DE69305723T2 - Schizophrenie - Google Patents

Description

• Essentielle Fettsäuren (EFAs) sind Hauptbestandteile aller Zellmembranen, einschließlich der Zellmembranen im Gehirn. Es gibt zwei Reihen von essentiellen Fettsäuren, die von Linolsäure abgeleitete Reihe n-6 und die von Alphalinolensäure abgeleitete Reihe n-3. Ihre metabolischen Pfade sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
• Linolsäure ist ein wichtiger Bestandteil der meisten Zellmembranen. Dies trifft für das Gehirn allerdings nicht zu. Die beiden nach ihrer Konzentration wichtigsten EFAs im Gehirn sind Arachidonsäure (M) und Dokosahexansäure (DHA). Dihomogam malinolensäure (DGLA) und Eikosapentansäure (EPA) sind im Gehirn auch von Bedeutung, jedoch in viel geringeren Konzentrationen als AA und DHA vorhanden. Die anderen Fettsäuren der Reihen n-3 und n-6 sind Komponenten geringerer Bedeutung, könnten jedoch wichtige funktionale Aufgaben erfüllen.
• Schizophrenie ist eine verbreitete und schwerwiegende psychiatrische Störung, von der rund 1 % der Bevölkerung betroffen ist. Die Diagnose erfolgt nach Kriterien, die in "Diagnostic Standards and Methods III - Revised (DSM II R)" dargestellt sind, einem von der American Psychiatric Association entwickelten und in den meisten Ländern anerkannten Handbuch. Patienten, die nach DSM III R als schizophren klassifiziert werden, können eine große Vielzahl von Zeichen und Symptomen zeigen. Diskutiert wird darüber, ob es zwei oder drei gesonderte Untergruppen von Patienten innerhalb der Gesamtklassifizierung DSM III R gibt. Besonders über zwei dieser Untergruppen, diejenigen mit sogenannten "negativen" und sogenannten "positiven" Symptomen wurde viel diskutiert. In den negativen Gruppen herrschen Merkmale wie Apathie, sozialer Rückzug und ein niedriges Maß oder Fehlen von anderen Symptomen vor. Die negative Gruppe kann eindeutig durch Anwendung der Skalen der negativen Komponenten von psychiatrischen Standardbewertungsskalen wie zum Beispiel die "Brief Psychiatric Rating Scale" (BPRS) oder Bewertungsskalen kennzeichnen, die speziell für die Kennzeichnung von Patienten mit dem negativen Schizophreniesymptom (manchmal auch als Defizitsyndrom bezeichnet) ausgelegt wurden. Eine sehr häufig angewendete Negativskala ist die von Andreasen et al. in Arch. Gen. Psychiatry (1982) Band 39, Seite 789-794, abgeleitete Skala; es stehen aber auch andere Skalen zur Verfügung.
• Wir haben bereits entdeckt (EP-0347056), daß eine Kombination von EFAs der Reihen n-6 und n-3, für die der 6- Desaturationsschritt vollzogen wurde, bei der Behandlung von Dyskinesia tarda bei Schizophrenen vorteilhaft ist. Diese Kombination von EFAs kann auch vorteilhaft sein, wenn sie zusammen mit Vitamin E verabreicht wird, eine Substanz, welche die Schädigung der Nervenenden durch freie Radikale hemmt, von der angenommen wird, daß sie bei Dyskinesia tarda (EP-A- 0454102) eine Rolle spielt. Wir haben ebenfalls entdeckt (EP-A- 0298644), daß die Verabreichung von Indium-, Caesium- oder Ceriumkomponenten, wahlweise in Form eines Salzes dieser EFAs, bei der Behandlung von chronischen Gehirnstörungen, einschließlich Schizophrenie, von Vorteil sein kann.
• Es wurde postuliert, daß EFAs bei der Entwicklung des Gehirns und des Verhaltens eine Rolle spielen können, und zwar auf der Basis der hohen Anteile von polyungesättigten Fettsäuren, die in Membranphospholipiden des Gehirns festgestellt wurde (Wainwright, Neuroscience and Behavioural Reviews, Bd. 16, p. 193-205, 1992).
• Wir haben uns seit einer Reihe von Jahren mit der Möglichkeit beschäftigt, daß Membranabnormalitäten, insbesondere im Gehirn, aber auch in anderen Geweben, bei Schizophrenie eine Rolle spielen können. Aus diesem Grund haben wir bei verschiedenen Gruppen von Schizophrenen die EFA-Anteile in Phospholipiden von Plasma und roten Blutkörperchen analysiert und diese Werte mit den Werten bei normalen Personen verglichen.
• In Plasma (Abbildung 1) zeigten alle EFAs eine breite unimodale Verteilung sowohl bei normalen als auch schizophrenen Personen. Die Durchschnittswerte unterschieden sich bei den schizophrenen Patienten von den normalen Werten, manchmal sogar erheblich, und die Streuung der Werte war bei Schizophrenen manchmal höher, es gab jedoch keinen Nachweis für mehr als eine schizophrene Population.
• Bei den roten Blutkörperchen (Abbildung 2) traf diese für die meisten Fettsäuren, wie zum Beispiel Linolsäure, zu. Auch hier waren die Verteilungskurven bei Schizophrenen im Vergleich zu den regelmäßigen Kurven bei normalen Personen häufig unregelmäßig, für die meisten Fettsäuren gab es jedoch keinen klaren Nachweise für mehr als eine Population. Dies traf jedoch nicht auf die beiden im Gehirn besonders wichtigen Fettsäuren M (20:4 n-6) und DHA (22:6 n-3) und für die beiden im Gehirn weniger wichtigen Fettsäuren EPA (20:5 n-3) und DGLA (20:3) n-6) zu. Bei diesen Fettsäuren zeigten die Konzentrationen in den Membranen der roten Blutkörperchen eine deutlich biphasige Verteilung der für AA und DHA in Abb. 1 und 2 dargestellten Art. Ferner gruppierten sich bei einer Patientengruppe die Werte um den Normalbereich, eine andere Patientengruppe zeigte jedoch eine eindeutig unterschiedliche Verteilung, bei der die Werte von vier Fettsäuren sehr viel niedriger als bei normalen Personen oder anderen Schizophrenen lagen. Diese abnormalen Werte scheinen mit dem Auftreten von Symptomen verbunden zu sein, die im allgemeinen als Symptome des negativen Typs angesehen werden.
• Dies wurde in einer Studie bestätigt, in der 13 Patienten mit anhaltenden negativen Schizophreniesymptomen mit 12 Patienten mit anhaltenden positiven Symptomen und 8 eindeutig normalen Personen verglichen wurden. Bei Plasma waren die AA- und DHA-Werte in allen drei Gruppen relativ ähnlich. Bei roten Blutkörperchen hingegen waren zwar die DHA- und AA-Werte der Phospholipide bei den positiven Schizophrenen fast normal, in der negativen Gruppe waren sie sehr erheblich unter normal (p< 0,001 in jedem Fall). Die Zahlen in der folgenden Tabelle sind Durchschnittswerte + SD. Alle Zahlen bedeuten mg/100 mg Phospholipid.
• Es ergibt sich somit, daß rund die Hälfte aller Patienten, die zur Zeit als schizophren klassifiziert sind, eine deutliche Abnormalität des EFA-Metabolismus haben. Es handelt sich um jene Patienten, welche die negativen Symptome der Krankheit zeigen. Da die EPA-Werte im Plasma sich nicht sehr von den normalen Werten unterscheiden, kann diese Patientengruppe die vier Haupt-EFAs mit 20- und 22-Kohlenstoffatomen, nämlich AA DHA, EPA und DGLA nicht normal in die Membranen der roten Blutkörperchen aufnehmen. Es wird erwartet, daß die andere mit weniger wichtigen 20- und 22-Kohlenstoff-Fettsäuren den gleichen Mangel zeigen. Es wird auch erwartet, daß diese Abnormalität in den Membranen im ganzen körper auftritt, insbeson dere in den Membranen des Gehirns. Bei anderen Fettsäuren als Linolsäure gibt es eine stark positive Korrelation zwischen den Werten der roten Blutkörperchen und des Gehirns. Dies wurde für DHA spezifisch von Conner in FASEB J, (1993), Band 7, A152, nachgewiesen. Da Neuronenmembranen für die normale Gehimfunktion von entscheidender Bedeutung sind, ist es wahrscheinlich, daß diese Anomalien eine Ursache für die negativen Schizophreniesymptome bei diesen Patientengruppen darstellen.
• Die Zellmembranen der roten Blutkörperchen bei den Patientengruppe mit weniger 20- und 22-Kohlenstoff-Fettsäuren enthalten einige dieser Fettsäuren. Der Mechanismus für die Aufnahme ist daher langsam und fehlt nicht. Aus diesem Grund wird es möglich sein, den Gehalt von AA und DHA in den Zellmembranen von Schizophrenen zu erhöhen, indem zusätzliche Mengen dieser Fettsäuren verabreicht werden.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Kombination aus AA und DHA bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung des negativen Schizophreniesyndroms bei Patienten, die durch das Vorhandensein des niedrigen Gehalts an AA und DHA in den Zellmembranen, insbesondere in den Membranen der roten Blutkörperchen, gekennzeichnet sind.
• Es wird vorgezogen, daß das Verhältnis AA zu DHA im Bereich von 20:1 zu 1:20 schwankt, vorzugsweise zwischen 5:1 und 1:5 und noch besser zwischen 3:1 und 1:3. Andere EFAs, wie zum Beispiel EPA und DGLA, können zusätzlich vorhanden sein. Die EFAs können in jeder geeigneten Form verabreicht werden, und zwar mit einer täglichen Dosis von 10 mg bis 2omgitag für jede EFA, vorzugsweise 100mg bis 10g/Tag, noch besser 200mg bis 3g/Tag. Da die Gamma-Linolensäure (GLA) schnell in DGLA umgewandelt wird, kann sie die DGLA in der Formulierung ganz oder teilweise ersetzen.
• Negatives Schizophreniesymptom bedeutet hier Patienten, die mindestens eine negative Eigenschaft aufweisen, die durch die hierin beschriebenen Bewertungsskalen gekennzeichnet werden kann.
• Zu den Formen, in welchen die Fettsäuren vorhanden sein können, zählen alle Formen, welche die Assimilation der Fettsäuren in den Körper und in die Zellmembranen der roten Blutkörperchen gestatten, wie durch ein Veränderung der Zusammensetzung dieser Zellmembranen der roten Blutkörperchen bei der Verabreichung der Fettsäure angezeigt wird. Geeignete Formen können freie Fettsäuren, physiologisch akzeptable Ester jedes Typs, Mono-, Di- und Triglyzeride, Amide, Salze einschließlich Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Zink und andere Salze, sowie Phospholipide einschließlich Phosphatidyl (P)-cholin, P- serin, P-inositol und P-ethanolamin und andere geeignete Formen sein. Die Verabreichungswege können orale, enterale und parenteral (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intraperitoneale) Wege, den topikalen, rektalen, vaginalen Weg oder jeden anderen geeigneten Weg umfassen.
• Wie oben festgestellt, scheinen die Schizophrenen mit geringen Werten von 20- und 22-Kohlenstoff-Fettsäuren in den roten Blutkörperchen bei der klinischen Untersuchung in die Gruppe mit vorherrschend negativen Merkmalen zu fallen. Einige Schizophrene haben sowohl negative als auch positive Merkmale und es ist nicht immer möglich, die Gruppe auf klinischer Grundlage zu unterscheiden. Die Behandlung ist daher zwar besonders für Patienten mit einem der negativen Merkmale geeignet, kann aber aufgrund der Kenntnis, daß einige reagieren, anderen, die nicht reagieren, dadurch kein Schaden zugefügt wird, weil die betreffenden Fettsäuren normale Diätbestandteile und Körperbestandteile sind, auch bei allen Schizophrenen angewendet werden. Dies ist selbstverständlich ein Merkmal der Behandlung der meisten Krankheiten, bei der nur einige Patienten auf bestimmte Maßnahmen reagieren.
• Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele illustriert.
Beispiele
• 1. Ein Triglyzerid oder ein Mischung von Triglyzeriden, die AA und DHA in einem Verhältnis von 1:3 bis 3:1 enthalten und die in topikaler, oraler, parenteraler, rektaler oder vaginaler Dosis so formuliert sind, daß eine tägliche Dosis zwischen 20mg und 10g jeder Fettsäure wirksam verabreicht werden kann. Diese Triglyzeride können ein Triglyzerid mit 2 DHA-Molekülen und einem AA-Molekül, mit 2 AA-Molekülen und einem DHA-Molekül oder mit einem AA-, einem DHA- und einem Molekül einer anderen geeigneten Fettsäure sein, die als 500mg oder 1g Weichgelatineklapseln formuliert sind.
• 2. Eine Mischung von Triglyzeriden wie in 1, außer daß ein Triglyzerid 1-3 DHA-Moleküle und das andere 1-3 AA-Moleküle enthält, die als 500mg Weichgelatinekapseln formuliert sind.
• 3. Ein Triglyzerid oder eine Mischung von Triglyzeriden wie in 1, außer daß die vorhandenen Fettsäuren AA, DGLA, EPA und DHA sind.
• 4. Wie in 1-3, außer daß die vorhandenen Fettsäuren freie Fettsäuren sind, zum Beispiel enthält eine Kapsel 200mg AA, 200mg DHA und 200mg andere Träger-Fettsäuren.
• 7-9. Wie in 1-3, außer daß die Fettsäuren als Salze, wie zum Beispiel Lithiumsalze, vorhanden sind. Neben ihrer Eignung zur oralen Formulierung als Kapseln oder Tabletten mit geeigneten Trägern, eignen sich die Lithiumsalze auch zur parenteralen oder enteralen Formulierung, zum Beispiel Li AA und Li DHA in 20% Alkohollösung in sterilen Ampullen mit jeweils 500mg Fettsäure zur intravenösen Verabreichung.
• 10-12. Wie 1-3, außer daß die Fettsäuren als Ester, wie zum Beispiel, Ethylester, vorhanden sind.
• 13-15. Wie 1-3, außer daß die Fettsäuren als Amide vorhanden sind.
• 16-18. Wie 1-3, außer daß die Fettsäuren als Phospholipide, wie zum Beispiel P-cholin, P-serin, P-inositol oder P-ethanolamin oder jedes andere geeignete Phosholipid vorhanden sind.

Claims (2)

1. Verwendung einer Kombination von AA und DHA für die Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung des negativen Syndromes von Schizophrenie bei Patienten, die durch das Vorhandensein von geringen Niveaus an AA und DHA in Zellmembranen identifiziert wurden, insbesondere den Membranen von roten Blutzellen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament ein Gewichtsverhältnis von n-6 zu n-3 Säuren von 20:1 bis 1:20 enthält, in bevorzugter Ausführung 5:1 bis 1:5 und insbesondere bevorzugt 3:1 bis 1:3.