977 257 A beschrieben. Die kristalline Dihydratform von Loracarbef ist in EP 0 369 686 vom 23. Mai 1990 beschrieben. Wie darin beschrieben, kann das kristalline Monohydrat hergestellt werden, indem man zuerst das Dihydrat in Wasser suspendiert und die Auflösung durch die Zugabe von Säure gefolgt von der Einstellung des pH mit Base oder durch die Zugabe von Hase gefolgt von Säure bewirkt.
- Es wurde festgestellt, daß das kristalline Loracarbefmonohydrat ein feiner "haarähnlicher" Kristall ist, der zu einer sehr langsamen Filtration führt. Bei der Filtration des Monohydrats tendieren die Kristalle zur Bildung einer Matte auf dem Filtermedium, die die Fähigkeit zur Vervollständigung der Filtration so verhindert oder verringert, daß die Kristalle mit Wasser gewaschen werden müssen. Da das Loracarbefmonohydrat sich mäßig in Wasser löst (etwa 10 mg/ml), folgt ein Ausbeuteverlust, wenn solche Waschschritte erforderlich sind.
- Was man in Anbetracht der obigen Schwierigkeiten benötigt, ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Loracarbefmonohydrat auf eine effizientere Weise, um das erforderliche Filtrieren des kristallinen Monohydrats zu vermeiden.
- Die Befeuchtung von kristallinem Cephalexinhydrochlorid C&sub1;-C&sub2; Alkanolsolvat ist in US 4 775 751 A beschrieben.
- Die Erfindung betrifft das kristalline Isopropylalkoholsolvat von Loracarbef. Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Monohydratform der Verbindung der Formel (I)
- das gekennzeichnet ist durch Behandeln der kristallinen Isopropanolatform einer Verbindung der Formel (I) bei einer Temperatur zwischen 50ºC bis 90ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit zwischen 60 bis 100%.
- Die vorliegende Erfindung betrifft das kristalline Isopropylalkoholsolvat der Verbindung der Formel I
- Im vorliegenden Solvat der Formel (I) weist das asymmetrische Zentrum am C-2' die absolute R- Konfiguration auf. Darüberhinaus umfaßt das vorliegende Solvat die zwitterionische Form der Verbindung der Formel (I).
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein kristallines Isopropylakoholsolvat von Loracarbef, das das im folgenden gezeigte Röntgenbeugungsmuster am Pulver zeigt: Isopropanolat
- Das obige Beugungsmuster erhält man mit einer Kupferstrahlenquelle in einem Peltier-gekühlten festen Si(Li)-Detektor. Die Röhrenspannung wird auf 50 kV eingestellt, der Röhrenstrom wird auf 40 mA eingestellt, das Aperturdiaphragma wird auf einen 0,06 mm Spalt eingestellt, das Streustrahlungsdiaphragma wird auf einen 1 mm Spalt eingestellt, das Detektordiaphragma hat einen 0,1 mm Spalt, die Scanningrate für das Stufenscanngerät beträgt 0,04 Grad/Stufe zwei Theta für 2,5 sec/Stufe und die Scanningrate beträgt 4,0 bis 35,0 Grad zwei Theta. Der Hintergrund wird elektronisch subtrahiert, die Peakbreite wird auf 0,3 eingestellt und die Schwellwert für die Peaksuche auf 3,0.
- Es wurde festgestellt, daß die Verwendung einer hohen relativen Luftfeuchtigkeit zusammen mit hohen Temperaturen eine Umwandlung vom Isopropanolat zum Monohydrat im festen Zustand bildet. Diese Feststellung liefert ein Verfahren zur Vermeidung der Isolierung des Monohydrats durch Filtration, da das Monohydrat durch die Bildung des Isopropanolats isoliert wird, das dann im festen Zustand eine Umwandlung zum Monohydrat durchmacht. Es besteht auch kein Bedarf zur Kristallisation des Monohydrats aus der Lösung mittels Säure oder Base, wie dies vorher beschrieben wurde.
- Das Isopropanolat kann durch allgemeine Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Das Isopropanolat kann leicht durch Suspendieren jeder Form von Loracarbef in Isopropanol oder wäßrigem Isopropanol und Bilden einer Lösung hergestellt werden. Eine Lösung wird gewöhnlich durch die Zugabe einer Säure gebildet, obwohl eine Lösung auch durch die Zugabe einer Base erreicht wird. Das gewünschte Isopropanolat kann dann durch die Einstellung des pH auf etwa 5,8 bis 6,2 mittels einer Säure (wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure) oder einer Base (wie Triethylamin) bei einer Temperatur von 20ºC bis 25ºC ausgefällt werden. Das Isopropanolat wird gewonnen, typischerweise durch Filtration, und unter Bildung des Isopropanolats getrocknet.
- Die Umwandlung im festen Zustand von Isopropanolat zum Monohydrat findet in einer Umgebung von sowohl erhöhter Temperatur von 50ºC bis 90ºC als auch hohen relativen Luftfeuchtigkeiten von 60 bis 100% statt. Ein bevorzugter Temperaturbereich reicht von 55 bis 65ºC. Ein bevorzugter Luftfeuchtigkeitsbereich reicht von 80 bis 100%.
- Mikroskopisch kann man erkennen, wie die Kristalle während der Umwandlung von Isopropanolat zum Monohydrat wechseln. Das Röntgenbeugungsmuster der entstehenden Materialien weist Muster auf, die vorzugsweise mit denen des Monohydratreferenzspektrums vergleichbar sind.
- Isopropylalkohol (660,0 ml), entionisiertes Wasser (67,0 ml), Loracarbefbis(DMF)solvat (50,0 g) und Chlorwasserstoffsäure (15,6 g) werden vereinigt und bei einer Temperatur von 20-25ºC gerührt (erforderlichenfalls kann mehr Chlorwasserstoffsäure zur Vervollständigung der Lösung zugegeben werden). Entionisiertes Wasser (10,0 ml) und Aktivkohle (2,0 g) werden zum Gemisch gegeben. Der Kolben wird für eine Stunde gerührt. Ammoniak (28%, 12,6 g) wird über mindestens 2 Stunden zum Gemisch gegeben, um das Isopropanolat zu fällen und das Gemisch wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit 127,0 ml Isopropanol gewaschen, wonach ein Wasserwaschschritt (85,0 ml) erfolgt und der nasse Kuchen wird bei 40-45ºC unter Bildung des Titelprodukts in einem Vakuumofen getrocknet.
- Es wird ein Kugelrohrdestillationsgerät aufgebaut, das aus einem Zeitintervalltemperaturkontrollgerät, einem Typ J Thermoelement, einem an ein Wasserbad mit konstanter Temperatur angeschlossenen 300 mm Allihn-Kühler, einem Kugelrohrdestillationsbewegungsmotor und einem Büchi Druckkontrollgerät besteht, wie dies im folgenden gezeigt ist.
- Eine Probe des Loracarbefisopropanolats wird in den 300 mm Allihn-Kühler gegeben. Entionisiertes Wasser (200 g) wird in einen 1 l Einhalsrundbodenkolben gegeben. Der Kolben wird in den Kugelrohrofen gestellt und an den Kühler angeschlossen. Der Systemdruck wird auf etwa 300 mbar abgesenkt. Der Mantel am Kühler wird mit einem Wasserbad mit konstanter Temperatur auf 75ºC erhitzt. Der Kugelrohrofen wird auf 65ºC erhitzt. Der Druck des Systems wird weiter auf 250 mbar verringert und das Isopropanolat wird einer relativen Luftfeuchtigkeit von 100% unter Rühren für etwa 6 bis 8 Stunden ausgesetzt. Der Ofen und der Kühler werden auf 20-25ºC abgekühlt. Das System wird auf Atmosphärendruck belüftet. Das hydratisierte Produkt wird entfernt und in einen Vaku umofen bei 40-45ºC gestellt. Das Produkt wird über Nacht unter vollem Vakuum mit einer leichten Stickstoffbegasung getrocknet.
- Loracarbefbis(DMF)solvat (70,50 g, 50,05 g der Grundverbindung), Isopropanol (520,0 g) und entionisiertes Wasser (88,8 g) (die ursprüngliche Beladung mit der Wassermenge der Kohlenstoffaufschlämmung) werden in einen 2 l Dreihalsrundbodenkolben mit Mantel gegeben. Dann wird Chlorwasserstoffsäure zur Aufschlämmung gegeben, um das Solvat vollständig zu lösen. Die Lösung ist bei einem pH von 0,90 vollständig.
- Zur Lösung wird Aktivkohlepulver (2,0 g) gegeben. Der Inhalt des Kolbens wird für eine Stunde bei 20- 25ºC gerührt und dann über eine 9 cm Nutsche filtriert, die mit einer Filterhilfe beschichtet ist, wie Hyflo. Das Filtrat wird in den ummantelten Kolben zurückgegeben und Ammoniak (28%, 12,7 g) wird tropfenweise über 4 Stunden über eine Spritzenpumpe zugegeben. Die Kristallgröße ist groß, was mit dem vorherigen Isopropanolatmaterial übereinstimmt.
- Die Aufschlämmung wird für eine Stunde bei 20-25ºC gerührt und über ein Whatman Nr 1 Filterpapier filtriert (Filtrationszeit: 2:04 min). Der nasse Kuchen wird mit Isopropanol und Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wird über Nacht in einem Vakuumofen bei 40-45ºC unter vollem Vakuum und einem Stickstoffstrom getrocknet.
- Isopropanol (440 l), entionisiertes Wasser (25 l), Chlorwasserstoffsäure (10 kg) und Loracarbefbis(DMF)solvat (42,3 kg) werden in einem Tank vereinigt. Die Tankwände werden dann mit 22 l entionisiertem Wasser abgeschwemmt. Das Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und Chlorwasserstoffsäure wird in 500 g Portionen zur Vervollständigung der Lösung zugegeben. Bis die Lösung vollständig ist, wird eine Gesamtmenge von 2 Kilogramm Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch weist einen pH von 0,7 auf.
- Aktivkohle (1,5 kg), die in 6 l H&sub2;O aufgeschlämmt ist, wird in den Tank gegeben und das Gemisch wird für 20 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Tank wird mit 10 Litern entionisiertem Wasser abgeschwemmt. Ammoniak (28%) wird zugegeben, bis der pH auf 5,8 und 6,2 angestiegen ist. Das kristallisierte Isopropanolat wird filtriert und mit Isopropylalkohol gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuumtrockner bei einer Temperatur zwischen 42 und 48ºC getrocknet.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Monohydratform der Verbindung der Formel (1)
gekennzeichnet durch Behandlung der kristallinen Isopropanolatform der Verbindung der Formel (I) mit dem
folgenden Röntgenbeugungsmuster am Pulver:
Isopropanolat
wenn dies erhalten wird mit einer Kupferstrahlenquelle in einem Peltier-gekühlten festen Si(Li)-Detektor, die
Röhrenspannung auf 50 kV eingestellt wird, der Röhrenstrom auf 40 mA eingestellt wird, das Aperturdiaphragma
auf einen 0,06 mm Spalt eingestellt wird, das Streustrahlungsdiaphragma auf einen 1 mm Spalt eingestellt wird,
das Detektordiaphragma einen 0,1 mm Spalt hat, die Scanningrate für das Stufenscanngerät 0,04 Grad/Stufe zwei
Theta für 2,5 sec/Stufe beträgt und die Scanningrate 4,0 bis 35,0 Grad zwei Theta beträgt.
bei einer Temperatur zwischen 50ºC und 90ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit zwischen 60 bis 100%.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die relative Luftfeuchtigkeit zwischen 80 und 100% liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Temperatur zwischen 55ºC und 65ºC liegt.
4. Kristalline Isopropanolatform der Verbindung der Formel (I) mit dem folgenden Röntgenbeugungsmuster am
Pulver:
Isopropanolat
wenn dies erhalten wird mit einer Kupferstrahlenquelle in einem Peltier-gekühlten festen Si(Li)-Detektor, die
Röhrenspannung auf 50 kV eingestellt wird, der Röhrenstrom auf 40 mA eingestellt wird, das Aperturdiaphragma
auf einen 0,06 mm Spalt eingestellt wird, das Streustrahlungsdiaphragma auf einen 1 mm Spalt eingestellt wird,
das Detektordiaphragma einen 0,1 mm Spalt hat, die Scanningrate für das Stufenscanngerät 0,04 Grad/Stufe zwei
Theta für 2,5 sec/Stufe beträgt und die Scanningrate 4,0 bis 35,0 Grad zwei Theta beträgt
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