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DE69333605T2 - Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung - Google Patents

Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung Download PDF

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taxol
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Mayne Pharma USA Inc
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Lösung von Paclitaxel mit verbesserter Stabilität.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Paclitaxel ist eine Verbindung, extrahiert aus der Rinde einer westlichen Eibe, Taxus brevifolia, und bekannt für seine anti-neoplastische Aktivität. Es ist z.B. im Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, Monographie 9049 beschrieben.
  • 1977 wurde Paclitaxel ausgewählt zur Entwicklung eines anti-neoplastischen Mittels aufgrund seines einzigartigen Mechanismus der Wirksamkeit und guten zytotoxischen Aktivität gegen 1P-implantierte D16-Melanome und der menschlichen X-1 Säugertumor-Fremdverpflanzung.
  • Es wird angenommen, dass Paclitaxel als ein Mitose-Spindel-Gift und als ein starker Inhibitor der Zellreplikation in vitro wirkt. Andere Mitose-Spindel-Gifte (Colchicin und Podophyllotoxin) inhibieren den Mikrotubuli-Zusammenbau. Paclitaxel zeigt einen etwas anderen Wirkungsmechanismus, da es das Gleichgewicht der Polymerisation/Depolymerisation zugunsten des Polymer-Zusammenbaus verschiebt und die Mikrotubuli gegen die Depolymerisation stabilisiert unter Bedingungen, die eine schnelle Auflösung der Mikrotubuli verursachen würden. Die Störung des Polymerisations/Depolymerisationszyklus in Zellen scheint sowohl die Replikation als auch die Wanderung der Zellen zu stören.
  • Nach extensivem präklinischen Screening in Maus-Tumormodellen trat Paclitaxel 1983 in die klinische Prüfung ein. Über die letzen Jahre hat Paclitaxel gute Wirkungen bei der Behandlung sowohl von Ovar- als auch Brustkrebspatienten gezeigt, die nicht von der Vinca-Alkaloid oder Cisplatin-Therapie profitierten. Es zeigte ebenfalls ermutigende Ergebnisse bei Patienten mit anderen Formen des Krebses, einschließlich Lungenkrebs, Melanoma, Lymphoma, Kopf- und Halskrebs.
  • Für weitere Informationen wird auf die klinische Broschüre für Paclitaxel (Taxol®) verwiesen vom U.S. National Cancer Institute, überarbeitet im Juli 1991, und auf Veröffentlichungen, präsentiert auf dem Zweiten National Cancer Institute Workshop über Taxol® und Taxus, gehalten in Alexandria, Virginia, am 23.-24. September 1992.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Es ist ein Nachteil der bekannten Formulierung, dass das Paclitaxel darin degradiert, mit dem Ergebnis, dass die Halbwertzeit der Formulierung unbefriedigend ist und es besteht daher ein Bedarf für eine Paclitaxel-Lösung mit verbesserter Stabilität.
  • Entsprechend wird im Hauptaspekt der Erfindung eine Lösung bereitgestellt, bestehend aus Paclitaxel, Ethanol, polyethoxyliertes Rizinusöl und Säure, wobei die Lösung einen pH von 5 bis 7 aufweist. Der pH der Lösung wurde im Bereich von 5 bis 7 durch Zugabe einer Säure eingestellt.
  • Folglich stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Paclitaxel-Lösung zur Verfügung, das Verfahren umfassend die Zugabe von Säure zu einer Lösung bestehend aus Paclitaxel, Ethanol und polyethoxyliertem Rizinusöl. Säuren in Form von Pulvern sind bevorzugt, z.B. Citronensäure, über solche, die Wasser enthalten, z.B. Schwefelsäure. Die besonders bevorzugten Säure zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist Zitronensäure, aber ein großer Bereich von Säuren kann verwendet werden einschließlich der folgenden:
    • Citronensäure – Monohydrat
    • Citronensäure – wasserfrei
    • Citronensäure – wasserhaltig
    • Essigsäure
    • Ameisensäure
    • Ascorbinsäure
    • Asparaginsäure
    • Benzolsulfonsäure
    • Benzoesäure
    • Salzsäure
    • Schwefelsäure
    • Phosphorsäure
    • Salpetersäure
    • Weinsäure
    • Diatrizoesäure
    • Glutaminsäure
    • Milchsäure
    • Maleinsäure
    • Bernsteinsäure
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Wegen seiner begrenzten Löslichkeit in Wasser wird Paclitaxel für gewöhnlich mit einem Träger, enthaltend Cremophor ELTM (ein polyethoxyliertes Rizinusöl, das als Lösungsvermittler wirkt) und Ethanol hergestellt und verabreicht. Eine käufliche Lösung, hergestellt von Bristol-Myers Squibbs (BMS) wird mit diesen Komponenten formuliert und hat einen pH-Wert von 9,1.
  • Wie vorstehend beschrieben, lehrt die Erfindung im wesentlichen das Hinzufügen einer Säure zu einer Paclitaxel-Formulierung, um deren pH auf einen Wert im Bereich von 5 bis 7 einzustellen.
  • In einem bevorzugten Verfahren, das bei dem Anmelder angewendet wurde, wurden die folgenden Schritte durchgeführt. Das Verfahren ist nicht einschränkend zu verstehen.
  • Mischungsanweisungen
  • Lösung 1
  • Citronensäure wurde in absolutem Alkohol aufgelöst, wobei 8 ml absoluter Alkohol zu 1 g Citronensäure gegeben wurde und die Lösung für 15 Minuten gerührt wurde.
  • Lösung 2
  • Cremophor ELTM wurde in das Hauptrührgefäß eingewogen.
  • Lösung 3
  • Lösung 1 wurde zu Lösung 2 hinzugegeben und der Behälter, verwendet für Lösung 2, wurde mit einer minimalen Menge von absolutem Alkohol gewaschen, um den vollständigen Transfer der Citronensäure sicherzustellen. Lösung 3 wurde gemischt und Stickstoff wurde für mindestens 15 Minuten eingeblasen. Das Paclitaxel wurde abgewogen und aufgeschlämmt unter Verwendung von absolutem Alkohol unter Verwendung eines Verhältnisses von 8 ml absolutem Alkohol zu 1 g Paclitaxel. Das aufgeschlämmte Paclitaxel wurde zu Lösung 3 hinzugefügt und das Aufschlämmungsgefäß wurde mit einer minimalen Menge an absolutem Alkohol gewaschen. Lösung 3 wurde auf 75% des erforderlichen Volumens eingestellt unter Verwendung von absolutem Alkohol und für mindestens 45 Minuten bis zu vollständigen Lösung gerührt. Nach dem vollständigen Auflösen wurde das Volumen überprüft und falls notwendig aufgefüllt mit absolutem Alkohol und die endgültige Lösung wurde für 5 Minuten gerührt.
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung wurde hergestellt mit der folgenden Formulierung: Formulierung: (Probe 1)
    Cremophor ELTM 0,5 ml
    Citronensäure (wasserfrei) 2,0 mg
    Paclitaxel 6,0 mg
    absoluter Alkohol auf 1,0 ml
  • Der pH-Wert dieser Lösung wurde mit 6,1 bestimmt.
  • Die Stabilität dieser Probe wurde verglichen mit einer Probe, hergestellt durch die Formulierung gemäß NCl Taxol Clinical Broschüre (wie folgt) mit einem pH-Wert von 9,1 (Probe 2).
    Probe 2 pro ml
    Paclitaxel 6 mg
    Cremophor ELTM 0,5 ml
    absoluter Alkohol auf 1 ml
  • Die Lösungen wurden in klare 5 ml Glasgefäße (Typ 1) gefüllt und mit Gummistopfen verschlossen.
  • Die Lösungen wurden bei 40°C 7 Tage gelagert und die Stabilitätsergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Figure 00050001
  • Es ist klar zu erkennen, dass Probe 1 signifikant gestiegene Stabilität gegenüber Probe 2 zeigte.
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung wurde hergestellt mit folgender Formulierung: Formulierung Probe 3
    Cremophor ELTM 0,5 ml
    Paclitaxel 6,0 mg
    absolutes Ethanol auf 1 ml pH eingestellt auf 6,6 mit 1,0 M Essigsäure.
  • Die Lösung wurde in klare 5 ml Glasgefäße (Typ 1) gefüllt und mit Gummistopfen verschlossen. Die Lösung wurde für 7 Tage bei 40°C gelagert.
  • Die erhaltenen Stabilitätsergebnisse wurden mit denen der Probe 2 verglichen.
  • Figure 00060001
  • Wiederum ist die signifikante Stabilitätsüberlegenheit der erfindungsgemäßen Formulierung (Probe 3) offensichtlich.
  • Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die speziellen Ausführungsformen beschränkt.

Claims (8)

  1. Lösung, bestehend aus Paclitaxel, Ethanol, polyethoxyliertem Rizinusöl und Säure, wobei die Lösung einen pH von 5 bis 7 hat.
  2. Lösung nach Anspruch 1, worin das Ethanol absolutes Ethanol ist.
  3. Lösung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das polyethoxylierte Rizinusöl Cremophor ELTM ist.
  4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Diatrizoesäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure.
  5. Lösung nach Anspruch 4, worin die Säure Citronensäure ist.
  6. Lösung nach Anspruch 5, worin die Citronensäure wasserfreie oder wasserhaltige Citronensäure ist.
  7. Lösung nach Anspruch 6, worin die wasserhaltige Citronensäure Citronensäure-Monohydrat ist.
  8. Verfahren zum Herstellen einer Paclitaxellösung, wie sie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert ist, umfassend die Zugabe einer Säure zu einer Lösung, bestehend aus Paclitaxel, Ethanol und polyethoxyliertem Rizinusöl.
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