DE69328087T2 - Verwendung von ibuprofen-beta-cyclodextrin-komplex für die orale verabreichung - Google Patents
Verwendung von ibuprofen-beta-cyclodextrin-komplex für die orale verabreichungInfo
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- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Ibuprofen-Cyclodextrin- Clathratkomplexes, der sich zur Zubereitung in wäßriger Lösung als ein heißes Getränk eignet.
- Ibuprofen, (±)-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure, gehört zu der Gruppe der nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel (NSAIDs) und ist für die Linderung von Schmerzen und Entzündungen bei Krankheitszuständen, wie Arthritis, und für die Behandlung von Symptomen, die mit üblicher Erkältung und Grippe verbunden sind, in breitem Maße indiziert. Die Zubereitung des Arzneistoffes zu einem Präparat, das sich für die orale Verabreichung eignet, insbesondere zu einer wasserlöslichen Form, die sich für eine flüssige Dosierung eignet, ist aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit, seines eine Reizwirkung entfaltenden Geruchs und seines unangenehmen Geschmacks mit Schwierigkeiten verbunden. Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine schmackhafte pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen für die orale Dosierung in Form einer wäßrigen Lösung bereitzustellen.
- Die Fähigkeit von Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexen zur Verstärkung der Wasserlöslichkeit und zur Maskierung eines unangenehmen Geschmacks und Geruchs ist seit vielen Jahren bekannt. Diesbezüglich stellt Ibuprofen einen gut geeigneten Kandidaten für die Komplexbildung mit Cyclodextrinen dar.
- JP-B-56-46837 (Kowa Yakuhin Kogyo) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Clathratkomplexes, das die Vereinigung von Ibuprofen mit β-Cyclodextrin in Wasser bei erhöhter Temperatur und die Isolierung des Clathrats durch Sprühtrocknung beinhaltet. Es wird angegeben, daß dieses Verfahren ein Produkt mit einem hohen prozentualen Anteil an Ibuprofen liefert, wobei das Molverhältnis von Ibuprofen zu β- Cyclodextrin mehr als 0,7 beträgt. Die Zunahme der Wasserlöslichkeit des Arzneistoffes ist beträchtlich. Sie nimmt um mehr als das 8-fache von 10,44 mg pro 100 ml auf 89,38 mg pro 100 ml bei 27ºC zu.
- Die durch die Komplexbildung mit β-Cyclodextrin erzielte Wasserlöslichkeit ist zwar beträchtlich, wird aber nicht als ausreichend für die Zubereitung von Ibuprofen als lösliche Dosierungsform für die orale Verabreichung in flüssiger Form, wo Ibuprofen in einem therapeutischen Dosierungsniveau (100-600 mg) in einem geeigneten Volumen an Wasser (120- 250 ml) vorliegt, angesehen.
- Die europäische Patentveröffentlichung 274 444 (Bristol Myers) beschreibt die Herstellung von Ibuprofen-Cyclodextrin-Komplexen unter Verwendung von α-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin oder methyliertem β-Cyclodextrin anstelle von β-Cyclodextrin. Die Wasserlöslichkeit des Ibuprofen- Cyclodextrin-Komplexes wird weiter auf ein für die praktische Anwendung geeignetes Niveau erhöht, indem man diese Formen von Cyclodextrin verwendet, wobei aber die hohen Kosten dieser Materialien, die in die Kosten der diese Materialien enthaltenden medizinischen Produkte eingehen, eine weit verbreitete Anwendung in analgetischen Produkten unwahrscheinlich machen, insbesondere in Produkten, die für die Selbstmedikation bei der Behandlung von geringfügigeren Schmerzzuständen und bei der symptomatischen Linderung von Erkältungen und Grippe zur Verfügung stehen.
- Die britische Patentveröffentlichung GB-2 219 585 (Reckitt & Colman) beschreibt einen Komplex von β-Cyclodextrin mit dem Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, Calcium-, Arginin-, Glycin- oder Lysinsalz von Ibuprofen, wobei das Molverhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin im Bereich von 1 : 0,2 bis 1 : 0,75 liegt und das eine gute Wasserlöslichkeit aufweist. Diese Komplexe eignen sich nicht in vollkommener Weise zur Einverleibung in Zubereitungen, die für die orale Einnahme in flüssiger Form vorgesehen sind, da sie in wäßriger Lösung einen gewissen unangenehmen, seifigen Geschmack, der für eine alkalische Lösung typisch ist, aufweisen.
- Erfindungsgemäß wird ein Ibuprofen-Cyclodextrin-Komplex bereitgestellt, der sich für die Verabreichung in Form einer wäßrigen Lösung eignet, die schmackhaft ist und im Vergleich zu herkömmlichen Ibuprofen-Cyclodextrin-Komplexen relativ einfach und billig herzustellen ist.
- Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines Ibuprofen-β-Cyclodextrin- Komplexes, der in Wasser bis zu einer Temperatur von 100ºC homogen und stabil bleibt, zur Herstellung eines Arzneimittels für die orale Einnahme bereitgestellt.
- Es wurde festgestellt, daß sich eine etwa 30-fache Erhöhung der Löslichkeit erreichen läßt, indem man einen Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex in wäßriger Lösung bei erhöhten Temperaturen dosiert. Es ist somit möglich, therapeutische Dosierungsniveaus von Ibuprofen in Lösung in einer flüssigen Einzeldosis-Zubereitung zu erreichen. Ein Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex zur erfindungsgemäßen Verwendung kann eine Ibuprofenkonzentration aufnehmen, die eine Einzeldosis bis zu 600 mg in einem Volumen von 200 ml liefert.
- Trotz der bekannten Erhöhung der Löslichkeit von zahlreichen Materialien in Wasser mit steigender Temperatur ist die praktische Realisierung eines flüssigen, heißen Ibuprofen-Arzneimittels überraschend. Es wurde berichtet, daß die Cyclodextrin-Komplexstabilitätskonstanten mit steigender Temperatur rasch abnehmen (JACS, Bd. 101 (1979), S. 1864 und JCS Perkin Trans., Bd. 2 (1984), S. 15). Es konnte daher erwartet werden, daß die Auflösung in Wasser mit steigender Temperatur von einer gleichzeitigen Freisetzung von Ibuprofen aus dem Komplex begleitet ist, wodurch man ein unerwünschtes öliges Gemisch erhält, was auf die Verringerung der Stabilitätskonstanten des Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexes zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu dieser erwarteten Erscheinung wurde nunmehr festgestellt, daß Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexe in Wasser bis zu einer Temperatur von 100ºC homogen und stabil bleiben.
- Bei Ausnutzung der erhöhten Wasserlöslichkeit von Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexen bei erhöhter Temperatur besteht nunmehr keine Notwendigkeit mehr, eine orale Verabreichung von Lösungen mit einem alkalischen pH-Wert vorzunehmen, wie es bei den in GB-2 219 585 beschriebenen Cyclodextrin-Komplexen erforderlich war. Somit lassen sich erfindungsgemäß Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexe in Form von wohlschmeckenden Lösungen im pH-Bereich von 2,5 bis 7,0 verabreichen.
- Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Clathratkomplexe wurden bisher nach verschiedenen Verfahren hergestellt, wozu Verfahren unter gemeinsamer Fällung, Gefriertrocknung und Neutralisationsfällung gehören. Bei jedem dieser Verfahren ist die Verwendung von Alkalien oder organischen Lösungsmitteln notwendig, so daß strenge Reinigungsverfahren erforderlich sind. Das in JP-56-46837 beschriebene Sprühtrocknungsverfahren vermeidet die Verwendung dieser Reagenzien. Die Sprühtrocknung ist jedoch kostspielig und zeitaufwendig.
- Die erfindungsgemäße Verwendung umfaßt die Erwärmung von Ibuprofen und β-Cyclodextrin in Wasser unter Bildung einer Lösung, geeigneterweise bis zu einer Temperatur von 100ºC, wonach sich die Kristallisation des Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexes aus der auf diese Weise gebildeten Lösung anschließt, wobei man geeigneterweise die Lösung im Temperaturbereich von -5 bis 20ºC beläßt. Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexe mit einem Molverhältnis von Ibuprofen zu β-Cyclodextrin im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 3 lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten.
- Ein Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex, der durch das Verfahren einer Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung erhältlich ist, stellt einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Obgleich nach bekannten Verfahren hergestellte Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Clathratkomplexe in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, wird ein Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex, der durch das Verfahren der Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung erhältlich ist, zur Verwendung in einer flüssigen Zubereitung für die orale Verabreichung, wie es vorstehend beschrieben wurde, bevorzugt.
- Ein erfindungsgemäßer Komplex läßt sich in einer beliebigen zweckmäßigen Form zubereiten, z. B. als Tablette für eine Lösung oder alternativ in Form eines Pulvers oder Granulats zur Rekonstitution mit Wasser. Demgemäß wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex umfaßt, der durch Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff erhältlich ist.
- Die Verwendung eines Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexes, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, ist nicht auf die orale Verabreichung in einer wäßrigen Lösung bei erhöhter Temperatur beschränkt. Die erfindungsgemäßen Komplexe können für die orale Verabreichung in einer beliebigen zweckmäßigen Form zubereitet werden, beispielsweise als Schluck- oder Kautablette oder als eine flüssige Suspension.
- Ein durch Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung erhältlicher Komplex kann mit einem beliebigen geeigneten Träger oder Adjuvans unter Bildung der gewählten Dosierungsform zubereitet werden. Somit können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielsweise Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Aromastoffe, Füllmittel, Bindemittel, Haftmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Mittel, Süßungsmittel, Adsorptionsmittel, Verdickungsmittel und Verdünnungsmittel, die für die jeweilige Darreichungsform geeignet sind, enthalten.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die einen Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex enthalten, können zusätzlich weitere pharmazeutische Mittel, die sich für die Verabreichung damit eignen, enthalten, wozu beispielsweise andere Analgetika, entzündungshemmende und antipyretische Wirk stoffe sowie Expektorantien, Antihistaminika, Dekongestionsmittel und Mittel zur Hustenbekämpfung gehören, wie Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Coffein, Codein und Ascorbinsäure.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Beispiel 5, das nicht unter den Umfang der Erfindung fällt, dient als Vergleichsbeispiel.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, hat in den Beispielen βCD die Bedeutung β-Cyclodextrin-undecahydrat (β-Cyclodextrin · 11H&sub2;O).
- βCD (146,5 g, 110 mM) wurde bei 100ºC in Wasser (1000 ml) gelöst. Ibuprofen (10,3 g, 50 mM) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden in einem Konvektionsofen bei 60ºC in Trockenschalen getrocknet. Das erhaltene weiße, amorphe Produkt wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. Man erhielt 132 g pulverisiertes βCD/Ibuprofen-Clathrat mit einem Gehalt an etwa 7,0% Ibuprofen (400 mg Ibuprofen pro 5714 mg Clathrat).
- βCD (146,6 g, 110 mM) wurde bei 100ºC in Wasser (1000 ml) gelöst. Ibuprofen (20,6 g, 100 mM) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 1ºC abgekühlt, wodurch man einen weißen Kristallniederschlag erhielt, der mit kaltem Wasser gewaschen und 4 Stunden in einem Konvektionsofen bei 50ºC getrocknet wurde. Das in Form eines weißen Feststoffes anfallende Produkt wurde durch ein 500 um-Sieb gesiebt. Man erhielt 125 g βCD/Ibuprofen-Clathrat mit einem Gehalt an etwa 14% Ibuprofen (400 mg Ibuprofen pro 2857 mg Clathrat).
- Die folgenden Bestandteile wurden durch ein 500 um-Sieb gesiebt und vermischt. Man erhielt ein homogenes, weißes Pulver:
- Ibuprofen/βCD-Clathrat (Beispiel 1) 5714 mg
- Saccharose 1876 mg
- Natriumcitrat 430 mg
- Zitronensäure 680 mg
- Saccharinnatrium 40 mg
- Zitronenaroma 60 mg
- Natriumcyclamat 60 mg
- Das erhaltene Pulver wurde in 150 ml heißem Wasser gelöst. Man erhielt eine klare, wohlschmeckende Lösung mit einem Gehalt an 400 mg Ibuprofen pro 150 ml Wasser.
- Die folgenden Bestandteile wurden durch ein 500 um-Sieb gesiebt und vermischt. Man erhielt ein homogenes, weißes Pulver:
- Ibuprofen/βCD-Clathrat (Beispiel 2) 2857 mg
- Saccharose 1733 mg
- Natriumcitrat 430 mg
- Zitronensäure 680 mg
- Saccharinnatrium 40 mg
- Zitronenaroma 200 mg
- Natriumcyclamat 60 mg
- Das erhaltene Pulver wurde in 200 ml heißem Wasser gelöst. Man erhielt eine klare, wohlschmeckende Lösung mit einem Gehalt an 400 mg Ibuprofen pro 200 ml Wasser.
- Die folgenden Bestandteile wurden durch ein 500 um-Sieb gesiebt und vermischt. Man erhielt ein homogenes, weißes Pulver:
- Ibuprofen 400 mg
- Saccharose 3590 mg
- Natriumcitrat 430 mg
- Zitronensäure 680 mg
- Saccharinnatrium 40 mg
- Zitronenaroma 200 mg
- Natriumcyclamat 60 mg
- Das erhaltene Pulver wurde zu 200 ml heißem Wasser gegeben. Man erhielt eine trübe Suspension. Die Suspension wurde als organoleptisch unannehmbar angesehen, wobei sie eine bitter schmeckende, betäubende Wirkung auf die orale Schleimhautmembran ausübte.
Claims (3)
1. Verwendung eines Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplexes, der in
Wasser bis zu einer Temperatur von 100ºC homogen und stabil bleibt, zur
Herstellung eines Arzneimittels für die orale Einnahme.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Ibuprofen-β-Cyclodextrin-
Komplex eine therapeutische Dosierungsmenge von 100 bis 600 mg Ibuprofen
in Lösung in einer einzelnen Dosierungseinheit ergibt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der
Ibuprofen-β-Cyclodextrin-Komplex in einer Lösung im pH-Bereich von 2,5 bis 7,0 verabreicht
wird.
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