DE69300088T2

DE69300088T2 - Herstellung der Form 1 von Ranitidin Hydrochlorid.

Info

Publication number: DE69300088T2
Application number: DE69300088T
Authority: DE
Inventors: Casimir Aurora Ontario L4G 5M5 Antczak; Jeffrey David Aurora Ontario L4G 4A3 Mcgolrick; Teng-Ko Scarborough Ontario M1W 3Wi Ngooi; James Lorne Anthony Goodwood Ontario L0C 1A0 Tindall
Original assignee: Torcan Chemical Ltd
Current assignee: Torcan Chemical Ltd
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2013-05-29
Also published as: DK0626381T3; ES2069446T3; US5338871A; HUT68736A; CA2099530C; HU9301980D0; AU4179493A; HU214334B; CA2099530A1; EP0626381A1; AU674006B2; NZ260551A; DE69300088D1; EP0626381B1; ATE119894T1; ZA934995B

Description

Diese Erfindung betrifft die pharmazeutische chemische Verbindung, die als Ranitidin-Hydrochlorid bekannt ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung in einer bestimmten kristallinen Form.
Ranitidin ist chemisch N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, und besitzt die chemische Strukturformel:
In der Form seines Hydrochloridsalzes hat Ranitidin weitverbreitete Akzeptanz als Medikament zur Behandlung von Geschwüren erreicht.
Die Ranitidin-Hydrochlorid betreffende Patent- und technische Literatur berichtet, daß es in zwei verschiedenen kristallinen Formen, Form 1 und Form 2, existiert. Die Herstellung und Eigenschaften von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 2, die die kommerziell vermarktete Form ist, werden im kanadischen Patent Nr. 1 202 638 Crookes, der Glaxo Group Limited übertragen und am 1. April 1986 erteilt, beschrieben. In dieser Patentveröffentlichung wird berichtet, daß Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 durch Fällung und Kristallisation aus einer Lösung von Ranitidin in industriellem, mit Methanol vergälltem, Chlorwasserstoff enthaltendem Spiritus durch Zugabe von Ethylacetat gebildet wird. Es wird darin auch berichtet, daß derart hergestelltes Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 unvorteilhafte Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt und daß Ranitidin-Hydrochlorid der Form 2 vorteilhaftere Eigenschaften und bessere Charakteristiken von Standpunkt der Herstellung aus besitzt. Dieses Ranitidin-Hydrochlorid der Form 2 wird in den Berichten durch Wahl geeigneter Kristallisationsverfahren erhalten. Eines davon besteht darin, die freie Base in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie z.B. Propan-2-ol, zu lösen und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure zu behandeln, gefolgt von der Kristallisation bei einer erhöhten Temperatur durch weitere Propan-2-ol-Zugaben. Ein anderes besteht darin, Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 in Methanol oder Ethanol bei Erwärmung zu lösen, gefolgt von einer Abkühlung, um die Kristallisation des Salzes in der Form 2 zu bewirken, wahlweise begleitet von der Zugabe eines dem Lösen entgegenwirkenden Mittels (anti-solvent) oder begleitet von einer Keimbildung mit Ranitidin-Hydrochlorid-Kristallen der Form 2.
Die vorliegende Erfindung stellt ein neuartiges Kristallisationsverfahren zur Herstellung von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 bereit. Während Ranitidin-Hydrochlorid der Form 2 im allgemeinen durch Fällung und Kristallisation aus Alkohol gebildet wird, wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß dann, wenn Ranitidin-Hydrochlorid aus einer Lösung, die eine Mischung von einem oder mehreren niedrigeren aliphatischen Alkoholen und einem aromatischen Kohlenwasserstoff innerhalb einer bestimmten Bandbreite relativer Anteile der Lösungsmittel umfaßt, kristallisiert wird und die Lösung mit Ranitidin-Hydrochlord-Kristallen der reinen Form 1 geimpft wird, das Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 in reiner Form erhalten wird, wie durch IR-Analyse und Pulverröntgenstrukturanalyse gezeigt worden ist. Darüberhinaus hat gemäß dieser Erfindung hergestelltes Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 gute Filtrations- und Trocknungseigenschaften.
Daher wird, gemäß der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 bereitgestellt, das die Bildung einer Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid in einer Lösungsmittelmischung, die mindestens ein C&sub1;-C&sub4;-Alkanol und einen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff enthält, wobei das Volumenverhältnis des Alkanols (der Alkanole) zum Kohlenwasserstoff etwa 1:1 bis 1:2 ist, und das Einleiten der Kristallisation von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 aus der Lösung in Gegenwart von Keimkristallen aus reinem Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 umfaßt.
Der bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Toluol.
Die freie Base Ranitidin ist unbegrenzt löslich in niederen Alkanolen, aber ihr Hydrochlorid-Salz ist bei Raumtemperatur nur geringfügig in Alkanolen löslich. Folglich besteht eine bevorzugte Vorgehensweise gemäß der vorliegenden Erfindung darin, eine Lösung der freien Base in dem Lösungsmittelgemisch herzustellen und zu dieser Lösung eine geeignete Menge an Chlorwasserstoffsäure zuzugeben, vorzugsweise als Lösung in einem niederen Alkanol, z.B. von der Art, wie als Teil des gemischten Lösungsmittelsystems ausgewählt ist, um das Ranitidin-Hydrochlorid-Salz in situ in Lösung in dem Lösungsmittelgemisch zu bilden. Geeignete Mengen an Säure betragen etwa 0,8 bis etwa 1,15 Äquivalente, und besonders bevorzugt 0,95 bis 1,0 Äquivalente, pro Äquivalent an freier Base. Da das Hydrochlorid-Salz in Lösung in Gegenwart von Keimkristallen aus Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 gebildet wird, tritt eine Kristallisation von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 auf. Die Kristallisation kann durch Rühren der Lösung und durch Kühlung unterstützt werden, während das Hydrochlorid-Salz gebildet wird.
Bevorzugte Akanole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Ethanol und Isopropanol, wobei Ethanol am meisten bevorzugt ist.
Die Bildung des Hydrochlorid-Salzes von Ranitidin aus der freien Base ist eine exotherme Reaktion und geht einher mit einer Erhöhung der Viskosität der Lösung. Es wird folglich bevorzugt, die Lösung mit einer größeren Menge eines ähnlichen Lösungsmittelgemisches oder Isopropanol zu verdünnen, während die Reaktion fortschreitet, so daß sie in geeignetem Maße gerührt werden kann. Das angeführte Volumenverhältnis der Lösungsmittel bezieht sich daher auf das beim Beginn der Kristallisation vorhandene. Wenn die Kristallisation einmal in Gang gekommen ist, setzt sich die Kristallisation des reinen Ranitidins der Form 1 fort, auch wenn die Verdünnung dazu führt, daß das Volumenverhältnis der gemischten Lösungsmittel von dem oben beschriebenen abweicht. Es wird bevorzugt, in der Größenordnung von Raumtemperatur zu arbeiten und eine Erhöhung der Temperatur über etwa 40ºC zu jeder Zeit zu vermeiden.
Es wird gemäß der vorliegenden Erfindung auch bevorzugt, einen Waschschritt mit dem endgültigen, kristallisierten Produkt unter Verwendung von Isopropanol durchzuführen. Bei Raumtemperatur und darunter ist Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 im wesentlichen unlöslich in Isopropanol. Ein Waschvorgang mit Isopropanol in dieser Stufe führt zu einer erheblichen Verbesserung der Farbe des gemäß diesem Verfahren hergestellten Produkts.
Es ist natürlich am besten, das Verfahren mit im wesentlichen wasserfreien Reagentien und Lösungsmitteln und in inerten Atmosphären, wie z.B. unter einer Stickstoffabdeckung, durchzuführen.
Die Erfindung wird zum Zwecke der Anschaulichkeit unter Bezug auf die folgenden spezifischen Beispiele weiter beschrieben.

BEISPIEL 1

Alle Schritte in dem Verfahren werden in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, und alle Reagentien und Lösungsmittel sind effektiv wasserfrei.
106 g (85% Reinheit, 0,29 mol) der freien Base Ranitidin wurden in 130 ml Ethanol gelöst und mit 240 ml Toluol unter einem konstanten Stickstoffstrom verdünnt. Unter mechanischem Rühren wurden in die Lösung Keimkristalle reinen Ranitidin-Hydrochlorids der Form 1 gegeben, und dann wurde eine Lösung von 32 ml (0,29 mol) von 8,9 M Chlorwasserstoffsäure in Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis eine viskose Suspension entstand, und diese wurde mit 50 ml einer 1:1,5-Mischung von Ethanol/Toluol verdünnt. Nach einstündigem Rühren wurden 200 ml Isopropanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 3 x 100 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet und evakuiert bei 50ºC, was 95 g (90%) eines schmutzig-weißen Produkts ergab. Die IR-Analyse bestätigte, daß es sich um reines Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 handelte.

BEISPIEL 2

Eine Lösung von 50 ml Chlorwasserstoffsäure in Ethanol, die 9,5 g HCl (0,26 mol) enthielt, wurde zu einer Lösung von 100 g (85% Reinheit, 0,27 mol) der freien Base Ranitidin in 525 ml einer 1:2-Mischung von Ethanol/Toluol in Gegenwart von Ranitidin-Hydrochlorid-Kristallen der Form 1 bei Raumtemperatur gegeben. Nach einstündigem Rühren wurden 100 ml einer 1: 1,5-Mischung aus Ethanol/Toluol zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden 200 ml Isopropanol zugegeben. Die Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Isopropanol gewaschen, was 85 g eines schmutzig-weißen Feststoffs ergab, von dem durch IR-Analyse und Pulverröntgenstrukturanalyse bestätigt wurde, daß es sich um reines Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 handelte.

BEISPIEL 3

45 g (0,14 mol) der rohen freien Base Ranitidin wurden in 102 ml Isopropanol in einer Stickstoffatmosphäre gelöst und dann mit 150 ml Toluol verdünnt. Die Lösung wurde mit einem Eisbad auf 10ºC gekühlt. Dann wurden Kristalle von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 47,6 ml (10 mol) 2,12 M HCl in Isopropanol. Das Produkt begann auszuölen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, und das gebildete Produkt wurde filtriert und der Filterkuchen mit 500 ml Isopropanol gewaschen. Die Trocknung bei 50ºC unter Vakuum ergab 32 g (65%) reinen Ranitidin-Hydrochlorids der Form 1.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1, das folgende Schritte umfaßt:

- Herstellen einer Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid in einem Lösungsmittelgemisch, das mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkanol und einen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff umfaßt, wobei das Volumenverhältnis von Alkanol(en) zu Kohlenwasserstoff 1:1 bis 1:2 beträgt; und

- Einleiten der Kristallisation von Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 aus der Lösung in Gegenwart von Keimkristallen reinen Ranitidin-Hydrochlorids der Form 1.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das den einleitenden Schritt der Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu einer Lösung der freien Base Ranitidin oder ihrem löslichen Salz in der Mischung der Lösungsmittel einschließt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Chlorwasserstoffsäure in einer Menge von 0,8 bis 1,15 Moläquivalenten an Säure pro Moläquivalent an freier Base zugegeben wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Chlorwasserstoffsäure in einer Menge von 0,95 bis 1,0 Moläquivalenten an Säure pro Moläquivalent an freier Base zugegeben wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der aromatische Kohlenwasserstoff Toluol ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkanol Ethanol oder Isopropanol, oder eine Mischung davon ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Volumenverhältnis von Alkanol(en) zu aromatischen Kohlenwasserstoff bei der Initiierung der Kristallisation etwa 1:1,5 beträgt.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das den zusätzlichen und nachfolgenden Schritt umfaßt, das so mit Isopropanol gebildete Ranitidin-Hydrochlorid der Form 1 zu waschen.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkanol Ethanol ist.