DE69328856T2 - Hypoglykämische Dihydrochalconderivate - Google Patents
Hypoglykämische DihydrochalconderivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein hypoglycemisches Mittel oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, welche als Wirkbestandteil ein Dihydrochalcon-Derivat umfasst,
- Obwohl eine Diät-Therapie wesentlich bei der Behandlung von Diabetes ist, werden, wenn die Diät-Therapie den Zustand der Patienten nicht hinreichend zu steuern vermag, Insulin oder ein orales Antidiabetikum zusätzlich angewandt. Als Antidiabetikum sind Biguanid- und Sulfonylharnstoffverbindungen angewandt worden, allerdings zeigen und ergeben diese Antidiabetika verschiedene Nebenwirkungen, z. B. verursachen Biguanidverbindungen Milchsäure-Acidose und Sulfonylharnstoffverbindungen signifikante Hypolgycemie. Unter diesen Umständen ist es erwünscht, neue Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes ohne Nebenwirkungen zu entwickeln.
- Kürzlich ist berichtet worden, dass Hyperglycemie an Ausbruch und Verschlechterung von Diabetes beteiligt ist, d. h., es handelt sich um eine Glucose-Toxizitätstheorie. D. h., chronische Hyperglycemie führt zu fortschreitender Beeinträchtigung der Insulin-Sekretion und trägt zur Insulin-Resistenz bei, und als Ergebnis erhöht sich die Blutglucose- Konzentration, so dass sich Diabetes erhöht [siehe Diabetologia, Vol. 28, S. 119 (1985), Diabetes Care, 13, 610 (1990), usw.].
- Diese Theorie lässt sich wie folgt belegen. D. h., wenn die Blutglucose-Konzentration bei Diabetikern am Normalzustand über lange Zeit ohne Anwendung von Insulin gesteuert wird, wird der Zustand von Diabetikern bis zum Normalzustand verbessert [sh. Journal of Clinical Investigation, Vol. 79, S. 1510 (1987), Vol. 80, S. 1037 (1987), Vol. 87, S. 561 (1991), etc.]. Bei diesen Untersuchungen wurde Phlorizin durch subkutane Verabreichung als Arzneimittel zur Normalisierung der Blutglucose- Konzentration angewandt.
- Phlorizin ist ein Glycosid, das in Rinden und Stämmen von Rosaceae (z. B. Apfel, Birne usw.) vorkommt und im 19. Jahrhundert entdeckt und seither untersucht wurde. Kürzlich ist herausgefunden worden, dass Phlorizin ein Inhibitor von Na&spplus;-Glucose-Co-Transportern ist, welche nur an chorionischen Membranen von Darm und Niere vorliegen, und dass Phlorizin die Nierentuben-Glucose-Reabsorption inhibiert und die Ausscheidung von Glucose fördert, so dass die Blutglucose gesteuert wird.
- Bei oraler Verabreichung von Phlorizin wird das meiste davon zu Phloretin, das das Aglycon von Phlorizin ist, und Glucose hydrolysiert, und die zu absorbierende Menge von Phlorizin ist daher so gering, dass der Uringlucose-Ausscheidungseffekt sehr schwach ist. Daneben ist von Phloretin, das das Aglycon von Phlorizin ist, bekannt, dass es Glucose- Transportträger vom erleichterten Diffusionstyp stark inhibiert, beispielsweise wird, wenn Phloretin intravenös an Ratten verabreicht wird, die Hirnglucose verringert [sh. Stroke, Vol. 14, 388 (1983)]. Allerdings können bei Verabreichung von Phlorizin über lange Zeit schlechte Auswirkungen auf verschiedene Gewebeteile vorkommen und auftreten, und deshalb is Phlorizin als ein Antidiabetikum nicht angewandt wurden.
- Im übrigen ist von 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'- hydroxydihydrochalcon, 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-4,6'- dihydroxydihydrochalcon und von 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4- methoxydihydrochalcon bekannt, dass sie die Photophosphorylierung bei Chloroplasten inhibieren [sh. Biochemistry, Vol. 8, S.2067 (1967)]. Ausserdem ist von 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-4,6'-dihydroxydihydrochalcon auch bekannt, dass es Na&spplus;-Glucose-Co-Transporter an der Niere inhibiert [sh. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 71, S. 688 (1963)]. Niemals ist jedoch offenbart worden, dass diese Verbindungen Uringlucose- Steigerungsaktivität aufweisen, sogar bei oraler Verabreichung.
- Die Natur der Inhibierung des intestinalen Glucose-Transports in vitro durch Phlorizin, 4'-Deoxyphlorizin und durch 4-Methoxyphlorizin wurde in Arch. Biochem. Biophis. 117 (1966), S. 248-256, und in Amer. J. Physiol. 224 (1973), S. 552-557 untersucht. EP-A-172 721 offenbart die Verwendung von Phlorizin, seinem Gluconurid und von 4-Deoxyphloretin-2-D- glucosid bei der Behandlung von Krebs.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Dihydrochalcon-Derivate anzugeben und bereitzustellen, welche die Nierentuben-Glucose- Reabsorption und/oder die Absorption von Glucose am Darm inhibieren und ausgezeichnete hypoglycemische Aktivität zeigen und ergeben, wobei deren Aglycon eine nur schwache Inhibitoraktivität von Glucose-Transportträgern vom erleichterten Diffusionstyp aufweisen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein hypoglycemisches Mittel bereitzustellen, das gemäss der vorliegenden Erfindung als Wirkbestandteil ein Dihydrochalcon-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon umfasst.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Dihydrochalcon-Derivats der Formel [I]:
- worin gilt:
- Ar ist 1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, einer Dialkylaminogrupe, einer C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy)carbonyl- oder einer Aminogruppe substituiert ist, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Phenoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylendioxy- und aus einer Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist,
- 2) eine Furylgruppe,
- 3) eine Thienylgruppe oder
- 4) eine Naphthylgruppe;
- R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)- carbonyl- oder eine Benzoylgruppe;
- R² ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)- carbonyl- oder eine α-D-Glucopyranosylgruppe;
- R³ und R&sup4; sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- und aus einer Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe; und
- die Gruppe der Formel OR&sup5; ist eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe,
- mit der Maßgabe, dass,
- wenn R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome und OR&sup5; eine Hydroxygruppe sind, Ar von einer 4-Hydroxyphenylgruppe verschieden ist, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven oder therapeutischen Anwendung gegenüber Diabetes.
- Die Dihydrochalcon-Derivate [I], der Wirkbestandteil der vorliegenden Erfindung zeigen und ergeben ausgezeichnete hypoglycemische Aktivität auf der Grundlage von deren Uringlucose-Steigerungsaktivität. Wird beispielsweise gemäß der vorliegenden Erfindung der Wirkbestandteil [I] an Ratten verabreicht, beträgt die Glucosemenge, die im Urin 24 h lang ausgeschieden wird, das ca. 5- bis 40-Fache gegenüber einer entsprechenden Verabreichung von Phlorizin. Wird ausserdem gemäß der vorliegenden Erfindung der Wirkbestandteil [I] oral an Glucose-beladene diabetische Mäuse verabreicht, wird der entsprechende Zuwachs bei der Blutglucose- Konzentration deutlich verringert. Somit eignet sich das hypoglycemische Mittel der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes. Bezüglich der Uringlucose-Steigerungswirksamkeit des Wirkbestandteils [I] der vorliegenden Erfindung wird postuliert, dass sie auf der Inhibitoraktivität der renalen Glucose-Reabsorption beruht, was sich von den herkömmlichen hypoglycemischen Mitteln unterscheidet.
- Im übrigen weist der Wirkbestandteil der vorliegenden Erfindung eine nur geringe Toxizität auf. Als z. B. 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'- hydroxy-4-methoxydihydrochalcon oder 2'-O-(2,3-Di-O-ethoxyacetyl-β-D- glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-methoxydihydrochalcon oral und kontinuierlich an Ratten mit einer Dosis von 1000 mg/kg 28 Tage lang verabreicht wurden, wurde keine Ratte getötet.
- Das Aglycon, das ein Hydrolysat des Wirkbestandteils der vorliegenden Erfindung ist, zeichnet sich bezüglich seiner extrem schwachen Glucose-Aufnahme-Inhibierungswirksamkeit aus, was sich von Phloretin unterscheidet. Beispielsweise wurden menschliche Erythrozyten mit D-[3- ³H]Glucose 1 min lang inkubiert, und es wurde die Erythrozyt- Radioaktivität zur Bestimmung der in die Erythrozyten eingebrachten Glucosemenge gemessen. Als in diesem Versuch ein Aglycon des Wirkbestandteils [I] der vorliegenden Erfindung, nämlich 2',4,6'- Trihydroxydihydrochalcon oder 2',6'-Dihydroxy-4-methoxydihydrochalcon, zum Reaktionssystem gegeben wurden, betrug die in die Erythrozyten eingebrachte Glucosemenge 92,7 bzw. 91,0%, verglichen mit der in Erytrozyten eingebrachten Glucosemenge, als keine Testverbindung zugegeben wurde. Dagegen betrug die in Erythrozyten eingebrachte Glucosemenge 13,7%, als Phloretin zugegeben wurde. Demnach ist die Inhibitoraktivität des Aglycons des Wirkbestandteils der vorliegenden Erfindung bezüglich der Glucose-Inkorporation in menschliche Erythrozyten viel kleiner als diejenige von Phloretin, dem Aglycon von Phlorizin, und somit sinkt, obwohl der Wirkbestandteil [I] der vorliegenden Erfindung sogar teilweise hydrolysiert wird, die Glucose-Konzentration in Geweben nicht so leicht ab.
- In der vorliegenden Beschreibung bedeuten eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxygruppe usw. eine Alkyl-, Alkoxygruppe usw. mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und am meisten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Ist die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte Hydroxygruppe in den Wirkverbindungen [I], können die Schutzgruppen jeweils Gruppen für phenolische Hydroxygruppen sein, z. B. eine Acylgruppe wie eine Niedrigalkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxycarbonyl-, Phenyl- und aus einer Aminogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzoyl- oder eine Niedrigalkoxybenzoylgruppe.
- Unter den wirksamen Dihydrochalcon-Derivaten der vorliegenden Erfindung sind eine Verbindung der Formel [I-A]:
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und OR&sup5; wie oben definiert und Ar' ein oben definiertes Ar sind, mit der Maßgabe, dass,
- wenn R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome und OR&sup5; eine Hydroxygruppe sind, Ar' von einer 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- und von einer Phenylgruppe verschieden ist,
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon neue Verbindungen.
- Die pharmazeutisch bevorzugten Verbindungen [I] sind Verbindungen der Formel [I], worin Ar eine Phenyl-, Niedrigalkyl-substituierte Phenyl-, Niedrigalkoxy-substituierte Phenyl-, Niedrigalkoxycarbonyloxysubstituierte Phenyl- oder eine Halogenophenylgruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe und R¹, R², R³ und R&sup4; alle ein Wasserstoffatom sind, oder sie sind Verbindungen der Formel [I], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen Substituent aufweist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkanoyloxy- und aus einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe, R² und R³ beide ein Wasserstoffatom und R³ und R&sup4; jeweils eine Niedrigalkanoylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituent, ausgewählt aus einer Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy- und aus einer Aminogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind.
- Die pharmazeutisch bevorzugteren Verbindungen sind Verbindungen der Formel [I], worin Ar eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituent, ausgewählt aus einer Niedrigalkyl- und einer Niedrigalkoxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine Hydroxygruppe oder eine mit einer Niedrigalkanoylgruppe geschützte Hydroxygruppe, R¹ und R² beide ein Wasser stoffatom, R³ und R&sup4; jeweils eine Niedrigalkanoyl-, Niedrigalkoxysubstituierte Niedrigalkanoyl-, Niedrigalkoxycarbonyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind, und insbesondere sind diejenigen Verbindungen der Formel [I] bevorzugt, worin Ar eine Niedrigalkoxy-substituierte Phenylgruppe und R³ und R&sup4; jeweils eine Niedrigalkoxy-substituierte Niedrigalkanoylgruppe sind.
- Im übrigen sind weitere bevorzugte Verbindungen der Formel [I-A] neue Verbindungen.
- Unter den neuen Verbindungen [I-A] sind bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel [I-a] oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon:
- worin gilt:
- Ar² ist 1) eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trihalogeno-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe (verschieden von der 4-Methoxygruppe), gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)- carbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Dialkylaminogruppe, einer C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl oder mit einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, die sich von der 4- Hydroxygruppe unterscheidet, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Phenoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyldioxy- und aus einer Benzoyloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe,
- 2) eine Furylgruppe,
- 3) eine Thienylgruppe oder
- 4) eine Naphthylgruppe; und
- die Gruppe der Formel OR&sup5; ist eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
- Noch bevorzugtere Verbindungen sind: (1) Verbindungen der Formel [I-c]:
- worin Ar und OR&sup5; wie oben definiert und R¹² eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder eine Benzoylgruppe sind, (2) Verbindungen der Formel [I-d]:
- worin Ar, R¹² und OR&sup5; wie oben definiert und R²² eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl- oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe sind, (3) Verbindungen der Formel [I-e]:
- worin Ar und OR&sup5; wie oben definiert und R³² und R&sup4;² jeweils eine C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und aus einer Aminogruppe, eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind, (4) Verbindungen der Formel [I-g]:
- worin Ar und OR&sup5; wie oben definiert sind.
- Unter den Verbindungen [I-c] sind weitere bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel [I-c], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkanoyloxy- und aus einer Niedrigalkoxycarbonyloxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy- oder eine Niedrigalkoxygruppe und R¹² eine Niedrigalkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Niedrigalkoxygruppe substituiert ist, eine Niedrigalkoxycarbonyl- oder eine Benzoylgruppe sind.
- Unter den Verbindungen [I-d] sind weitere bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel [I-d], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkanoyloxy- und aus einer Niedrigalkoxycarbonyloxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy- oder eine Niedrigalkoxygruppe und R¹² und R²² jeweils eine Niedrigalkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Niedrigalkoxygruppe substituiert ist, eine Niedrigalkoxycarbonyl- oder eine Benzoylgruppe sind.
- Unter den Verbindungen [I-e] sind weitere bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel [I-e], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkanoyloxy- und aus einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy- oder eine Niedrigalkoxygruppe und R³² und R&sup4;² jeweils eine Niedrigalkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy- und aus einer Aminogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Niedrigalkoxygruppe substituiert ist, oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind.
- Unter den Verbindungen [I-g] sind weitere bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel [I-g], worin Ar eine Phenyl-, Niedrigalkylphenyl-, Halogenophenyl-, Hydroxyphenyl- oder eine Niedrigalkoxyphenylgruppe und die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe sind.
- Unter diesen Verbindungen sind die pharmazeutisch bevorzugten Verbindungen Verbindungen der Formel [I-a], worin Ar² eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylphenyl-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkoxyphenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxyphenyl- oder eine Halogenophenylgruppe und die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe sind, oder sie sind Verbindungen der Formel [I-e], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigakoxy-, Niedrigalkanoyloxy- und aus einer Niedrigalkoxycarbonyloxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe und R²² und R&sup4;² jeweils eine Niedrigalkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy- und aus einer Ami nogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind.
- Die pharmazeutisch noch bevorzugteren Verbindungen sind Verbindungen der Formel [I-e], worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer Niedrigalkyl- und einer Niedrigalkoxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine Hydroxy- oder eine mit einer Niedrigalkanoylgruppe geschützte Hydroxygruppe und R³² und R&sup4;² jeweils eine Niedrigalkanoyl-, Niedrigalkoxy-substituierte Niedrigalkanoyl-, Amino-substituierte Niedrigalkanoyl-, Niedrigalkoxycarbonyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind, und insbesondere sind die jeweiligen Verbindungen der Formel [I-e] bevorzugt, worin Ar eine Niedrigalkoxysubstituierte Phenylgruppe und R³² und R&sup4;² jeweils eine Niedrigalkoxysubstituierte Niedrigalkanoylgruppe sind.
- Der Wirkbestandteil [I] der vorliegenden Erfindung kann in der Form pharmazeutisch geeigneter Salze davon zur klinischen Verwendung angewandt werden. Die pharmazeutisch geeigneten Salze sind Salze mit einer anorganischen Säure (z. B. mit Salz, Schwefelsäure usw.) oder mit einer organischen Säure (z. B. mit Essig-, Methansulfonsäure usw.) oder Salze mit einer anorganischen Base (z. B. mit Natrium, Kalium usw.) oder mit einer organischen Base (z. B. mit Ammoniak, einem Niedrigalkylamin usw.).
- Die Wirkbestandteile [I] der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon können entweder oral oder parenteral oder in der Form einer pharmazeutischen Zubereitung in Abmischung mit einem zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Exzipienten verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen sind feste Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Pulver usw., oder flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.. Wird der Wirkbestandteil [I] parenteral verabreicht, ist eine Injektionsform bevorzugt.
- Die Dosierung des Wirkbestandteils [I] der vorliegenden Erfindung schwankt in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Zustand der Patienten oder von der Strenge der zu heilenden Krankheiten, sie liegt aber gewöhnlich im Bereich von 1 bis 100 und vorzugsweise von 5 bis 40 mg/kg/Tag im Fall einer oralen Verabreichung. Im Falle einer parenteralen Verabreichung liegt die Dosierung des Wirkbestandteils [I] der vorliegenden Erfindung im Bereich von 0,1 bis 50 und vorzugsweise von 0,5 bis 10 mg/kg/Tag.
- Die Verbindungen der Formel [I-A] können hergestellt werden, indem man ein Chalcon-Derivat der Formel [II]:
- worin Ar¹, R¹, R², R³, R&sup4; und OR&sup5; wie oben definiert sind, reduziert und dann, nötigenfalls, die Schutzgruppe entfernt.
- Die Reduktionsreaktion kann mit einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrids oder durch katalytische Hydrierung. Die Reduktion mit einem Metallhydrid wird mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel durchgeführt, und die katalytische Hydrierung wird, z. B., mit einem Katalysator unter atmosphärischem Druck von Wasserstoffgas durchgeführt.
- In der katalytischen Hydrierung kann der Katalysator ein herkömmlicher sein, z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid und dgl..
- In der Reduktion mit einem Metallhydrid kann das Metallhydrid ein herkömmliches sein, das die Doppelbindung zu reduzieren vermag, insbesondere sind dies Verbindungen, die die Doppelbindung, aber nicht die Ketongruppe reduzieren, z. B. Natriumhydrogentellurid. Natriumhydrogentellurid kann gemäß dem in Synthesis, S. 545 (1978), beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und es wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 3 und vorzugsweise von 1 bis 1,5 Äquivalenten zu 1 Äquivalent des Chalcon- Derivats angewandt.
- Das Lösungsmittel kann ein inertes Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. organische Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Essigsäure usw.) oder eine Mischung aus Wasser und diesen Lösungsmitteln.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur von Kühlung bis Erwärmung, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 30ºC, durchgeführt werden.
- Unter den Wirkverbindungen [I-A] werden die folgenden Verbindungen wie folgt hergestellt:
- (1) Die Verbindung der Formel [I-c] kann durch Acylierung der 6- Hydroxygruppe der Glucopyranosylgruppe einer Verbindung der Formel [I-i] hergestellt werden:
- worin Ar und OR&sup5; wie oben definiert sind.
- (2) Die Verbindung der Formel [I-d] kann durch Acylierung der 4- und 6-Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe der Verbindung der Formel [I-j] hergestellt werden:
- worin R³³ und R&sup4;³ beide eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe und Ar und OR&sup5; wie oben definiert sind, worauf die Schutzgruppen entfernt werden.
- (3) Die Verbindung der Formel [I-e] kann durch Acylierung der 2- und 3-Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe der Verbindung der Formel [I-k] hergestellt werden:
- worin R¹³ und R²³ beide eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe und Ar und OR&sup5; wie oben definiert sind, worauf die Schutzgruppen entfernt werden.
- In den obigen Acylierungsreaktionen (2) und (3) können die Schutzgruppen für die Hydroxygruppe in der Verbindung [I-j] und die Verbindung [I-k] herkömmliche sein, welche z. B. neben den Schutzgruppen für die Gruppe der Formel OR&sup5; eine Benzyloxy-, Niedrigalkanoyl-, Niedrigalkoxycarbonylgruppe und dgl. sind, oder R¹³ und R²³ können verbunden sein, um eine Benzyliden-, eine Niedrigalkoxy- oder Diniedrigalkoxy-substituierte Methylengruppe zu bilden.
- In den obigen Acylierungsreaktionen (1), (2) und (3) können, wenn die Gruppe der Formel OR&sup5; in den Ausgangsverbindungen eine freie Hydroxygruppe oder Ar in den Ausgangsverbindungen eine Hydroxyphenylgruppe sind, diese Gruppen auch während diesen Acylierungsreaktionen acyliert werden, und die so erhaltenen Produkte sind ebenfalls in die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die Acylierung der Ausgangsverbindung wird durch Reaktion der Ausgangsverbindung mit einer der gewünschten Acylgruppe entsprechenden organischen Säure oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon durchgeführt. Die Reaktion mit einer der gewünschten Acylgruppe entsprechenden Säureverbindung kann mit oder ohne ein Kondensiermittel durchgeführt werden, und die Reaktion der Ausgangsverbindung mit einem reaktiven Derivat der genannten Verbindung wird jeweils mit oder ohne einen Säure- Akzeptor in einem Lösungsmittel durchgeführt.
- Das Salz der organischen Säure schließt, z. B., ein Alkalimetallsalz und ein Erdalkalimetallsalz wie ein Natrium-, Kalium-, Calciumsalz und dgl. ein. Das reaktive Derivat schließt ein Halogenid, Anhydrid und einen Aktivester einer entsprechenden Säure ein.
- Der Säure-Akzeptor schließt, z. B. eine anorganische Base (z. B. ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallhydrid usw.) oder eine organische Base (z. B. ein Triniedrigalkylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin usw.) ein.
- Das Kondensiermittel schließt, z. B., herkömmliche wie Phosphoroxichlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Diethylcyanophosphat, Dicyclohexylcarbodiimid und dgl. ein.
- Die jeweiligen Lösungsmittel können herkömmliche sein, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z. B. Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dgl..
- Die Reaktion wird unter Kühlung oder Erwärmung, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 100 und noch bevorzugter von 0 bis 50ºC durchgeführt.
- In der obigen Reaktion können der Grad der Acylierung, d. h. die Acylierung aller Hydroxygruppen oder eine selektive Acylierung einiger Hydroxygruppen, durch Steuerung der Unterschiedlichkeit der jeweiligen Stereo-strukturellen Bedingungen in der Umgebung der Hydroxygruppe der Ausgangsverbindung oder der Menge der Säureverbindung, des Salzes oder reaktiven Derivats davon ausgewählt werden.
- Außerdem können in den erhaltenen Produkten, wenn R¹² bis R&sup4;² oder R¹&sup4; bis R&sup4;&sup4; eine Acylgruppe mit einer geschützten Aminogruppe oder die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte Hydroxygruppe sind, diese Schutzgruppen, falls erforderlich, entfernt werden. Die Entfernung dieser Schutzgruppen kann mit einem herkömmlichen Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion, Säure-Behandlung usw. gemäß den Typen der zu entfernenden Schutzgruppen durchgeführt werden.
- Das Dihydrochalcon-Derivat der Formel (I-h):
- worin B¹ und B² gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Niedrigalkanoyloxy- oder eine Niedrigalkoxygruppe sind, oder B¹ und B² auch eine Gruppe der Formel =O bilden können und Ar und OR&sup5; wie oben definiert sind,
- kann durch Reaktion der Verbindung [I-i] mit einer Verbindung der Formel [III-a]:
- worin X ein reaktiver Rest und B¹ und B² wie oben definiert sind, oder mit einer Verbindung der Formel [III-b] hergestellt werden:
- B¹-CHO [III-b]
- worin B¹ wie oben definiert ist.
- Die Reaktion der Verbindung [I-i] mit der Verbindung [III-a] oder [III-b] kann in der Gegenwart eines Säure-Katalysators oder eines Säure-Akzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Der Säure-Katalysator schließt, z. B., Lewis-Säuren (z. B. Zinkchlorid usw.), Mineralsäuren (z. B. Salz-, Schwefel-, Salpetersäure usw.) oder organische Säuren (z. B. p-Toluolsulfon-, Methansulfonsäure usw.) ein. Der Säure-Akzeptor schließt, z. B., anorganische Basen (z. B. ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencabonat, Alkalimetallhydrid usw.) oder ein Triniedrigalkylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und dgl. ein. Die Reaktion wird unter Kühlung oder Erwärmung, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 40ºC, durchgeführt.
- Das in den obigen Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann ein herkömmliches sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
- Die Ausgangsverbindung der Formel [III] kann durch Kondensieren eines Acetophenon-Derivats der Formel [IV]:
- worin Z¹, Z³ und Z&sup4; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe, Z² eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe oder eine α-D- Glucopyranosylgruppe, worin die Hydroxygruppen geschützt sind, und OR&sup5; wie oben definiert sind, mit einer Aldehydverbindung der Formel [V]:
- Ar¹-CHO [V]
- worin Ar¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden, worauf die Schutzgruppen, falls erforderlich, entfernt und des weiteren die Hydroxygruppen des Produkts acyliert oder das Produkt mit der Verbindung [III-a] oder [III-b], falls erforderlich, zur Reaktion gebracht werden.
- Die Kondensationsreaktion der Verbindung [IV] und [V] kann mit einem herkömmlichen Verfahren z. B. in der Gegenwart einer Base (z. B. eines Alkalimetallhydroxids usw.) in einem Lösungsmittel (z. B. organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol usw. oder einer Mischung aus Wasser und diesen organischen Lösungsmitteln) unter Kühlung oder Erwärmung, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 30ºC, durchgeführt werden.
- In den Ausgangsverbindungen [IV] schließt die "geschützte Hydroxygruppe" Hydroxygruppen ein, die mit einer herkömmlichen Schutzgruppe wie einer Niedrigalkanoyl-, substituierten oder unsubstituierten Phenylniedrigalkyl-, Triniedrigalkylsilylgruppe usw. geschützt sind. Die Entfernung dieser Schutzgruppen kann mit einem herkömmlichen Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion, Säure-Behandlung usw. durchgeführt werden, welche gemäß den Typen der zu entferndenden Schutzgruppen ausgewählt werden sollten. Ist die genannte Schutzgruppe eine Niedrigalkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, kann deren Entfernung in vorteilhafter Weise gleichzeitig mit der Kondensationsreaktion in 1 Stufe unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt werden.
- Im übrigen ist in der Kondensationsreaktion zur Herstellung der Verbindung [II], wenn Hydroxybenzaldehyd als die Aldehydverbindung verwendet wird, die Ausbeute des Produkts durch die Verwendung von Hydroxybenzaldehyd verbessert, dessen phenolische Hydroxygruppe geschützt ist.
- In der obigen Kondensationsreaktion kann die Schutzgruppe für die phenolische Hydroxygruppe der Aldehydverbindung [V] eine herkömmliche sein, die leicht durch ein herkömmliches Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion, Säure-Behandlung und dgl. entfernt wird. Werden die Gruppen, die durch Reduktion entfernt werden, d. h. substituierte oder unsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppen (z. B. die Benzylgruppe usw.), als Schutzgruppe verwendet, wird insbesondere die Entfernung dieser Schutzgruppen in vorteilhafter Weise gleichzeitig mit der Reduktionsreaktion des Chalcon- Derivats [II] durchgeführt.
- Bei Acylierung des Produkts nach der Kondensationsreaktion kann die Acylierungsreaktion in den gleichen Verfahrensabläufen wie in den Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen [I-c] bis [I-e] durchgeführt werden. Die Reaktion des durch die Kondensationsreaktion erhaltenen Produkts mit der Verbindung [III-a] oder [III-b] kann in den gleichen Verfahrensabläufen wie die Reaktion zur Herstellung der Verbindung [I-h] durchgeführt werden.
- Das so erhaltene Chalcon-Derivat [II] kann in der anschliessenden Reduktionsreaktion nach entsprechender Reinigung, aber auch ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
- Die Verbindung der Formel [I-j] kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die 2- und 3-Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe der Verbindung [I-h] schützt, worin B¹ eine Phenylgruppe und B² ein Wasserstoffatom sind, worauf die Substituenten der 4- und 6-Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe entfernt werden.
- Die Verbindung der Formei [I-k] kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die 4- und 6-Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe der Verbindung [I-j] schützt, worauf die Schutzgruppe für die 2- und 3- Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe entfernt werden.
- In den obigen Reaktionen können die Schutzgruppen für die Hydroxygruppen der Glucopyranosylgruppe Gruppen sein, die leicht durch ein herkömmliches Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion, Säure-Behandlung und dgl. entfernt werden können.
- Die Ausgangsverbindung [IV], worin Z¹ bis Z&sup4; Acetylgruppen sind, können gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das im Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Vol. 5, S. 1054 (1962) offenbart ist, z. B. durch Reaktion von 2',6'-Dihydroxyacetophenon und 2,3,4,6-Tetra-O- acetyl-α-D-glucopyranosylbromid in der Gegenwart von Kaliumhydroxid in wässrigem Aceton.
- Die Ausgangsverbindung [IV], worin Z¹, Z³ und Z&sup4; eine Acetylgruppe und Z² eine α-D-Glucopyranosylgruppe sind, worin die Hydroxygruppe durch eine Acetylgruppe geschützt ist, kann hergestellt werden, indem man 2',6'-Dihydroxyacetophenon und 2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosylbromid in der Gegenwart von Cadmiumcarbonat in Toluol am Rückfluss hält.
- Unter den Wirkverbindungen [I] kann die Verbindung der Formel [I], worin Ar eine 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder eine Phenylgruppe, R¹, R², R³ und R&sup4; alle Wasserstoffatome und die Gruppe der Formel OR&sup5; eine Hydroxygruppe sind, gemäss dem in Biochemistry, Vol. 8, S. 2067 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- In der gesamten vorliegenden Beschreibung bedeuten die "Niedrigalkylgruppe", die "Niedrigalkoxygruppe" und die "Niedrigalkylengruppe" jeweils Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die "Niedrigalkanoylgruppe" Gruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, und "2'-O-(β-D- Glucopyranosyl)" bedeutet "2-(β-D-Glucopyranosyl)oxy".
- Nach Fasten über Nacht wurde eine Testverbindung (100 mg/kg) männlichen diabetischen KK-Mäusen (6 Mäusen/Gruppe, 15 Wochen alt) oral verabreicht, und es wurde sofort Glucose in isotonischer Kochsalzlösung (2 g/5 ml/kg) subkutan den Mäusen verabreicht. Blut wurde aus der Schwanzspitze ohne Betäubung nach einer festgesetzten Zeit gesammelt, und es wurde die Blutglucose-Konzentration mit einem Glucose-Oxidase-Verfahren gemessen. In der Vergleichsgruppe wurden dieselben Vorgänge wiederholt, mit der Ausnahme, dass lediglich das Lösungsmittel anstatt der Testverbindung verabreicht wurde.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Testverbindung: 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-methoxydihydrochalcon [d. h. 2'-(β-D-Glucopyranosyl)oxy-6'-hydroxy-4-methoxydihydrochalcon] Tabelle 1
- *: Durchschnitt ± Standardabweichung
- Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, ist die Blutglucose- Konzentration in der getesteten Gruppe gegenüber derjenigen der Vergleichsgruppe signifikant erniedrigt.
- Nach Fasten über Nacht wurde eine Testverbindung (100 mg/kg) männlichen ddY-Mäusen (6 Mäusen/Gruppe, 8 Wochen alt) oral verabreicht, und es wurde sofort Glucose in isotonischer Kochsalzlösung (1 g/5 ml/ kg) subkutan den Mäusen verabreicht. Nach Ablauf einer festgesetzten Zeitspanne wurde Blut aus der Schwanzspitze ohne Betäubung gesammelt, und es wurde die darin enthaltene Blutglucose-Konzentration mit einem Glucose- Oxidase-Verfahren gemessen. In der Vergleichsgruppe wurde Glucose subkutan den Mäusen ohne eine Testverbindung verabreicht.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Testverbindung 2'-O-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-methoxydihydrochalcon - Tabelle 2
- *: Durchschnitt ± Standardabweichung
- Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, ist die Blutglucose- Konzentration in der getesteten Gruppe gegenüber derjenigen der Vergleichsgruppe signifikant erniedrigt.
- Eine Lösung der Testverbindung (100 mg/5 ml/kg) wurde oral 2mal in Abständen von 8 h männlichen SD-Ratten (3 bis 5 Ratten/Gruppe, 6 Wochen alt) verabreicht. Die Lösung der Testverbindung wurde durch Zugabe von Tween 80 zu einer Testverbindung hergestellt, die in gereinigtem Wasser suspendiert war. Bei der Vergleichsgruppe wurde gereinigtes Wasser, das lediglich Tween 80 enthielt, anstatt der Lösung der Testverbindung verabreicht. Die Ratten wurden einzeln in einem Metabolit-Käfig gehalten, und es wurde Urin 24 h nach der ersten Verabreichung der Testverbindung gesammelt. Nach Messung des Urinvolumens wurde der Urin zentrifugiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und es wurde die darin enthaltene Uringlucose-Konzentration mit einem Glucose-Analysegerät (Appek Co. Ltd.) bestimmt. Die über 24 h ausgeschiedene Menge der Uringlucose (mg) wurde gemäss dem Urinvolumen (ml) und der darin enthaltenen Uringlucose- Konzentration (mg/ml) bestimmt. Die über 24 h ausgeschiedene Menge von Uringlucose betrug 0 bis 6 mg bei der Vergleichsgruppe, und diejenige der mit Phlorizin behandelten Gruppe betrug 11 ± 6 mg.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
- Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, zeigen und ergeben die aktiven Dihydrochalcon-Derivate [I] der vorliegenden Erfindung eine Uringlucose-Steigerungsaktivität, die im Vergleich zu Phlorizin um das ca. 5- bis 40-Fache erhöht ist.
- Die vorliegende Erfindung wird nun noch detaillierter durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutert, wobei sie jedoch nicht auf diese eingeschränkt sein sollte.
- (1) Zu einer Mischung aus 2'-O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-6'-hydroxyacetophenon [d. h. 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranosyl)oxy-6'-hydroxyacetophenon] (1000 mg), p-Tolualdehyd (373 mg) und aus Ethanol (10 ml) wird eine 50%-ige wässrige Kaliumhydroxid- Lösung (2 ml) getropft, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird unter verringertem Druck zur Beseitigung des Lösungsmittels eingedampft, und es werden zum Rückstand Wasser und Diethylether gegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die wässrige Schicht gesammelt. Die wässrige Schicht wird mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Beseitigung des Lösungsmittels eingedampft, um rohes 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4- methylchalcon (670 mg) zu ergeben.
- FABMS (m/z) 417 (MH&spplus;)
- (2) Das obige rohe 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-methylchalcon (665 mg) wird in Ethanol (20 ml) gelöst, und die Mischung wird katalytisch unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10% Palladium/Kohlenstoff(0,5 g) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)- 6'-hydroxy-4-methyldihydrochalcon (470 mg) zu ergeben.
- F.: 109-111ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,25 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,0-3,4 (6H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,01 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 11,01 (1H, brs)
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3440, 3320, 1620
- FABMS (m/z): 441 [(M-Na)&spplus;]
- Unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Tabelle 4 (R: β-D- Gluccpyranosylgruppe)
- *: Essigsäure wird als Lösungsmittel bei der Reduktionsreaktion verwendet.
- (1) Zu Dimethylformamid (50 ml) werden 2'-O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-6'-hydroxyacetophenon (4,82 g) und Kaliumcarbonat (4,14 g) gegeben, es wird Benzylbromid (2,56 g) unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck eingeengt, und es werden zum Rückstand Ethylacetat und Wasser gegeben. Die Mischung wird gerührt, die organische Schicht wird gesammelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 6'-Benzyloxy-2'-O-(2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)acetophenon (3,2 g) zu ergeben.
- IR(Nujol) cm&supmin;¹: 1760, 1700, 1600
- FABMS (m/z): 595 [(M+Na)&spplus;]
- (2) Zu Ethanol (30 ml) werden 6'-Benzyloxy-2'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)acetophenon (2,9 g) und 4-Tetrahydropyranyloxybenzaldehyd (1,56 g) gegeben, es wird eine 50%-ige wässrige Kaliumhydroxid- Lösung (3 ml) unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, das entstandene Rohprodukt wird in einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (2 : 1 : 2) (50 ml) aufgelöst. Die Mischung wird bei 50ºC 3 h lang erwärmt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 6'-Benzyloxy-2'-O-(β-D-glucopyranosyl)-4- hydroxychalcon (1,20 g) zu ergeben.
- IR(Nujol) cm&supmin;¹: 3600-3200, 1660, 1600, 1260
- FABMS (m/z): 531 [(M+Na)&spplus;]
- (3) 6'-Benzyloxy-2'-O-(β-D-glucopyranosyl)-4-hydroxychalcon (0,79 g) und Triethylamin (0,19 g) werden in Dimethylacetamid (30 ml) aufgelöst, es wird unter Rühren Ethylchlorcarbonat (0,20 g) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, es werden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 6'-Benzyloxy-4-ethoxycarbonyloxy- 2'-O-(β-D-glucopyranosyl)chalcon (0,73 g) zu ergeben.
- FABMS (m/z): 603 [(M+Na)&spplus;]
- (4) 6'-Benzyloxy-4-ethoxycarbonyloxy-2'-O-(β-D-glucopyranosyl)chalcon (0,70 g) werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt, um 4-Ethoxycarbonyl-2'-O-(β-D-glucopyranosyl)-6'-hydroxydihydrochalcon (0,48 g) zu ergeben.
- F.: 65ºC ~ (stufenweises Schmelzen)
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,1- 3,3 (6H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,6 - 3,7 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,57 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,94 (1H, s)
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3600-3200, 1760, 1720, 1630, 1600
- FABMS (m/z): 515 [(M+Na)&spplus;]
- Unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 24 erhalten. Tabelle 5 (R: β-D- Glucopyranosylgruppe)
- 2'-O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-6'-hydroxyacetophenon (1,2 g) und p-Methylthiobenzaldehyd (0,57 g) werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, um rohes 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'- hydroxy-4-methylthiochalcon (1,71 g) zu ergeben. Getrennt davon, wird eine Lösung von Natriumhydrogentellurid in Ethanol (20 ml) aus Tellur (0,3 g) und Natriumborhydrid (0,23 g) hergestellt, es wird das obige Produkt zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, die ausgefällten unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Zum Filtrat wird Chloroform gegeben, und es werden die Mischung gerührt und die organische Schicht gesammelt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt, und es wird der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-methylthiodihydrochalcon (470 mg) zu ergeben.
- F.: 135-136ºC
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3600-3200, 1620, 1600, 1230
- FABMS (m/z): 473 [(M+Na)&spplus;]
- Unter Einsatz der jeweiligen Ausgangsverbindungen wird 2'-O-(β-D- Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-3-(2-thienyl)propiophenon in der gleichen Weise wie in Beispiel 37 erhalten.
- F.: 62-70ºC
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3600-3000, 1620, 1600, 1230
- FABMS (m/z): 433 [(M+Na)&spplus;]
- (1) 6-Benzyl-2'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)acetophenon (2,9 g), erhalten in Beispiel 24-(1), und 4-Tetrahydropyranyloxybenzaldehyd (1,56 g) werden in Ethanol (30 ml) gelöst, und es wird eine 50%- ige wässrige Kaliumhydroxid-Lösung (3 ml) unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, das entstandene Rohprodukt wird durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, um 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-benzyloxy-4-tetrahyropyranyloxychalcon (2,2 g) zu ergeben. Das obige Produkt (593 mg) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (136 mg) werden zu einem 2-Phasen- Lösungsmittel aus Dichlormethan/10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml/5 ml) gegeben. Zur Mischung wird Benzylchlorformat (1,02 g) gege ben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Das entstandene Rohprodukt wird in einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (10 ml/3,5 ml/2 ml) aufgelöst, die Mischung wird bei Raumtemperatur 40 min lang und ferner bei 40ºC 30 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um einen gelben Schaum (847 mg) zu ergeben.
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1760, 1750
- FABMS (m/z): 1067 [(M+Na)&spplus;]
- (2) Eine Mischung aus dem obigen Produkt (816 mg), N-Benzyloxycarbonylglycin (245 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (266 mg), 1-Hydroxybenztriazol-Hydrat (174 mg) und aus Dimethylformamid (10 ml) wird bei Raumtemperatur 13 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat verdünnt, und es werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um einen blassgelben Schaum (848 mg) zu ergeben.
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3400, 1765, 1730, 1650
- FABMS (m/z): 1258 [(M+Na)&spplus;]
- (3) Das obige Produkt (811 mg) wird in Ethanol (10 ml) aufgelöst, es werden 10% Palladium-Kohlenstoff (0,2 g) und 19% Chlorwasserstoff-Ethanol (0,2 ml) zugegeben und die Mischung katalytisch bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether pulverisiert. Das entstandene Pulver wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 2'-O-(β-D-Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-glycyloxydihydrochalcon- Hydrochlorid (130 mg) zu ergeben.
- F.: 72ºC ~ (stufenweises Schmelzen)
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12-3,53 (7H, m), 3,69 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,07 (2H, s), 4,69 (1H, br), 4,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,10 (1H, br), 5,19 (1H, br), 5,29 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, ddd, J = 2,0, 2,6, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,56 (3H, br), 10,99 (1H, s)
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3300, 1770, 1630
- Unter Einsatz der jeweiligen Ausgangsverbindungen wird 2'-O-(β-D- Glucopyranosyl)-6'-hydroxy-4-L-valyloxydihydrochalcon-Hydrochiorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 39 erhalten.
- F.: 141ºC ~ (stufenweises Schmelzen)
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,34 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12-3,52 (7H, m), 3,70 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,59 (1H, br), 4,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,17 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (3H, br), 10,99 (1H, s)
- FABMS (m/z): 542 [(M+Na)&spplus;]
- Zu einer Mischung aus 4-Methoxy-6'-hydroxy-O-β-D- glucopranosyldichydrochalcon (869 mg), Kaliumcarbonat (830 mg) und aus Dimethylformamid (10 ml) wird Methyljodid (426 mg) getropft, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird unter verringertem Druck eingeengt, zum Rückstand werden Ethylacetat und Wasser gegeben und das Ganze gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4,6'-Dimethoxy-2'-O-β- D-glucopyranosyldihydrochalcon (0,8 g) zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,80 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,9-3,3 (7H, m), 3,44 (1H, dd, J = 6,1, 11,9 Hz), 3,71 (6H, s), 4,55 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,08 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (3H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,4 Hz)
- FABMS (m/z): 471 [(M+Na)&spplus;]
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 41 erhalten. Tabelle 6 (R: β-D- Gluccpyranosyigruppe)
- 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (868 mg) wird in Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, es werden Triethylamin (212 mg) und dann Ethylchlorcarbonat (228 mg) unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 40 min lang gerührt, dann wird Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanl), um 4- Methoxy-6'-ethoxycarbonyl-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (534 mg) zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, m), 3,0-3,5 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,57 (1H, t, J = 5,7 (Hz), 5,02 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,82 (2H, ddd, J = 2,1, 3,0, 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, ddd, J = 2,0, 2,9, 8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz)
- FABMS (m/z): 529 [(M+Na)&spplus;]
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 7 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 44 erhalten. Tabelle 7 (R: β-D- Glucopyranosylgruppe)
- (1) Zu einer Mischung aus Ethanol-Methanol (1 : 1) (80 ml) werden 2'-O- [2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-6'-hydroxyacetophenon (4,3 g) und p-Anisaldehyd (1,52 g) gegeben und dazu eine 50%-ige wässrige Kaliumhydroxid-Lösung (6 ml) unter Rühren getropft. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, und das entstandene Rohprodukt wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 2-O-[4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D- glucopyranosyl]-6'-hydroxy-4-methoxychalcon (1,71 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3600-2400, 1620
- FABMS (m/z): 595 [(M+Na)&spplus;]
- (2) 2'-O-[4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-6'-hydroxy-4- methoxychalcon (1,64 g) wird in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und es wird die Mischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1- (2) behandelt, um 2'-O-[4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D- glucopyranosyl]-6'-hydroxy-4-methoxydihydrochalcon (931 mg) zu ergeben.
- F.: 92ºC ~(stufenweises Schmelzen)
- NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,83 (2H, t, J = 7,3 (Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,0- 3,8 (12H, m), 3,71 (3H, s), 4,55 (2H, m), 9,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,62 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 10,95 (1H, brs)
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3340, 1620
- FABMS (m/z): 597 [MH&spplus;]
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 51 erhalten. Tabelle 8
- Zu einer Mischung aus Dioxan-Methylenchlorid (20 ml/100 ml) wird 4- Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (2,79 g) gegeben, es werden Benzaldehyddimethylacetal (1,47 g) und p-Toluolsulfonsäure (120 mg) unter Rühren zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 20 h lang weitergerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und es wird das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chlorform/Methanol), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O- (4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (2,65 g) als weißes Pulver zu ergeben.
- F.: 126-130ºC
- FABMS (m/z): 545 [(M+Na)&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 3,72 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,60 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (2H, ddd, J = 2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,17 (2H, ddd, J = 2,0, 2,7, 8,3 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,40 (5H, m), 10,85 (1H, s)
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 9 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 erhalten. Tabelle 9
- (1) 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(4,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon (1,86 g) wird in Pyridin (40 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (10 ml) werden zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 h lang zur Reaktion gebracht und dann unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden Isopropylether gegeben und das ausgefallene Pulver durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 4-Methoxy-6'-acetoxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (2,06 g) als weißes Pulver zu ergeben.
- F.: 175,5-176,5ºC
- FABMS (m/z): 649 [MH&spplus;]
- (2) Zu einer 80%-igen wässrigen Essigsäure-Lösung (30 ml) werden das oben erhaltene 4-Methoxy-6'-acetoxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β- D-gucopyranosyl)dihydrochalcon (1,00 g) gegeben und die Mischung unter Rühren bei 70ºC 2 h lang erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter verringertem Druck eingeengt, und es wird der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4- Methoxy-6'-acetoxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (820 mg) als weißes amorphes Pulver zu ergeben.
- FABMS (m/z): 583 [(M+Na)&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,89 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,06 (33H, s), 2,77 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,76 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 7,8, 9,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 9,3, 9,8 Hz), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,59 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,84 (2H, ddd, J = 2,0, 2,9, 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (2H, ddd, J = 2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz)
- (1) Zu einer Mischung aus Methanol-Tetrahydrofuran (30 ml/100 ml) werden 4-Methoxy-6'-acetoxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β- D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (1,05 g) und Natriumhydrogencarbonat (272 mg) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang und dann bei 40ºC 30 min lang gerührt. Die Mischung wird unter verringertem Druck eingeengt, zum Rückstand werden Ethylacetat und. Wasser gegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Zum Rückstand werden Isopropylether gegeben und das ausgefällte weiße Pul ver durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 4- Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-9,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon (911 mg) zu ergeben.
- F.: 149-151ºC
- FABMS (m/z): 607 [MH&spplus;]
- (2) Das oben erhaltene 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-4,6- O-benzyliden-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (900 mg) wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 63-(2) behandelt, um 4-Methoxy- 6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (640 mg) als weißes Pulver zu ergeben.
- F.: 136-138ºC
- FABMS (m/z): 541 [(M+Na)&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 193 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,73 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 7,8, 9,8 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 8,8, 9,8 Hz), 5,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, ddd, J = 2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,13 (2H, ddd, J = 2,4, 2,9, 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 10,26 (1H, s)
- (1) 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(4,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon (1,045 g) wird in Pyridin (20 ml) gelöst, es wird unter Rühren n-Butyrylchorid (1,28 g) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h lang zur Reaktion gebracht und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden Ethylacetat und eisgekühlte verdünnte Salzsäure gegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, filtriert und eingeengt. Zum Rückstand werden Methanol (20 ml) und Natrumhydrogencarbonat (0,84 g) gegeben und die Mischung bei 40ºC 4 h lang gerührt. Die Mischung wird eingeengt, zum Rückstand werden Ethylacetat und Wasser gegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die organische Schicht gesammelt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-butyryl-4,6- O-benzyliden-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (0,80 g) als weißes Pulver zu ergeben.
- FABMS (m/z): 662 (MH&spplus;)
- (2) Das oben erhaltene 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-butylryl-4,6- O-benzyliden-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (0,75 g) wird zu einer 80%-igen wässrigen Essigsäure-Lösung (50 ml) gegeben, die Mischung wird bei 70ºC 2 h lang erhitzt. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 8-(2) behandelt, um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3-di-O-butyrylβ-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (0,54 g) als weißes Pulver zu ergeben.
- F.: 126-127ºC
- FABMS (m/z): 597 [(M+Na)&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,79 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,3-1,6 (4H, m), 2,1-2,3(4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,73 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,3 Hz), 10,26 (1H, s)
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabellen 10 bis 16 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispielen 63, 64 und 65 erhalten. Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16
- 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (1,30 g) wird in Pyridin (13 ml) gelöst, es wird unter Rühren Benzoylchlorid (0,90 g) unter Eiskühlung bei 30 min lang zugetropft. Die Mischung wird unter Eiskühlung 2 h lang gerührt und in Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(6-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (0,80 g) als farbloses amorphes Pulver zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 17 angegeben. Tabelle 17
- 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (1,0 g) wird in Pyridin (20 ml) gelöst, es werden Essigsäureanhydrid (5 ml) zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt und dann eingeengt. Zum Rückstand werden Ethylacetat und verdünnte Salzsäure gegeben und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat), um 4-Methoxy-6'-acetoxy-2'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosyl)dihydrochalcon (1,21 g) als weißes Pulver zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 18 angegeben.
- 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon (869 mg) wird in Pyridin (10 ml) gelöst, es wird unter Rühren Methoxyessigsäurechlorid (1,30 g) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h lang zur Reaktion gebracht und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden Ethylacetat und eisgekühlte verdünnte Salzsäure gegeben, die Mischung wird gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (20 ml) gelöst, und es werden Natriumhydrogencarbonat (840 mg) zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, es werden Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und es wird das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(2,3,4,6-tetra-O-methoxyacetyl-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon (882 mg) als blassgelbes Öl zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 18 angegeben. Tabelle 18
- Unter Verwendung von 4,6'-Dimethoxy-2'-O-β-D-glucopyranosyldihydrochalcon wird 4,6'-Dimethoxy-2'-O-(9,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 erhalten.
- FABMS (m/z): 559 [(M+Na)&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,81 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,9-3,8 (7H, m), 3,715 (3H, s), 3,721 (3H, s), 4,19 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 5,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,58 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, ddd, J = 2,0, 3,0, 8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,4-7,5 (5H, m)
- Unter Verwendung von 4,6'-Dimethoxy-2'-O-(4,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon werden die in Tabelle 19 angegebenen Verbindungen in der gleichen Weise wie in den Beispielen 63-(1) und 64 oder wie in Beispiel 65 erhalten. Tabelle 19
- Die in Bezugsbeispiel 99 erhaltene Verbindung (569 mg) wird in Pyridin (5 ml) gelöst, es werden Essigsäureanhydrid (278 mg) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden Ethylacetat gegeben und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Ethanol/Ethylacetat (5 ml/5 ml) gelöst, und es wird die Mischung katalytisch unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10% Palladium- Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-(4,6-di-O-acetyl-(β-D- glucopyranosyl)dihydrochalcon (251 mg) zu ergeben.
- F.: 108-112ºC
- FABMS (m/z): 519 [MH&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,94 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 5,7, 12,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 9,5, 9,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,8 (Hz), 5,47 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,58 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (2H, ddd, J = 2,1, 3,0, 8,7 Hz), 7,16 (2H, ddd, J = 2,0, 3,0, 8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 10,82 (1H, s)
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 20 aufgelisteten Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 106 erhalten. Tabelle 20
- Eine Mischung aus 2',6'-Dihydroxyacetophenon (1,065 g), Cadmiumcarbonat (4,83 g) und aus Toluol (100 ml) wird am Rückfluß gehalten, wobei das Lösungsmittel unter Einsatz einer Dien-Stark-Falle beseitigt wird. Nach Beseitigung von 30 ml des Lösungsmittels werden 2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosylbromid (11,42 g) zur Mischung gegeben und die Mischung 17 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung werden die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 2'-O-[2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-6'-hydroxyacetophenon (4,30 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1750, 1630
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,01 (3H, s), 2,03 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,8-4,35 (6H, m), 4,46 (1H, dd, J = 2,9, 12,2 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 4,2 (10,5 Hz), 5,06 (1H, t, J = 9,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,35-5,47 (3H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,3 Hz), 12,96 (1H, s)
- FABMS (m/z): 793 [(M+Na)&spplus;]
- Zu einer Mischung aus 6'-Hydroxy-2'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)acetophenon (2,14 g), p-Anisaldehyd (1,36 g) und aus Ethanol (25 ml) werden unter Rühren eine 50%-ige wässrige Kaliumhydroxid- Lösung (2,5 ml) getropft und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird unter verringertem Druck eingeengt, zum entstandenen Rückstand werden Wasser (100 ml) und Diethylether (50 ml) gegeben und die Mischung gerührt. Die wässrige Schicht wird gesammelt und mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert, es werden Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Die Mischung wird gerührt, und es wird die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Ethanol (50 ml) aufgelöst. Die Mischung wird katalytisch unter atmosphärischem Druck mit 10% Palladium-Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und es wird das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol), um 4-Methoxy-6'-hydroxy-2'-O-β-D- glucopyranosyldihydrochalcon (1,02 g) als weißes kristallines Pulver zu ergeben.
- F.: 127-129ºC
- FABMS (m/z): 435 [MH&spplus;]
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19-3,49 (7H, m), 3,7 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,56 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 10,99 (1H, s).
- Unter Einsatz der einschlägigen Ausgangsverbindungen werden die beiden in Tabelle 21 angegebenen Verbindungen in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten. Tabelle 21
- Die Dihydrochalcon-Derivate [I], die die Wirkbestandteile der vorliegenden Erfindung darstellen, weisen eine Uringlucose-Steigerungsaktivität auf der Grundlage von deren Inhibieraktivität oder renalen Glucose- Reabsorption auf, wodurch sie ausgezeichnete hypoglycemische Aktivität zeigen und ergeben. Außerdem werden die Dihydrochalcon-Derivate [I] am Darm im Gegensatz zu Phlorizin kaum hydrolysiert, und sie werden daher zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes durch orale oder parenterale Verabreichung angewandt. Darüber hinaus weisen die aktiven Dihydrochalcon-Derivate [I] eine nur geringe Toxizität auf, und deren Aglycon, d. h. deren Hyrolysat, zeigen und ergeben eine extrem schwache Inhibitorwirkung gegenüber der Glucose-Aufnahme, wesjaöb die aktiven Dihydrochalcon- Derivate [I] und deren pharmazeutisch geeigneten Salze eine hohe Sicherheit als Medizin aufweisen.
Claims (21)
1. Verwendung eines Dihydrochalcon-Derivates der Formel (I):
worin gilt:
Ar ist 1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Gruppen
substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
substituiert ist, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyloxygruppe, die gegebenenfalls mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, einer Dialkylaminogrupe, einer
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)carbonyl- oder einer Aminogruppe substituiert ist, einem
Halogenatom, einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Phenoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylendioxy- und aus einer Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist,
2) eine Furylgruppe,
3) eine Thienylgruppe oder
4) eine Naphthylgruppe;
R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-
carbonyl- oder eine Benzoylgruppe;
R² ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-
carbonyl- oder eine α-D-Glucopyranosylgruppe;
R³ und R&sup4; sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die
gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-
und aus einer Aminogruppe, eine
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Benzoyl- oder eine
Phenoxycarbonylgruppe; und
die Gruppe der Formel OR&sup5; ist eine geschützte oder ungeschützte
Hydroxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe,
mit der Maßgabe, dass,
wenn R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome und OR&sup5; eine Hydroxygruppe sind,
Ar von einer 4-Hydroxyphenylgruppe verschieden ist,
oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon,
zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven oder therapeutischen
Anwendung gegenüber Diabetes.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Ar eine Phenyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituierte Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-substituierte Phenyl-,
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyloxy-substituierte Phenyl- oder eine Halogenophenylgruppe, die
Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe und
R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom sind.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin Ar eine Phenylgruppe, die
gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem
Halogenatom, einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxy- und
aus einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyloxygruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine
geschützte oder ungeschützte Hydroxy- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, R¹ und
R² beide ein Wasserstoffatom und R³ und R&sup4; jeweils eine
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt
aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- und aus einer
Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe
sind.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin Ar eine Phenylgruppe, die
gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
substituiert ist, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine Hydroxy- oder eine mit einer
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe geschützte Hydroxygruppe, R¹ und R² beide
Wasserstoffatome und R³ und R&sup4; jeweils eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-, Amino-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-,
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin Ar eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysubstituierte Phenylgrupe und R³ und R&sup4; jeweils eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysubstituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe sind.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das genannte
Medikament zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
7. Dihydrochalcon-Derivat der Formel [I-A]:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und OR&sup5; wie in Anspruch 1 definiert und Ar' ein in
Anspruch 1 definiertes Ar sind,
mit der Maßgabe, dass, wenn R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome und OR&sup5;
eine Hydroxygruppe sind, Ar' von einer 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-
und von einer Phenylgruppe verschieden ist,
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
8. Verbindung der Formel [I-a] oder pharmazeutisch zulässiges Salz
davon:
worin gilt:
Ar² ist 1) eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 2 Gruppen substituiert ist,
ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trihalogeno-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (verschieden von der 4-Methoxygruppe), gegebenenfalls
substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-carbonylgruppe,
gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer
Dialkylaminogruppe, einer C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)Carbonyl oder mit einer Aminogruppe,
einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, die sich von der 4-Hydroxygruppe
unterscheidet, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Phenoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkenyldioxy- und aus einer Benzoyloxygruppe, gegebenenfalls substituiert
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe,
2) eine Furylgruppe,
3) eine Thienylgruppe oder
4) eine Naphthylgruppe; und
die Gruppe der Formel OR&sup5; ist eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-
oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
9. Verbindung der Formel [I-c] oder pharmazeutisch zulässiges Salz
davon:
worin gilt:
Ar ist 1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Gruppen
substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-,
gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-,
gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierten (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-,
oxy)carbonyloxy-, Dialkylamino-, gegebenenfalls mit einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder aus
einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-,
Phenoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylendioxy- und aus einer gegebenenfalls mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierten Benzoyloxygruppe,
2) eine Furylgruppe, 3) eine Thienylgruppe oder 4) eine Naphthylgruppe;
R¹² ist eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierte C&sub2;&submin;
&sub7;-Alkanoylgruppe, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder eine Benzoylgruppe;
und die Gruppe der Formel OR&sup5; ist eine geschützte oder ungeschützte
Hydroxy- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
10. Verbindung der Formel [I-d]:
worin Ar, R¹² und OR&sup5; wie in Anspruch 9 definiert und R²² eine
gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl- oder eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe sind,
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
11. Verbindung der Formel [I-e]:
worin Ar und OR&sup5; wie in Anspruch 9 definiert und R³² und R&sup4;² jeweils eine
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert
ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- und aus
einer Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, die gegebenenfalls
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Benzoyl- oder
Phenoxycarbonylgruppe sind,
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
12. Verbindung der Formel [I-g]:
worin Ar und OR&sup5; wie in Anspruch 9 definiert sind,
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
13. Verbindung gemäß Anspruch 9,
worin Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe
substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyloxy- und aus einer (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)carbonylgruppe, die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder
ungeschützte Hydroxy- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und R¹² eine C&sub2;&submin;&sub7;-
Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
substituiert ist, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder eine Benzoylgruppe sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin Ar, R¹² und OR&sup5; wie in Anspruch
13 definiert und R²² eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls mit
ei
ner C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)carbonylgruppe sind.
15. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin Ar und OR&sup5; wie in Anspruch 13
definiert und R³² und R&sup4;² jeweils eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, die
gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- und aus einer Aminogruppe, eine
(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe substituiert ist, eine Benzoyl- oder Phenoxycarbonylgruppe
sind.
16. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin Ar eine Phenyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl)phenyl-, Halogenophenyl-, Hydroxyphenyl oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)phenylgruppe und die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder
ungeschützte Hydroxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe sind.
17. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin Ar² eine (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)phenyl-,
(C&sub2;&submin;&sub3;-Alkoxy)phenyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyloxyphenyl- oder eine
Halogenophenylgruppe und die Gruppe der Formel OR&sup5; eine geschützte oder
ungeschützte Hydroxygruppe sind.
18. Verbindung gemäss Anspruch 15, worin OR&sup5; eine geschützte oder
ungeschützte Hydroxygruppe und R³² und R&sup4;² jeweils eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanolgruppe,
die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- und aus einer Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)carbonyl-, Benzoyl- oder eine Phenoxycarbonylgruppe sind.
19. Verbindung gemäss Anspruch 18, worin Ar eine gegebenenfalls mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die
Gruppe der Formel OR&sup5; eine Hydroxygruppe oder eine mit einer C&sub2;&submin;&sub7;-
Alkanoylgruppe geschützte Hydroxygruppe oder R³² und R&sup4;² jeweils eine C&sub2;&submin;
&sub7;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-,
Aminosubstituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)-Carbonyl oder eine
Phenoxycarbonylgruppe sind.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin Ar eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysubstituierte Phenylgruppe und R³² und R&sup4;² jeweils eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysubstituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe sind.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 7 bis 20 oder ein
pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Abmischung mit einem herkömmlichen
pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
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