DE69413048T2

DE69413048T2 - Alginatwundverbände

Info

Publication number: DE69413048T2
Application number: DE69413048T
Authority: DE
Inventors: David Rhymney Gwent Np2 5Rl Kershaw; Peter Michael John Rhymney Gwent Np2 5Rl Mahoney
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Convatec Technologies Inc
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 1999-01-21
Anticipated expiration: 2014-09-17
Also published as: AU677863B2; ATE170403T1; CZ91696A3; DE69413048D1; FI115384B; TW321598B; US5986164A; BR9407669A; FI961441L; GB9320232D0; FI961441A0; WO1995009658A1; AU7621894A; NZ273062A; EP0721355A1; DK0721355T3; CZ286338B6; ES2122322T3; JPH09503142A; CA2173238A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Wundverbände, Bestandteile davon und die Verfahren ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbände, die zur Verwendung auf absondernden Wunden geeignet sind, Alginatfasern zur Verwendung darin und die Verfahren ihrer Herstellung.
Absondernde Wunden, wie Geschwüre, Dekubitalgeschwüre und Verbrennungen, neigen während wenigstens eines Teils des Heilungsprozesses zur Bildung reichlicher Exsudatvolumina. Viele Verfahren zur Bewältigung stark absondernder Wunden, zum Beispiel Bedecken der Wunde mit einer hochdurchlässigen Klebefolie, Bedecken der Wunde mit einem Hydrokolloidklebeverband oder Anwendung eines Verbandes, umfassend ein Alginat, wurden vorgeschlagen. Es erwies sich, daß die Verwendung eines Alginatwundverbandes viele Vorteile, zum Beispiel in Form der Förderung der Wundheilung, aufweist, da eine Beschädigung von leicht zerreißbarem Gewebe bei der Entfernung vermieden wird. Diese Verbände sind beschrieben in: EP 89917135.6, EP 89910126.5 und EP 91202326.4.
Obwohl bekannte Alginatverbände gute Löslichkeiten aufweisen, können bei ihrer Entfernung von Wunden Schwierigkeiten auftreten, zum Beispiel können sie sich bei der Verwendung teilweise zu einem verdünnten Gel auflösen, das von der Wunde abgewaschen werden muß. Ein löslicherer Verband ist zur Erleichterung der Entfernung durch Abwaschen erwünscht. Dieser Verband wurde nun gefunden.
Ferner ist es bekannt, daß Alginatverbände insofern beträchtliche Nachteile aufweisen, als sie gemeinsam mit anderen Verbandsformen ein Aufweichen von Geweben, die stark absondernde Wunden umgeben, nicht ausreichend verhindern. Ein Aufweichen ist nicht erwünscht, da es zu einer erhöhten Zerreißbarkeit von Gewebe fuhren kann. Es besteht daher der Wunsch nach einer Bereitstellung eines flachen Alginatverbandes, der weniger wahrscheinlich ein Aufweichen von Gewebe, das stark absondernde Wunden umgibt, ermöglicht. Dieser flache Verband wurde nun gefunden.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Wundverband bereit, der ein Alginat umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 50% bis 80%, ein Molekulargewicht von 7000 bis 40000 und einen Gehalt von einwertigen: mehrwertigen Ionen von 10 bis 30 : 70 bis 90 aufweist.
Es hat sich gezeigt, daß Verbände der Erfindung und die Fasern, aus denen sie bestehen, schnell hydratisieren. Dies unterstützt die Entfernung der Verbände sehr und verringert im Fall von flachen Verbänden die Menge des seitlichen Flüssigkeitstransports durch Kapillarwirkung deutlich. Dies wiederum verringert die Menge an Exsudat, das zu dem die absondernde Wunde umgebenden Gewebe transportiert wird, so daß die Neigung des Gewebes aufzuweichen verringert oder beseitigt wird.
Alginate werden durch verschiedene Mikroorganismen und Meeresalgen, die die übliche kommerzielle Quelle sind, erzeugt. Die Alginate, die natürliche Materialien sind, zeigen eine beträchtliche Vielfalt, sind jedoch als Blockcopolymere charakterisiert, wobei die einzelnen Monosaccharideinheiten in Gruppen, wie Blöcken von Mannuronsäure- (M) und Guluronsäureresten (G), angeordnet sind. Zusätzlich zu den sich wiederholenden Blöcken kann jede Polymerkette einen Anteil an abwechselnden M- und G-Monosaccharideinheiten enthalten. Es hat sich gezeigt, daß Alginate, die 50% bis 80% Mannuronat enthalten, besondere Verwendung in Wundverbänden finden können (wenn sie ein geeignetes Molekulargewicht und Ionengehalt aufweisen).
Alginate, die 50% bis 85% Mannuronat enthalten, können aus Spezies, wie Ascophyllum nodosum, Durvillea Protatonum, Lasonia Nigrescens und Ecklonia Maxima, erhalten werden. Mischungen können, falls erwünscht, verwendet werden. Zur Verwendung in den Verbänden dieser Erfindung bevorzugte Alginate enthalten 60% bis 80% und bevorzugt 70 % bis 75% Mannuronat. Eine geeignete Quelle dieser Materialien ist Kelco, Tadworth, Surrey, UK. Geeignete Qualitäten umfassen Manacol des entsprechenden Molekulargewichtsbereiches.
Es hat sich gezeigt, daß die erwünschten Eigenschaften der Verbände am besten erreicht werden, wenn das Molekulargewicht des Alginats 5000 bis 80000, geeigneterweise 7000 bis 40000, besonders geeignet 12000 bis 35000 und bevorzugt 15000 bis 30000, zum Beispiel etwa 20000 bis 25000, beträgt. Eine ziemlich breite Molekulargewichtsverteilung innerhalb der Alginatpolymerpopulation ist akzeptabel. Das erwähnte Molekulargewicht ist das Zahlenmittel des Molekulargewichts. Ein geeignetes Verfahren zur Bestimmung des Zahlenmittels des Molekulargewichts ist in den Beschreibungen nachstehend angegeben. (Somit beträgt das Molekulargewicht geeigneterweise mindestens 5000, besonders geeignet mindestens 7000, insbesondere geeignet mindestens 15000, und bevorzugt beträgt es mindestens 20000, geeigneterweise weniger als 80000, besonders geeignet weniger als 40000, insbesondere geeignet weniger als 35000 und besonders geeignet weniger als 30000.)
Es hat sich ebenfalls gezeigt, daß die erwünschten Eigenschaften der Verbände am besten erreicht werden, wenn das Verhältnis zwischen mehrwertigen Ionen (üblicherweise zweiwertigen Ionen), wie Calcium, und einwertigen Ionen, wie Natrium, 70-90 : 30-10, be sonders geeignet 75-85 : 25-15 und bevorzugt 80 : 20 beträgt. Offensichtlich können kleine Mengen weiterer Ionen vorliegen, solange sie pharmazeutisch verträglich sind und die Eigenschaften des Verbandes nicht stören.
Ein besonders geeigneter Verband dieser Erfindung umfaßt ein Alginat, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 60% bis 80%, ein Molekulargewicht von 15000 bis 25000 und ein Verhältnis von Natriumionen zu Calciumionen von 15 bis 25 : 75 bis 85 aufweist.
Ein bevorzugter Verband dieser Erfindung umfaßt ein Alginat, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 70% bis 75%, ein Molekulargewicht von etwa 20000 und ein Verhältnis von Calciumionen zu Natriumionen von 80 : 20 aufweist. Das Alginat liegt üblicherweise und bevorzugt als Fasern vor. Die Fasern können, wie erwünscht, lang oder kurz, geflochten oder nicht-geflochten, gewirkt oder gewebt sein. Der Verband kann in Form eines flachen, gesteppten oder nicht-gesteppten Wundverbandes, eines "Sliver product" (das für Hohlräume besonders geeignet ist), eines "Roving product" (das zur Verwendung in Nebenhöhlen insbesondere geeignet ist), eines "Island dressing", als Garn oder Gewirke oder Gewebe vorliegen. Die früher beschriebenen Patentanmeldungen (die durch Bezugnahme eingeschlossen sind) können auf geeignete Verbandsformate und Herstellungsverfahren etc. untersucht werden.
Ein Wundverband gemäß der vorliegenden Erfindung kann ferner mit einer wasserdampfdurchlässigen Folie, zum Beispiel einem Polyurethan, Polyetheresterderivaten, einem Polyetheramid und dergleichen, bereitgestellt werden. Im allgemeinen sind die Polymere hydrophil. Geeigneterweise weisen diese Folien eine Dicke von 15 bis 50 um, meistens 20 bis 30 um, zum Beispiel 25 um, auf. Die Folienschicht kann direkt auf die Oberfläche einer Alginatauflage aufgetragen werden, wird jedoch besonders geeignet mittels eines Klebstoffes auf geklebt. Diese Klebstoffe sind bevorzugt wasserdampfdurchlässig, zum Beispiel ein Acryl-, Polyurethan- oder Polyetherklebstoff, wobei Acrylklebstoffe bevorzugt sind.
Verbände dieser Erfindung werden üblicherweise steril, enthalten in einem bakterienbeständigen Beutel, bereitgestellt.
Ein besonders geeigneter Verband dieser Erfindung umfaßt eine Auflage aus Alginatfasern. Diese Auflagen können als "flacher" Verband bezeichnet werden, da sie im allgemeinen flach hergestellt werden, sie können jedoch natürlich flexibel sein und sich der Form einer Wunde anpassen. Im allgemeinen werden diese als Auflagen mit 4 · 4 · 0,1 cm bis zu 20 · 20 · 0,3 cm bereitgestellt, obwohl weitere Formen und Größen üblich sind. Verbände dieses Typs werden im allgemeinen über absondernde Wunden, wie Geschwüre oder Verbrennungen, gelegt. Die Verbände dieser Erfindung müssen nicht in Form geschnitten werden, um ein Aufweichen zu vermeiden, wenn sie auf diese Art und Weise verwendet werden. Sie sind besonders leicht zu entfernen, da sogar, wenn der die Wunde bedeckende Teil geliert oder sich auflöst, die Unversehrtheit des die Wunde umgebenden Teils aufrechterhalten wird und so ein Abheben des Verbandes ermöglicht. Falls irgendwelches Restmaterial in der Wunde zurückbleibt, ist es wegen der hohen Löslichkeit der Fasern besonders leicht durch Abspülen zu entfernen.
Wenn sie zum Bedecken absondernder Wunden verwendet werden und sogar wenn sie mit vier Schichten eines Druckverbandes umhüllt sind, zeigte sich, daß die Verbände dieser Erfindung kein Aufweichen der umgebenden Haut verursachen und leicht entfernt werden können. Die Verbände dieser Erfindung können auf herkömmliche Art und Weise, zum Beispiel wie in den vorstehend erwähnten Patenten beschrieben, hergestellt werden. Sie können, falls erwünscht, Antioxidationsmittel und Konservierungsmittel enthalten. Die Verbände können, falls erwünscht, durch Bestrahlung sterilisiert werden.

Beschreibung 1

Ein geeignetes Verfahren zur Molekulargewichtsbestimmung von Alginatwundverbänden.
Alginatlösungen wurden aus Wundverbandsproben durch Titration mit einer konzentrierten, wäßrigen Calgonlösung (das heißt Natriumhexametaphosphat, zum Beispiel mit 10% w/w) hergestellt. Die Calgonlösung wurde tropfenweise zu den Wundverbandsfasern gegeben, die mit einem magnetischen Rührstab gerührt wurden, bis sich die Fasern gelöst hatten, und eine klare Lösung erhalten wurde. Die konzentrierten (etwa 0,7%) Alginatlösungen wurden mit wäßrigem Natriumnitrat verdünnt, wobei sich Lösungen mit etwa 0,2% Alginat und 0,1 M NaN03 ergaben. Die verdünnten Alginatlösungen wurden vor der Injektion in ein Gerät zur Größenausschlußchromatographie/Mehrfachwinkellaserlichtstreuung (SEC/ MALLS) durch ein Filter mit 0,45 um filtriert.
Molekulargewichtsverteilungen wurden durch SEC/MALLS bestimmt. Unser geeignetes System umfaßt einen Flüssigkeitschromatographen Modell 1084B von Hewlett-Packard, eine lineare Ultrahydrogelsäule (Waters) mit 30 cm mit einer Schutzsäule, einen Streulichtdetektor Modell F von DAWN und ein Differentialrefraktometer 410 von Waters. Die Probe wird in den Strom des Elutionsmittels (wäßriges 0,1 M NaNO&sub3; mit 0,01% NaN&sub3; als antimikrobielles Mittel) injiziert und durch die Größenausschlußchromatographiesäule basierend auf der Molekülgröße aufgetrennt. Wenn die Probe aus der Säule eluiert, werden das Molekulargewicht und die Konzentrationsprofile durch die Lichtstreuungs- beziehungsweise Brechungsindexdetektoren bestimmt. Ein Index des Brechungsinkrements (dn/dc) von 0,145 wurde zur Bestimmung der Probenkonzentration (und des Molekulargewichts) als Funktion des Elutionsvolumens verwendet. Dieser Wert wurde aus der Literatur (Paoletti et al. (1991) Car bohydrate Polymers, 15, 171; Mackie et al. (1980) Biopolymers J 19, 1839; Strand et al. (1982) Macromolecules, 15, 570) erhalten und ist für Alginate in wäßrigen Salzlösungen typisch. Der Streulichtdetektor wurde mit einer Reihe von Pullulan-Standards (Mw = 200000, 400000 und 800000 g/mol) und einer früher (von Paoletti) gemessenen Alginatprobe mit Mw = 210000 kalibriert.
Gewichtsmittel und Zahlenmittel der Molekulargewichte sowie Polydispersitätsindizes (Mw/Mn) wurden für jede Probe bestimmt. Die Molekulargewichtsergebnisse für die Alginproben sind in der Tabelle nachstehend angegeben.
Der SORBSAN-Wundverband weist eine viel höhere und deutlich andere Molekulargewichtsverteilung als die Probe von Beispiel 1 auf (Mw = 300000 gegenüber 92000 g/mol). Beispiel 1 wies eine breitere Molekulargewichtsverteilung als die von SORBSAN auf.

Beispiel 1

Herstellung eines Alginatgewebes. 80 : 20, mit niedrigem Molekulargewicht und hohem Mannuronatgehalt

a) Calciumalginatfaser mit niedrigem Molekulargewicht und hohem Mannuronatgehalt

Die Faser wurde durch das Verfahren von Herstellung 1 von WO 90/01954 unter Verwendung von Natriumalginatpulver hergestellt, wobei das Alginat ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 21000 und einen Mannuronatgehalt von 70% aufwies.

b) Herstellung eines Alginatgewebes, 80·20 mit niedrigem Molekulargewicht und hohem Mannuronatgehalt

Das Gewebe wurde durch das Verfahren von Herstellung 2 von WO 90/01954 jedoch unter Verwendung einer wie in Teil a) hergestellten Calciumalginatgfaser mit niedrigem Molekulargewicht und hohem Mannuronatgehalt hergestellt.

Beispiel 2-5

Alternative Herstellung eines Alginatgewebes. 80 : 20. mit niedrigem Molekulargewicht und hohem Mannuronatgehalt

Die Gewebe wurden durch die Verfahren der Herstellungen 3 bis 6 von WO 90/ 01954 hergestellt, die der Verwendung von Calciumalginat, das wie in Beispiel 1(a) hier hergestellt wurde, angepaßt wurden.

Beispiel 6

Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Gewebe wurde zu einem Quadrat mit 5 cm · 5 cm geschnitten und in das Zentrum einer wasserdampfdurchlässigen Polyurethanfolie mit 8 cm · 8 cm im Quadrat und einer Dicke von 21 um gelegt. Die Oberseite der Folie, auf die das Gewebe gelegt wurde, wurde mit einer druckempfindlichen Klebeschicht, umfassend einen Acrylklebstoff, bereitgestellt. Ein Silicontrennpapier wurde anschließend auf die andere Seite der Folie gelegt, und das Papier wurde auf die Größe zugeschnitten.

Claims

1. Wundverband, der ein Alginat umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 50% bis 80%, ein Molekulargewicht von 7000 bis 40000 und einen Gehalt von einwertigen: mehrwertigen Ionen von 10 bis 30 : 70 bis 90 aufweist.

2. Verband nach Anspruch 1, der einen Mannuronatgehalt von 60% bis 80% auf weist.

3. Verband nach Anspruch 2, der einen Mannuronatgehalt von 70% bis 75% auf weist.

4. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Alginat ein Molekulargewicht von 12000 bis 35000 aufweist.

5. Verband nach Anspruch 4, wobei das Alginat ein Molekulargewicht von 15000 bis 30000 aufweist.

6. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 5, der einen Gehalt von einwertigen mehrwertigen Ionen von 15 bis 25 : 75 bis 85 aufweist.

7. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das einwertige Ion Natrium und das mehrwertige Ion Calcium ist.

8. Wundverband, der ein Alginat umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 60% bis 80%, ein Molekulargewicht von 15000 bis 25000 und ein Verhältnis von Natriumionen zu Calciumionen von 15 bis 25 : 75 bis 85 aufweist.

9. Wundverband, der ein Alginat umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat einen Mannuronatgehalt von 70% bis 75%, ein Molekulargewicht von etwa 20000 und ein Verhältnis von Calciumionen zu Natriumionen von 80 : 20 aufweist.

10. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 9, der ferner eine wasserdampfdurchlässige Folie umfaßt.