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Die Erfindung betrifft neue Piperidin-Derivate von Benzimidazol.
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Die Forschung nach wirksamen Arzneimitteln für die Behandlung von allergischen
Krankheiten hat in den letzten Jahren eine umfangreiche Entwicklung erfahren. Dies ist
auf eine Zunahme der Häufigkeit, mit der diese Phänomene auftreten, insbesondere in den
Industrieländern, als auch auf das Fehlen wirklich wirksamer Arzneimittel, die keine
Nebenwirkungen hervorrufen, zurückzuführen.
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Allergische Krankheiten sind gekennzeichnet durch die Freisetzung von Mediatorstoffen
aus dem Inneren bestimmter Zellen des Organismus, wobei Histamin einer der wichtigsten
freigesetzten Mediatoren ist. Produkte, die der Histaminwirkung entgegenwirken und die
am meisten nützlich bei der Behandlung von Krankheiten des Allergie-Typs sind, wurden
gefunden, obwohl die meisten von ihnen das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflussen.
Neue Antihistamin-Verbindungen ohne Wirkungen auf das ZNS zu erhalten ist eine der
wichtigsten Prioritäten der pharmazeutischen Industrie.
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In der EP-A 0 079 545 sind Piperazinylbenzimidazol-Derivate und pharmazeutische
Zubereitungen, die solche Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten, offenbart,
wobei die Verbindungen und Zubereitungen bei der Prophylaxe und Behandlung von
allergischen Krankheiten verwendet werden.
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Das Dokument "J. Heterocyclic Chemistry; Band 24(I), Seiten 31 bis 37 (1987)"
offenbart Piperidinylbenzimidazol-Derivate, worin der Substituent am Piperidinring ein
gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff-Rest ohne Heteroatome ist. Diese
Verbindungen weisen auch Antihistamin-Aktivität auf.
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Das Dokument WO 92/06977 beschreibt ausgewählte Piperazinylbenzimidazol-Derivate,
die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur durch das
heterocyclische Ringsystem sondern auch durch die Länge und die Natur der Kohlenstoffkette, die
den Piperazinyl-Rest und den endständigen substituierten Phenyl-Rest miteinander
verbindet, unterscheiden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidin-Derivate von Benzimidazol mit hoher
Antihistamin- und antiallergischer Wirksamkeit und einer geringen Toxizität. Diese
Verbindungen werden durch die Formel (I) wiedergegeben, wobei n 1 oder 2 ist und R ein
geradkettiger oder verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter C&sub1;- bis C&sub4;-
Alkyl-Rest, z. B. ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niedercycloalkyl-Rest, wie z. B.
ein Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- und Vinyl-Rest ist. Die Erfindung betrifft
auch deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions-Salze, sowie Antihistamin- und
antiallergische pharmazeutische Zubereitungen, die diese umfassen.
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Verbindungen (I) können bequem durch N-Alkylierung eines N-unsubstituierten
Benzimidazols, das durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben wird,
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mit einem Alkylierungsreagens des Typs Y-CH&sub2;-CH&sub2; O-R, worin Y eine gute
Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. eines Carbonats oder
Bicarbonats oder eines Hydrids eines Alkalimetalls hergestellt werden. Die so erhaltenen neuen
Piperidinbenzimidazole können in die entsprechenden Salze überführt werden, indem man
diese in ethanolischen Lösungen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, z. B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Propansäure,
Butandisäure und ähnlichen Säuren behandelt.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen ohne Beschränkung die speziellen Verfahren,
die bei der Herstellung einer repräsentativen Anzahl von Verbindungen, die von der
vorliegenden Erfindung umfaßt werden, eingesetzt werden.
Beispiel 1
Herstellung von 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)
piperidin-4-yl-]-1-(2-methoxyethyl-)-1H-benzimidazol
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1,73 g 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-1H-benzimidazol
wurden in 15 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und 0,24 g
einer 40%igen Natriumhydrid-Lösung in Öl wurden zugesetzt. Die resultierende
Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und danach wurden 0,47 ml
2-Chlorethylmethylether zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h lang auf 60ºC erhitzt,
danach in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert (3 · 30 ml). Die Etherphasen wurden
mit Wasser gewaschen (3 · 20 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei 2,3 g eines Öls erhalten wurden. Der Rückstand wurde in ethanolischer
Lösung in das Hydrogenfumarat-Salz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet,
wobei 0,9g
2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-1-(2-methoxyethyl-)-1H-benzimidazol-Hydrogenfumarat erhalten wurden. Smp.: 113 bis 116ºC
(Zersetzung).
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IR (KBr), (cm&supmin;¹): 640, 1.100, 1.460, 1.505, 2.500 - 3.500.
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¹H-NMR (CCl&sub4;) δ: 1,2 (s, 9H, 3 CH&sub3;); 1,5-2,4 (m, 4H, Piperidin); 2,4-3,2 (m,
5H, Piperidin); 3,1 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,4 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ph); 3,3 -
3,6 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;O); 3,9-4,2 (t, 2H, N-CH&sub2;-CH&sub2;); 6,7-7,6
(m, 8H, Ar).
Beispiel 2
Herstellung von 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)
piperidin-4-yl-]-1-(2-ethoxyethyl-)-1H-benzimidazol
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Zu einer Lösung von 3,47 g 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-
1H-benzimidazol in 80 ml Acetonitril wurden 1,38 g Kaliumcarbonat und 1,08 ml 2-
Chlorethylethylether gegeben. Die Mischung wurde 8 h lang unter Rückfluß erhitzt. Man
ließ die Mischung abkühlen, goß sie in 200 ml Wasser, extrahierte sie mit Ether (3 · 30
ml), wusch die Etherphasen mit Wasser (3 · 20 ml) und trocknete sie über wasserfreiem
Natriumsulfat. Das nach Entfernung des Ethers erhaltene 01 wurde
säulenchromatographisch unter Verwendung von Chloroform/Methanol (98/2) als Eluens gereinigt, wobei 2
g 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-1-(2-ethoxyethyl-)-1H-
benzimidazol erhalten wurden. Smp.: 51 bis 53ºC.
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IR (KBr), (cm&supmin;¹): 750, 1.120, 1.460, 1.505, 2.980.
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¹H-NMR (CCl&sub4;) δ: 0,7 bis 1,0 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;); 1,1 (s, 9H, 3 CH&sub3;); 1,4-2,1 (m,
4H, Piperidin); 2,2-3,0 (m, 5H, Piperidin); 2,9-3, 3 (q, 2H,
CH&sub2;-CH&sub3;); 3,2 (s, 2H, CH&sub2;-Ph); 3,2 - 3,5 (t, 2H, CH&sub2;-CH&sub2;-O);
3,8-4,2 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;); 6,7-7,5 (m, 8H, Ar).
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Das Produkt wurde durch Behandlung mit 0,55 g Fumarsäure in Ethanol in das
entsprechende Hydrogenfumarat überführt. Smp.: 161 bis 163ºC (Zersetzung).
Beispiel 3
Herstellung von 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)
piperidin-4-yl-]-1-[(2-(1-methylethoxy-) ethyl-)]-1H-benzimidazol
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Zu einer Lösung von 2,94 g 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-
1H-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 2,17 g 2-[1-
(Methylethoxy-)ethyl-]tosylat
und 0,45 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Die erhaltene
Suspension wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach konzentriert. Der
Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die etherischen
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 · 20 ml) und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Einengen wurde ein Öl erhalten, das in ethanolischer Lösung in das
Hydrogenfumarat überführt wurde. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,5
g 2-[1-((4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)methyl-)piperidin-4-yl-]-1-[(2-(1-methylethoxy)-
ethyl-)]-1H-benzimidazol-Hydrogenfumarat erhalten wurden. Smp.: 210 bis 212ºC.
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IR (KBr) (freie Base), (cm&supmin;¹): 755, 1.100, 1.120, 1.460, 1.505, 2.980.
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¹H-NMR (CCl&sub4;) (freie Base), δ: 0,5 - 0,7 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;); 0,9 (s, 9H, 3 CH&sub3;); 1,3
- 2,0 (m, 4H, Piperidin); 2,2 - 2,9 (m, 5H, Piperidin);
2,9-3,2 (m, 1H, CH); 3,1 (s, 2H, CH&sub2;-Ph); 3,1 -
3,4 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;O); 3,7-4,0 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;);
6,7-7,5 (m, 8H, Ar).
Beispiel 4
Herstellung von 2-[1-(2-(4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)
piperidin-4-yl-]-1-[2-(1-methylethoxy-)ethyl-]-1H-benzimidazol
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Zu einer Suspension von 3,61 g 2-[1-(2-(4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)piperidin-4-
yl]-1H-benzimidazol in 40 ml DMF wurden 0,48 g einer Natriumhydrid-Suspension in Öl
gegeben. Die Suspension wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde
eine Lösung von 2,58 g 2-[1-(Methylethoxy-)ethyl-]tosylat in 20 ml DMF langsam
zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h lang auf 60ºC erhitzt, in Wasser gegossen und mit
Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatograpisch gereinigt,
wobei 2,5 g
2-[1-(2-(4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)piperidin-4-yl]-1-[2-(1-methylethoxy-)ethyl]-1H-benzimidazol erhalten wurden. Smp.: 115 bis 117ºC.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,0 - 1,1 (d, 6H, CH-(CH&sub3;)&sub2;); 1,3 (s, 9H, 3 CH&sub3;); 1,75-2,3 (m,
6H, Piperidin); 2,6 - 2,75 (m, 2H, CH&sub2;); 2,75 - 2,9 (m, 2H,
CH&sub2;); 2,95-3,1 (m, 1H, CH); 3,1 - 3,25 (m, 2H, Piperidin);
3,65 - 3,75 (t, 2H, CH&sub2;O); 4,25 - 4,35 (t, 2H, CH&sub2;N); 7,1 - 7,2
(m, 7H, Ar); 7,7 - 7,8 (m, 1H, Ar).
Beispiel 5
Herstellung von 2-[1-(2-(4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)-
piperidin-4-yl]-1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol
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1,5 g einer Natriumhydrid-Suspension in Öl wurden einer weiteren Suspension von 10,83
g 2-[1-(2-(4-(1,1-Dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol in 150
ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur
gerührt, 16 h lang auf 60ºC erhitzt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
konzentriert. Das erhaltene Öl wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei 6 g 1-(2-
Ethoxyethyl-)2-[1-(2-(4-(1,1-dimethylethyl-)phenyl-)ethyl-)piperidin-4-yl-]-1H-benzimidazol erhalten wurden. Smp.: 138 bis 140ºC
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IR (KBr), v (cm 1): 740, 1.120, 1.235, 1.450 und 1.500.
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¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,07 - 1,15 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;); 1,28 (s, 9H, 3 CH&sub3;); 1,95-2, 3 (m,
6H, Piperidin); 2,6 - 2,75 (m, 2H, CH&sub2;); 2,75 - 2,9 (m, 2H,
CH&sub2;); 2,95-3,05 (m, 1H, CH); 3,15 - 3,25 (m, 2H, Piperidin);
3,30 - 3,45 (q, 2H, CH&sub2;-CH&sub3;); 3,65 - 3,75 (t, 2H, CH&sub2;O); 4,25 -
4,35 (t, 2H, CH&sub2;N); 7,15 - 7,35 (m, 7H, Ar); 7,7 - 7,8 (m, 1H,
Ar).
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Die Antihistamin- und antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen wurden in vitro
und in vivo bewertet.
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H&sub1;-Antihistamin-Wirkung in vitro: Histamin-induzierte Kontraktionen in isoliertem
Meerschweinchen-Ileum.
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Distales Ileum wurde von männlichen Albino-Meerschweinchen erhalten (300 bis 500 g).
Alle Tiere wurden über Nacht ausgehungert, durch zervikale Dislokation getötet und
ausgeblutet. Ungefähr 20 cm lange Schnitte wurden 5 cm oberhalb der ileozökalen
Verbindungsstelle ausgeführt. Die 25 mm langen Fragmente wurden in einem Organ-Bad
in 20 ml Tyrode-Lösung (pH: 7,4) suspendiert, bei 37ºC gehalten und mit Carbogen (95
% O&sub2; und 5% CO&sub2;) begast. Das Gewebe wurde gewaschen, indem man die
Bad-Flüssigkeit von oben ersetzte. Das Ileum wurde für eine Zeit von 45 min bei einer effektiven
Belastungsspannung von 1,2 g belassen (Stabilisierungsperiode). Eine akkumulative
Dosis-Wirkungs-Kurve für Histamin wurde unter isotonischen Bedingungen mit
zunehmenden Konzentrationen aufgenommen. Das Gewebe wurde nach Waschen mit Tyrode-
Lösung der Gleichgewichtseinstellung überlassen. 20 min später wurde eine zweite
Konzentrations-Wirkungs-Kurve nach vorheriger Zugabe verschiedener Konzentrationen
an Antagonisten-Wirkstoffen erhalten. Die Ergebnisse wurden aus den Konzentrations-
Wirkungs-Kurven für Histamin bei jeder Wirkstoffkonzentration berechnet. Jede
Konzentration wurde zweimal bis viermal getestet. Auf der Basis des jeweils beobachteten
Antagonismus-Typs, wurden die pA&sub2;- oder pD'&sub2;-Werte berechnet (Magnus, Pflügers,
Arch. Ges. Physiol. 102, 123 (1904); Arunlakshana, O. und Schild, M. O., Brit. J.
Pharma. 14, 48 (1959); Van Rossum, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. 143, 3 bis 4, 299
(1963)). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I Antihistamin-Wirkung in vitro von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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H&sub1;-Antihistamin-Wirkung in vivo: Histamin-induzierte Zunahme der vaskulären
Permeabilität in Ratten.
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Es wurden weibliche Wistar-Ratten (120 bis 150 g) verwendet, die 18 h lang vor
Versuchsdurchführung ausgehungert wurden. Jedes Produkt wurde oral in Dosen von 1 mg/kg
(5 mg/kg, falls R eine Methylgruppe war) verabreicht. 1 h später wurden 50 ul einer 0,01
%igen (Gew. /Vol.) Histamin-Lösung intradermal beidseitig der mittleren Dorsallinie der
Ratte injiziert. Unmittelbar nach der Histamin-Injektion wurden 4 ml/kg einer 0,625
%igen Lösung von Evans-Blau in PSS i.v, injiziert. 30 min nach der Farbstoffinjektion
wurden die Tiere getötet und die Haut wurde entfernt. Die mit Extravasat-Farbstoff
angefärbten Farbstoffstellen wurden mit Formamid extrahiert und der Farbstoff wurde
spektrophotometrisch bewertet (Lefebre P., Salmon J., Lecomte J. und Cauwenberge Van
H., C. R. Soc. Biol. 156, 183 (1962); Udaka K., Takeuchi Y. und Movat H. Z., Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 133, 1384 (1970)). Die Inhibierung (%) der durch Histamin
induzierten Zunahme der vaskulären Permeabilität wurde gegen eine Kontrollgruppe
berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
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Antiallergische Aktivität in vivo: Zunahme der vaskulären Permeabilität, verursacht durch
eine 48-ständige homologe, passive, kutane Anaphylaxie (PKA) in Ratten.
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Es wurden weibliche Wistar-Ratten (120 bis 150 g) verwendet. Diese wurden durch
intradermale Injektion eines homologen Ovalbumin-Antiserums beidseitig der mittleren
rasierten Rückenlinie der Ratte passiv sensibilisiert. 48 h später wurde jede
Testverbindung oral in Dosen von 1 mg/kg (5 mg/kg falls R eine Methylgruppe war) verabreicht.
Nach 1 h wurde die PKA-Reaktion durch i.v.-Injektion einer Lösung von Evans-Blau und
Ovalbumin in PSS induziert. Die Tiere wurden 30 min nach der Farbstoffinjektion getötet
und die Haut wurde entfernt. Die mit Extravasat-Farbstoff angefärbten Farbstoffstellen
wurden mit Formamid extrahiert und der Farbstoff wurde spektrophotometrisch bewertet
(Mota, L, Life Sciences 12, 917 (1963); Mota L, Immunology 7, 681 (1964)). Die
Inhibierung (%) der PKA-induzierten Zunahme der vaskulären Permeabilität wurde gegen
eine Kontrollgruppe berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II Hemmung der Zunahme der vaskulären Permeabilität
durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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Eine dem Irwin-Test in Mäusen ähnliche vorläufige Studie wurde durchgeführt mit Dosen
von 100 und 300 mg/kg und 1, 2, 3, 4 und 24 h nach der Behandlung. Als
Referenzsub
stanz wurde Ketotifen verwendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV
zusammengefaßt.
Tabelle III Wirkungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
bei einer Dosis von 100 mg/kg auf das ZNS
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Anmerkung:
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a: Für den Fall, daß kein Effekt auftrat, sind keine Zahlen angegeben.
Tabelle IV Wirkungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
bei einer Dosis von 300 mg/kg auf das ZNS
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Anmerkung:
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a: Für den Fall, daß kein Effekt auftrat, sind keine Zahlen angegeben.
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Im Hinblick auf ihre Antihistamin-Eigenschaften sind Verbindungen der Formel (I) sowie
deren Säureadditionssalze sehr nützlich bei der Behandlung von allergischen Krankheiten
wie beispielsweise allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, chronische Urtikaria,
allergisches Asthma und dergleichen.
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Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können zum Zwecke der
Verabreichung in verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Um die
antiallergischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine wirksame Menge
der besonderen Verbindung in Form des Basen- oder des Säureadditionssalzes als der
aktive Bestandteil in einer innigen Mischung mit einem pharamazeutisch akzeptablen
Träger kombiniert. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger
gewöhnlicherweise steriles Wasser, zumindest in großem Anteil, umfassen, obwohl andere Bestandteile,
beispielsweise zur Erleichterung der Löslichkeit, zugesetzt werden können. Bei der
Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der
gewöhnlichen pharmazeutischen Mittel eingesetzt werden, wie z. B. Wasser, Glykole, Öle,
Alkohole und dergleichen im Fall oral-flüssiger Zubereitungen wie beispielsweise Suspensionen,
Sirupe, Elixiere und Lösungen, oder feste Träger wie Zucker, Kaolin, Gleitmittel,
Bindemittel und Zersetzungsmittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln
und Tabletten.