DE69325998T2

DE69325998T2 - Verwendung von beta-hydroxy-beta-methylbutyratsäuere zur förderung der stickstoffzurückhaltung beim menschen

Info

Publication number: DE69325998T2
Application number: DE69325998T
Authority: DE
Inventors: Naji Abumrad; Paul Flakkol; Steven Nissen
Original assignee: Iowa State University Research Foundation Inc ISURF; Vanderbilt University
Current assignee: Iowa State University Research Foundation Inc ISURF; Vanderbilt University
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-09
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2013-12-10
Also published as: ATE183087T1; DE69325998D1; JP2925326B2; ES2134340T3; EP0637239A1; WO1994014429A1; CA2129541C; JPH07507569A; AU664511B2; CA2129541A1; EP0637239A4; AU5746394A; EP0637239B1; US5348979A

Description

Fachgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Förderung der Stickstoffretention beim Menschen und insbesondere die Verabreichung von Arzneimitteln für diesen Zweck.

Stand der Technik

Die Gewebeproteine bilden die Grundlage für die Struktur und die Funktion der Organe. Ein starker Verlust von Gewebeproteinen kann die Funktion der Organe beeinträchtigen und schließlich sogar zum Tod führen. Jede Streßsituation, z. B. ein Trauma oder chronische kräftezehrende Erkrankungen, bewirkt einen Gewebsverlust, der, sofern er anhält, die Funktion der Organe gefährden kann in den meisten Fällen kann dieser Gewebsverlust mit der Ernährung alleine nicht behoben werden, da ein übermäßig starker Abbau der Gewebeproteine auftritt. Somit sind Alternativen zur Ernährung erforderlich, um den Proteinabbau oder den übermäßig starken Verlust von Körper-Stickstoff zu vermindern oder zu verlangsamen.
Die Stickstoffbilanz ist die Differenz der Stickstoffaufnahme (als Protein oder Aminosäuren) bei einem Individuum und seiner gesamten Stickstoffausscheidung. Wenn die Stickstoffaufnahme gleich groß ist wie die Stickstoffausscheidung, liegt bei der Person ein Stickstoffgleichgewicht vor. Wenn die Stickstoffaufnahme die Stickstoffausscheidung übersteigt, ist die Stickstoffbilanz positiv, wenn jedoch die Stickstoffausscheidung größer ist als die Stickstoffaufnahme, ist die Stickstoffbilanz negativ. Die Stickstoffbilanz kann abgeschätzt werden, indem der Urin-Stickstoff überwacht wird. Für die absolute Stickstoffbilanz muß außerdem der Stickstoff im Fäzes bestimmt werden, wobei dies in den meisten Fällen jedoch im wesentlichen nichts ändert, außer wenn die Ernährung entscheidend umgestellt wird. Somit kann der Stickstoffgehalt des Urins in etwa mit der gesamten Stickstoffausscheidung gleich gesetzt werden. Die Überwachung des Stickstoffgehaltes des Urins ist insbesondere dann wichtig, wenn der Patient eine anhaltend negative Stickstoffbilanz aufweist oder wenn dies zu erwarten ist. Die Förderung der Stickstoffretention ist für die Therapie von Wichtigkeit, wenn der Patient ein Trauma erlitten hat oder Streßzuständen ausgesetzt war, von denen zu erwarten ist, daß sie einen starken Verlust induzieren. Eine Schädigung (durch Operation, Verletzung und Verbrennung) und eine Sepsis führen zu einem beschleunigten Proteinabbau, der sich durch einen gesteigerten Stickstoffverlust manifestiert. Katabolische Bedingungen kommen auch häufig bei schweren körperlichen Erkrankungen, wie Krebs, AIDS usw., vor. Ein Verlust von Muskelprotein kann aufgrund der normalen Alterung auftreten, und folglich kann eine Protein-einsparende Therapie für ältere Patienten indiziert sein, die ansonsten normal sind.
Arzneimittel und bestimmte diätetische Maßnahmen sind bekannt, mit denen die Stickstoffretention gefördert werden kann. Jedoch sind die therapeutischen Möglichkeiten zur Verminderung des Stickstoffverlustes (Proteinabbaus) im Körper beschränkt. Durch Injektion bestimmter Hormone kann die Stickstoffretention verbessert werden.
Wachstumshormon-Injektionen können den Verlust von Gewebeproteinen kurzfristig zumindest abschwächen; Horber et al., J. Clin. Invest. (1990) 86: 256. Steroide, z. B. Testosteron, die injiziert werden, können den Stickstoffverlust vermindern; Daham et al., Metabolismus (1989) 38: 197. Diese Verbindungen müssen injiziert werden und können unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen, so daß sie nicht bei allen Krankheitszuständen eingesetzt werden können.
Wie eine Proteineinsparung durch die Ernährung errreicht werden kann, wurde von Dr. MacKenzie Walser und Mitarbeitern untersucht. Sie experimentierten mit Keto- Analoga von essentiellen Aminosäuren, die als partieller oder vollständiger Ersatz für die entsprechenden Aminosäuren dienten, z. B. als Ergänzung von proteinreduzierten Diäten bei Urämie [vgl. z. B. Walser et al., J. Clin. Inv. (1973) 52: 678-690]. Die Experimente von Walser und Mitarbeitern zeigten eine Stickstoff-einsparende Wirkung von Gemischen aus verzweigtkettigen Ketosäuren; Saiper und Walser, Metabolismus (1977) 26: 301-308. Patente wurden an Walser erteilt über die Verwendung von Keto- Analoga von essentiellen Aminosäuren für die Förderung der Synthese und die Unterdrückung der Harnstoffbildung beim Menschen (US-Patente Nr. 4 100 161 und 4 101 293).
Das Ketosäure-Analogon von L-Leucin ist alpha-Ketoisocaproat (KIC), das auch manchmal als "Ketoleucin" bezeichnet wird. KIC weist keine L- und D-Formen auf, wie das bei Leucin der Fall ist. Es ist bekannt, daß eine gegenseitige Umwandlung der zirkulierenden Substanzen KIC und Leucin stattfindet. In veröffentlichten Studien wurde gezeigt, daß KIC anstelle von Leucin dem Tierfutter zugegeben werden kann, wobei größere molare Mengen von KIC verwendet werden. Chawla et al. berichteten, daß der Gewichtsverlust bei den mit einem leucinarmen Futter gefütterten Ratten verhindert werden konnte, indem KIC zum Futter zugefügt wurde, wobei jedoch der Wirkungsgrad der Substitution lediglich 20 bis 27% betrug [J. Nutr. (1975) 105: 798-803], außerdem legten Boebel et al. dar, daß die Wirkungsgrad von KIC im Vergleich zu Leucin lediglich etwa 56% betrug [Boebel und Baker, J. Nutr. (1982) 112: 1929-1939].
Dr. Steven L. Nissen von der lowa State University, Ames, lowa, USA, führte Untersuchungen mit Haustieren durch, wobei KIC dem Futter der Tiere beigemischt wurde. Wie in seinem US-Patent Nr. 4 760 090 beschrieben, wurde gefunden, daß Ketoisocaproat (KIC), wenn es an Rinder und Schafe verfüttert wurde, zu einer Steigerung des Wachstums und der Futterausnutzung führte. In einem anderen Fall wurde durch die Fütterung von KIC die Eiproduktion von Legehennen gesteigert (US-Patent Nr. 4 764 531). In weiteren Experimenten, die von Dr. Nissen an der lowa State University durchgeführt wurden, wurde β-Hydroxy-β-methylbuttersäure (HMB) an Haustiere verfüttert. Die Wirkung, die beim Füttern von HMB erhalten wurde, unterschied sich von der KIC-Wirkung.
Metabolisch sind KIC und HMB nicht direkt verwandt. KIC ist das einzige metabolische Produkt von Leucin, während HMB ein Nebenprodukt im Stoffwechselweg von KIC ist. Leucin wird entweder für die Proteinsynthese im Körper verwendet oder es wird direkt in KIC umgewandelt. In den Mitochondrien wird KIC zu Isovaleryl-CoA decarboxyliert und anschließend weiter zu Ketonkörpern metabolisiert. Bei bestimmten Krankheitszuständen, z. B. bei der Isovalerianazidämie, wurde ein anderer oxidativer Stoffwechselweg für KIC nachgewiesen, bei dem anscheinend β-Hydroxy-β-methylbuttersäure (HMB) produziert wird. In atypischen Fällen, z. B. bei einem genetisch bedingten Fehlen des Enzyms Dehydrogenase, kann es zu einer Akkumulation von HMB im Urin kommen; Tanaka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1968) 152: 638-641. Auch können bei Azidosezuständen die HMB-Spiegel im Urin erhöht sein; Landass, Clin. Chim. Acta. (1975) 64: 143-154.
Die unterschiedliche Wirkung von HMB bei der Fütterung an Haustiere legte den Grundstein für mehrere Patente von Dr. Nissen. Im US-Patent Nr. 4 992 470 wird die Verabreichung von HMB beschrieben, das zur Steigerung der Immunantwort von Säugern dient und/oder das bei der Aufzucht von fleischproduzierenden Tieren (wie Wiederkäuer und Geflügel) als Zusatzstoff eingesetzt wird, um die Entwicklung von magerem Gewebe zu fördern (vgl. auch die US-Patente Nr. 5 087 472 und 5 028 440).

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die Stickstoffretention beim Menschen entscheidend verbessert werden kann, indem kleine Mengen von β- Hydroxy-β-methylbuttersäure (HMB) verabfolgt werden. In den Experimenten, die zu der vorliegenden Erfindung führten, wurde die Stickstoffretention bei normalen Versuchspersonen im Durchschnitt um 18% erhöht. Dieses Ergebnis kam unerwartet. Bisher waren keine Berichte über Experimente mit Menschen oder Tieren bekannt, bei denen KIC oder HMB verabreicht und die Wirkung auf die Stickstoffretention bestimmt worden wäre. Das Ergebnis, daß die Verabreichung von 1 g HMB pro Person pro 24 Stunden den Urin-Stickstoff deutlich reduzierte, war besonders signifikant, da die Personen gut genährte Erwachsene waren. Frühere Studien mit anderen Mitteln zur Förderung der Stickstoffretention wurden meist mit Personen durchgeführt, die unter Streßzuständen litten und eine negative Stickstoffbilanz aufwiesen. Eine Substanz, welche die Stickstoffretention bei solchen Menschen steigern kann, die keine negative Stickstoffbilanz aufweisen, beinhaltet ein großes therapeutisches Potential.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann HMB an menschliche Patienten als eine Protein-einsparende Therapie oral verabfolgt werden. In Dosierungen, die für die Förderung der Stickstoffretention wirksam sind, zeigte HMB weder Toxizität noch unerwünschte Nebenwirkungen. Die Substanz kann an Personen sicher verabfolgt werden, die an einem Trauma, an Streß oder an einem anderen katabolischen Zustand leiden, einschließlich Individuen, die stark unterernährt sind. HMB kann auch im Zusammenhang mit Programmen zur Gewichtsreduzierung eingesetzt werden, wobei erwünscht ist, den Verlust an Gewebeproteinen zu minimieren. Außerdem besteht die Meinung, daß HMB regelmäßig zu Nahrungsmittelzusätzen für ältere Personen beigemischt werden kann, um den Proteinverlust wettzumachen, der bei Personen in einem fortgeschrittenen Alter auftreten kann. Im allgemeinen kann HMB gemäß der vorliegenden Erfindung beim Menschen zur Verbesserung der Stickstoffbilanz eingesetzt werden, wenn es medizinisch erwünscht ist, einen Verlust von Urin-Stickstoff zu bekämpfen, der mit der Ernährung nicht behoben werden kann.

Genaue Beschreibung

Die grundlegende Verbindung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist β-Hydroxy-β-methylbuttersäure (HMB). Sie kann in der freien Säureform oder als ein eßbares Salz verwendet werden, außerdem können eßbare Derivate von HMB eingesetzt werden, die im Körper direkt in HMB umgewandelt werden. Die freie Säure- Verbindung wird auch β-Hydroxyisovaleriansäure genannt. Sie weist die folgende Struktur auf:
Es ist bevorzugt, HMB als ein eßbares Salz, einen eßbaren Ester oder ein eßbares Lacton zu verabreichen. Das Calciumsalz ist besonders geeignet, da es weniger hygroskopisch ist als die Natrium- oder Kaliumsalze. Andere Formen sind Ester von HMB, z. B. insbesondere die Methyl- oder Ethylester. Solche Ester werden im Körper rasch in die freie Säure HMB umgewandelt. Wenn ein Lacton verabreicht werden soll, kann die Verbindung lsovaleryllacton eingesetzt werden. Diese Verbindung und ähnliche Lactone werden im Körper rasch zu der freien Säure HMB umgewandelt.
Die freie Säureform kann als "HMB-Säure" und die Salzformen, z. B. die Calcium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, können als "Ca-HMB", "Na-HMB", "K- HMB" bzw. "Mg-HMB" bezeichnet werden. Entsprechend können die Ester als "HMB- Methylester", "HMB-Ethylester" usw. bezeichnet werden. Das Lacton kann als "HMB- Lacton" bezeichnet werden. HMB hat keine Stereoisomere und liegt demgemäß nicht in der L- oder der D-Form vor.
HMB ist zur Zeit nicht im Handel verfügbar. Jedoch sind Verfahren bekannt, mit denen diese Verbindung aus handelsüblichen Ausgangsverbindungen synthetisiert werden kann. Z. B. kann HMB durch Oxidation von Diacetonalkohol (4-Hydroxy-4- methyl-2-pentanon) synthetisiert werden. Ein geeignetes Syntheseverfahren wird von Coffman et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 2882-2887, auf S. 2885 beschrieben. In dieser Beschreibung wird β-Hydroxyisovaleriansäure (HMB) durch eine alkalische Natriumhypochlorit-Oxidation von Diacetonalkohol hergestellt. Das Produkt wird in der freien Säureform gewonnen, die in das gewünschte Salz umgewandelt werden kann. Z. B. kann HMB als Calciumsalz (Ca-HMB) hergestellt werden, wobei ein ähnliches Verfahren wie das von Coffman et al. eingesetzt wird, in dem die erhaltene HMB-Säure mit Calciumhydroxid neutralisiert und durch Kristallisation in einer wäßrigen Ethanollösung gewonnen wird. Z. B. kann beim Ca-HMB eine 95% Ethanollösung eingesetzt werden, wobei die Substanz in einer Konzentration von etwa 10% vorliegt.
Da Ca-HMB eine bevorzugte Form für die Verabreichung von HMB darstellt, kann die Dosis von HMB als die entsprechende molare Menge von Ca-HMB ausgedrückt werden. Der Dosisbereich, in dem HMB oral oder intravenös verabreicht werden kann, so daß die Stickstoffretention gefördert wird, liegt im Bereich von 0,01 bis 0,2 g HMB (Basis: Ca-HMB) pro kg Körpergewicht pro 24 Stunden. Für Erwachsene mit einem angenommenen Körpergewicht von etwa 100 bis 200 lbs. (etwa 45,3 bis 90,6 kg) kann die oral oder intravenös verabreichte Dosis von HMB (Basis: Ca-HMB) im Bereich von 0,5 bis 10 g pro Patient pro 24 Stunden liegen. Derzeit ist eine Menge von 2 bis 6 g HMB (Basis: Ca-HMB) pro Patient pro 24 Stunden bevorzugt.
Ca-HMB und andere Formen von HMB, wie vorstehend beschrieben, können als feine Pulver hergestellt werden, die in Kapseln gefüllt werden können, oder sie können mit Tablettierungs-Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, kombiniert und zu Tabletten mit festgelegten Dosismengen gepreßt werden. Für die orale Verabreichung ist kein besonderes Verfahren erforderlich. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, Ca-HMB in wasserlösliche Kapseln, z. B. Gelatinekapseln, zu verpacken. Jede Kapsel kann eine festgelegte Ca-HMB-Menge von 0,5, 1 oder 2 g enthalten. Mehrere Dosierungen pro Tag sind wünschenswert, deshalb sind kleinere Dosierungen vorteilhaft. Jedoch können auch größere Dosierungen in Kapseln oder Tabletten hergestellt werden, z. B. 4 g pro Kapsel oder Tablette, sofern dies erwünscht ist. Ein geeignetes Dosierungsschema für die orale Verabreichung an Erwachsene besteht aus einer Tablette oder Kapsel, ein bis viermal pro 24 Stunden. Entsprechende Mengen HMB können zu festen oder flüssigen Nahrungsmittelzusätzen beigefügt werden, insbesondere zu Zusätzen, die für ältere Personen entwickelt wurden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Ca-HMB in Milch oder Fruchtsaft wie Orangensaft aufzulösen, wodurch ein wohlschmeckendes Getränk erhalten wird.
HMB in einer wasserlöslichen nicht-toxischen Form kann auch durch eine intravenöse Infusion verabfolgt werden. Dieses Verfahren ist besonders für hospitalisierte Patienten geeignet, bei denen eine i.v.-Therapie durchgeführt wird. Z. B. kann Ca-HMB oder Na-HMB in einer intravenösen Lösung gelöst werden, die an den Patienten verabfolgt wird, d. h. in einer normalen Kochsalzlösung, Glucoselösung usw.. Ca-HMB oder Na-HMB kann auch zu i.v.-Nährlösungen zugesetzt werden, in denen Aminosäuren und Lipide enthalten sein können. Die Mengen, die intravenös verabreicht werden, können ähnlich sein wie die oral verabreichten Mengen, es ist jedoch anzunehmen, daß bei Infusion eine maximale Wirkung auf die Stickstoffretention bereits durch niedrigere Dosierungen erhalten werden kann. Die Infusion hat außerdem den Vorteil, daß die HMB- Gabe genauer dosiert und kontrolliert werden kann. Z. B. können günstige Ergebnisse auf die Stickstoffretention erhalten werden, indem pro 24 Stunden 0,5 bis 10 g, vorzugsweise 2 bis 6 g, infundiert werden.
Die experimentelle Grundlage der vorliegenden Erfindung und die Ergebnisse, die erhalten werden können, werden im folgenden experimentellen Beispiel weiter erläutert.

Experimentelles Beispiel

Herstellung von HMB

Ca-HMB wurde nach dem Verfahren von Coffman et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 2882-2887, hergestellt, das etwas modifiziert wurde. Insbesondere wurde die rohe HMB zuerst durch Destillation unter Vakuum gereinigt, mit Ca(OH)&sub2; neutralisiert und schließlich das Calciumsalz dreimal in 95% Ethanol auskristallisiert. Anschließend wurde das Produkt luftgetrocknet und fein gemahlen. Jeder Ansatz erhielt eine Chargennummer, und die Reinheit wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Ein einzelner Peak wurde erhalten, wenn HMB auf einer C18-Säule chromatographiert und mit 0,01 M Phosphatpuffer, pH 7,0, eluiert wurde. Außerdem wurde eine NMR-Spektroskopie ("Nuclear Magnetic Resonance") durchgeführt. Diese zeigte nur zwei Peaks, die den Methyl-Wasserstoffatomen und den CH&sub2;-Wasserstoffatomen entsprachen. Das resultierende gereinigte Ca-HMB wurde in einem Test am Menschen eingesetzt, wie im Folgenden beschrieben wird.

Experimentelles Verfahren

In einer kontrollierten doppelblinden Studie am Menschen wurden die Effekte einer HMB-Gabe auf den Verlust von Urin-Stickstoff getestet. Außerdem wurden die Effekte auf das Blut-Cholesterin und auf die Immunfunktion untersucht. Die Versuche wurden mit männlichen Personen (Alter: 22 bis 43 Jahre) durchgeführt, die danach ausgesucht worden waren, daß sie normal waren. Es handelte sich um gut genährte, gesunde Erwachsene. Ca-HMB wurde in Kapseln zu 250 mg verabreicht. Die Personen wurden angewiesen, die Kapseln in vier gleichen Dosen täglich einzunehmen (zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen), dies ergab eine Dosis von 1 g pro Person pro 24 Stunden. Die Versuchspersonen nahmen alle Mahlzeiten unter kontrollierten Bedingungen ein. Eine normale Kost wurden verwendet, wobei jedoch die Mengen der Nahrungsmittel kontrolliert wurden, so daß eine gleiche und im wesentlichen konstante Stickstoffaufnahme gewährleistet war. Vor dem Frühstück oder vor Einnahme der HMB- Morgendosis wurde den Versuchspersonen Blut abgenommen. Jede Person wurde zweimal getestet: einmal mit einem Placebo und einmal mit HMB. Die Versuchspersonen wußten nicht, welche Präparate sie erhielten.
Der Basiszeitraum (Grundlinie) bestand aus fünf Tagen einer Behandlung mit einer kontrollierten Diät, worauf 14 Tage einer HMB-Behandlung folgten. Der Urin wurde an den letzten zwei Tagen des Basiszeitraums und an den letzten vier Tagen des Behandlungszeitraums quantitativ gesammelt.
Der Urin-Stickstoff wurde durch das Kjeldahl-Verfahren quantitativ bestimmt. Der prozentuale Stickstoffgehalt mal dem Urinvolumen ergab die Gramm Urin-Stickstoff, die pro Tag ausgeschieden wurden. Die Netto-Änderung wurde errechnet, indem von der Änderung während des HMB-Zeitraums die des Placebozeitraums subtrahiert wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle A zusammengestellt. Tabelle A

Ergebnisse

Wie aus den Werten der Tabelle A ersichtlich ist, senkte HMB die durchschnittliche Menge an Urin-Stickstoff um 18% (statistische Signifikanz bei p < 0,02). Bei allen fünf Versuchspersonen fiel der Urin-Stickstoff bei Einnahme von HMB im Vergleich zum Placebozeitraum ab. Gleichzeitig mit dieser Änderung nahm der Harnstoff-Stickstoff im Blut ab. Dieses Ergebnis legt nahe, daß HMB die Retention von Nahrungsprotein im Körper stimulierte und dies vermutlich zu einer verstärkten Gewebeproteinretention führte, denn die Stickstoffaufnahme aus der Nahrung war so bemessen, daß sie der Erhaltung diente. Es wird deutlich gemacht, daß HMB auch bei normalen Personen ein wirksames Mittel zur Förderung der Stickstoffretention ist.

Claims

1. Verwendung einer wirksamen Menge von β-Hydroxy-β-methylbuttersäure (HMB) zur Herstellung eines Medikamentes zum Erhöhen der Stickstoff-Retention und zur Proteineinsparung in einem Menschen, worin HMB in einer eßbaren or inträvenösverabreichbaren Form ausgewählt aus (i) seiner freien Säure-Form, (ii) seinem Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salz, (iii) seinem Methyl- oder Ethylester oder (iv) lsovalaryllacton vorliegt.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei HMB in der Form seines Calcium-Salzes (Ca-HMB) oder seines Natrium-Salzes (Na-HMB) vorliegt.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die wirksame Menge von HMB im Bereich von 0,01 bis 0,20 Gramm HMB bezogen auf sein Calcium-Salz pro Kilogramm Körpergewicht pro 24 Stunden liegt.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die wirksame Menge von HMB 0,5 bis 10 Gramm pro 24 Stunden bezogen auf sein Calcium-Salz beträgt.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei HMB oral verabreicht wird.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2, 3, oder 4, wobei HMB intravenös verabreicht wird.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei HMB oral in einer Menge von 2 bis 6 Gramm pro 24 Stunden bezogen auf sein Calcium-Salz verabreicht wird.

8. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 7, wobei der Mensch eine ältere Person mit mangelhafter Proteinernährung ist, und HMB der täglichen Nahrung der Person hinzugefügt wird.