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DE69302137T2 - Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung - Google Patents

Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung

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Publication number
DE69302137T2
DE69302137T2 DE69302137T DE69302137T DE69302137T2 DE 69302137 T2 DE69302137 T2 DE 69302137T2 DE 69302137 T DE69302137 T DE 69302137T DE 69302137 T DE69302137 T DE 69302137T DE 69302137 T2 DE69302137 T2 DE 69302137T2
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DE
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compound
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mmol
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fluoro
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DE69302137T
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Shu-Hui Hamden Ct 06414 Chen
Vittorio West Hartford Ct 06107 Farina
Joydeep South Meriden Ct 06450 Kant
Dolatrai Madison Ct 06443 Vyas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Priority claimed from US08/062,687 external-priority patent/US5294637A/en
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Description

    Bezüge zu verwandten Anmeldungen
  • Bei dieser Anmeldung handelt es sich um eine Continuationin-part-Anmeldung der U.S. Seriennummer 08/006,423, eingereicht am 19. Januar 1993, auf die hier in vollem Umfang Bezug genommen wird und die ihrerseits eine Continuation-Anmeldung der Seriennummer 07/097,261, eingereicht am 1. Juli 1992, ist. Sie ist außerdem eine Continuation-in-part-Anmeldung der U.S. Seriennummern 07/996,455, eingereicht am 24. Dezember 1992 und 08/029,819, eingereicht am 11. März 1993, auf die beide hier in vollem Umfang Bezug genommen wird.
    • Erfindungsgebiet
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen mit Antitumor-Wirkung bereit. Durch diese Erfindung werden außerdem Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen mit Antitumor-Wirkung bereitgestellt.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Taxol wurde erstmalig aus der Baumstammrinde der westamerikanischen Eibe, Taxus brevifolia Nutt (Taxaceae) isoliert und besitzt die folgende Struktur (mit angezeigter 2'-, 7-, 10- und 13-Position).
  • In klinischen Studien, unterstützt durch das National Cancer Institute (NCI), zeigte Taxol vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung fortgeschrittener Fälle von Ovarial-, Brust- und anderer Krebsarten. Taxol wurde kürzlich bei der Behandlung von metastatisierten Karzinomen der Ovarien eingesetzt.
  • Taxol ist einzigartig unter anti-mitotischen Mitteln, indem es die Ausbildung stabiler Mikrotubuli aus Tubulin sogar unter an sich ungünstigen Bedingungen fördert. Das Mittel bindet an die Mikrotubuli, zerstört auf diese Weise das Tubulin-Mikrotubulus-Gleichgewicht und inhibiert als Konsequenz die Mitose. Der Wirkmechanismus, die Toxikologie, die klinische Wirksamkeit, etc. von Taxol wurden in einer Reihe von Artikeln zusammengefaßt, beispielsweise in einem Artikel von Rowinsky et al. in Taxol: A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: 5. 1247 (1990).
  • Seit der Entdeckung der besonderen Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung haben viele Laboratorien Programme gestartet, Taxol-Analoga zu entwerfen, um bessere pharmazeutische Profile zu finden. Aus einem solchen Programm stammt die Entdeckung des Taxoters der Formel
  • über das berichtet wurde, daß es ebenso wirksam wie Taxol hinsichtlich der Förderung der Ausbildung von Mikrotubuli und annähernd doppelt so cytotoxisch sei. Siehe Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, 5. 1176 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Anitmitotic Activity, J. Med. Chem., 34, 5. 992 (1991).
  • In den letzten Jahren hat die Einführung von Fluor in pharmazeutisch wirksame Verbindungen zu der Entdeckung einer Reihe bedeutender und unerwarteter Resultate geführt. (Hinsichtlich einer umfassenden Zusammenfassung der Fortschritte bei der Herstellung biologisch wirksamer Organofluor-Verbindungen siehe Advances in the Preparation of Biologically Active Organofluorine Compounds, Tetrahedron, 43, Nr. 14, 5. 3123 (1987)). Es ist die Intention der vorliegenden Erfindung, fluorierte Taxole und ihre Derivate bereitzustellen.
    • Kurzfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft fluorierte Taxolderivate der Formel I
  • worin
  • R¹ für -CORZ steht, wobei RZ für RO- oder R steht;
  • Rg für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, oder einen Rest der Formel -W-Rx steht, worin W für eine Bindung, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl, oder -(CH&sub2;)t- steht, wobei t eine Zahl von eins bis sechs ist; und RX für Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl steht, und RX außerdem gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiert sein kann;
  • R² für -OCOR, H, OH, -OR, -OSO&sub2;R, -OCONR&sup0;R, -OCONHR, -OCOO(CH&sub2;)tR, oder -OCOOR steht; und
  • R und R&sup0; unabhängig voneinander für gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl stehen.
  • Darüber hinaus stellt diese Erfindung pharmazeutische Formulierungen und nützliche Zwischenverbindungen für fluorierte Taxole der Formel I bereit. Ebenso wird ein Verfahren zur Behandlung von Mammatumoren durch Verwendung einer Verbindung der Formel I bereitgestellt.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft fluorierte Taxolderivate der Formel I
  • worin
  • R¹ für -CORZ steht, wobei RZ für RO- oder R steht;
  • Rg für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, oder einen Rest der Formel -W-Rx steht, worin W für eine Bindung, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl, oder -(CH&sub2;)t- steht, wobei t eine Zahl von eins bis sechs ist; und RX für Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl steht, und RX außerdem gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiert sein kann;
  • R² für -OCOR, H, OH, -OR, -OSO&sub2;R, -OCONR&sup0;R, -OCONHR, -OCOO(CH&sub2;)tR, oder -OCOOR steht; und
  • R und R&sup0; unabhängig voneinander für gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl stehen.
  • Die Herstellung fluorierter Taxolderivate der Formel I kann durch eine Vielzahl verschiedener Verfahren erfolgen. Die Beschreibungen zur Herstellung und die folgenden speziellen Beispiele dienen nur dem Zwecke der Veranschaulichung.
  • In einer Ausführung kann man, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, ein Verfahren gemäß Schema I anwenden. Gemäß Schema I setzt man ein 2'-Hydroxy-geschütztes Taxol der Formel II mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) um, wobei man 7-α-Fluortaxolderivate der Formel III zusammen mit 8-Desmethyl-7,8-cyclopropataxol-(oder einfacher 7,8-Cyclopropataxol) -Derivate der Formel XXV erhält. Schritt (a): Die Reaktion von Schritt (a) kann in verschiedenen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, 1,1-Dimethoxyethan (DME), etc., oder einer Kombination/Mischung davon durchgeführt werden. Man hat allgemein beobachtet, daß ein höherer Anteil von 7-α-Fluorotaxol III gegenüber 7,8-Cyclopropataxol XXV erhalten werden kann, wenn Schritt (a) in einer Mischung aus THF/Diethylether oder aus Toluol/Tetrahydrofuran im Verhältnis 10:1 bis 8:1 durchgeführt wird. Bei R³ handelt es sich hier um eine konventionelle Hydroxyschutzgruppe. Man kann eine Verbindung der Formel III von einer Verbindung der Formel XXV abtrennen oder die Mischung ohne Trennung in Schritt (b) einsetzen und Produkt II von Verbindung XXVI nach Schritt (b) trennen. Die Trennung der Verbindungen kann man durch eine konventionelle, üblicherweise vom Fachmann angewendete Reinigungstechnik bewirken. Zu den Trennungsverfahren zählen Chromatographie, fraktionierte Kristallisation etc. Ein besonders geeignetes Verfahren für die Trennung ist die HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie).
  • Bei den konventionellen Hydroxyschutzgruppen (oder einfach Hydroxyschutzgruppen) handelt es sich hier um Gruppen, die man zur Blockierung oder zum Schutz von Hydroxyfunktionen einsetzen kann und die dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise handelt es sich bei diesen Gruppen um solche, die durch Verfahren entfernt werden können, die nicht zu einer merklichen Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen. Beispiele für derartige einfach entfembare Hydroxyschutzgruppen sind Chloracetyl, Methoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2,2,2- Trichlorethyloxycarbonyl (oder einfach Trichlorethyloxycarbonyl), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilyl, Triphenylsilyl und ähnliche. Andere geeignete Schutzgruppen, die man verwenden kann, finden sich in Kapitel 2 von "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., Theodora W. Greene und Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons). Eine besonders vorteilhafte Schutzgruppe für Verbindungen der Formel II ist Benzyloxycarbonyl, das man konventionell durch katalytische Hydrierung entfernen kann, oder Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilyl, das man mittels Fluoridionen entfernen kann.
  • In einer anderen Ausführung wird eine Verbindung der Formel I² mittels eines Verfahrens gemäß Schema II hergestellt. Gemäß diesem Schema wird die (C)13-Seitenkette aus einer Verbindung der Formel I¹ mittels eines Reduktionsmittels wie Tetrabutylammoniumborhydrid entfernt, wobei man 7-α-Fluorbaccatin III der Formel IV erhält. Schritt (a). In Schritt (b) wird anschließend eine Verbindung der Formel IV mit Azetidinon XV umgesetzt. Die allgemeine Klasse der Azetidinone der Formel XV ist bekannt. Über ihre Herstellung oder die Herstellung ihrer Vorstufen wurde berichtet, so von Holton in der europäischen Patentanmeldung 0,400,971 A2, veröffentlicht am 5. Dezember 1990; ebenso von Holton in den europäischen Patentanmeldungen 0,534,709 A1, 0,534,708 A1 und 0,534,707 A1, alle am 31. März 1993 veröffentlicht; von Ojima et al. in Tetrahedron, 48, Nr. 34, 5. 6985-7012 (1992); Journal of Organic Cheinistry, 56, 5. 1681-1683 (1991); und Tetrahedron Letters, 33, Nr. 39, 5. 5737- 5740 (1992); von Brieva et al. in J. Org. Chem., 58, 5. 1068- 1075; und von Palomo et al. in Tetrahedron Letters, 31, Nr. 44, 5. 6429-6432 (1990); auf alle hier zitierten neun Veröffentlichungen wird in vollem Umfang Bezug genommen. Die Verfahren, die variiert werden können, um andere Azetidinone herzustellen, die von Formel XV umfaßt werden, über die nicht speziell hier oder in den anderen neun Veröffentlichungen oder anderswo berichtet wurde, sind jedem Fachmann offensichtlich.
  • Die europäischen Patentanmeldungen 0,400,971 A2, 0,534,709 A1, 0,534,708 A1, 0,534,707 A1 und Tetrahedron, 48, Nr. 34, 5. 6985-7012 (1992) beschreiben ebenfalls Verfahren, in denen man die Klasse der Azetodinone der Formel XV mit der (C)13-Hydroxygruppe von Baccatin III-Derivaten oder Metallalkoxiden davon umsetzt, wobei man Taxol-Analoga mit verschiedenen (C)13-Seitenketten erhält. In Schritt (b) von Schema II ist es vorteilhaft, die Hydroxygruppe am (C)13-Kohlenstoff (markiert mit einem Stern) vor der Kupplung in ein Metallalkoxid umzuwandeln. Das Metallkation besagter Metallalkoxide wird vorzugsweise aus den Metallen der Gruppe Ia oder IIa ausgewählt. Die Bildung des gewünschten Metallalkoxids kann man dadurch erreichen, daß man eine Verbindung der Formel IV mit einer starken Metallbase, wie Lithiumdiisopropylamid, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyllithium, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Phenyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid oder ähnlichen Basen umsetzt. Wenn beispielsweise das Lithiumalkoxid gewünscht wird, kann man eine Verbindung der Formel IV mit n-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran umsetzen. Die Entfernung von R³ aus einer Verbindung der Formel V in Schritt (c) führt zu einer Verbindung der Formel I². Wenn es sich bei R³ um eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylgruppe wie die Triethylsilylgruppe handelt, kann man sie durch ein Fluoridion oder mit einer Mineralsäure in Alkohol oder Acetonitril entfernen. Die Entfernung mittels Fluoridionen führt man in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, 1,4-Dioxan, DMF, Chloroform oder einem ähnlichen Lösungsmittel durch; vorzugsweise puffert man das Reaktionsmedium mit einer schwachen Säure wie Essigsäure. Durch die Anwesenheit eines 7,8-Cyclopropaderivates wird, sofern überhaupt, kein Schritt aus Schema II merklich beeinflußt, vorausgesetzt, daß geeignete Mengen an Reagenzien, die auf Grund seiner Anwesenheit verbraucht werden, berücksichtigt werden. Normalerweise ist es vorteilhaft, das 7,8-Cyclopropaderivat nach Schritt (a), aber vor Schritt (b) zu entfernen.
  • Schema III beschreibt ein Verfahren, das zu Verbindungen der Formel I&sup5; führt, in der Rm für -OCOR, -OSO&sub2;R, -OCONR&sup0;R, - OCONHR, -OCOO(CH&sub2;)tR, oder -OCOOR steht. Die Ausgangsverbindungen der Formel XXX sind im Stand der Technik beschrieben oder können nach bekannten Verfahren der Taxolchemie hergestellt werden. Zum Beispiel kann man, wie in Schema IIIa gezeigt, eine Verbindung der Formel XXXVIII mit RC(=O)L, R(CH&sub2;)TOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO&sub2;R, LCONR&sup0;R, LCONHR, O=C=N- R oder einem Anhydridderivat davon, worin L für eine typische Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Mesylat, Trifluormethansulfonat, oder Tosylat steht, umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XXXIX erhält. üblicherweise benötigt man in Schritt (a) eine Base, um zuerst ein Proton von der C- 10-Hydroxygruppe zu entfernen. Eine besonders geeignete Base für Schritt (a) ist eine starke Base wie ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyllithium, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, oder eine ähnliche Base, die in einer Menge von ungefähr 1,1 Äquivalenten eingesetzt wird. Die Deprotonierung durch die Base führt man vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, üblicherweise im Bereich von -40º bis 0ºC, durch. In Schritt (b) kann man eine Verbindung der Formel XXXIX mit einem Azetidinon der Formel XV auf eine im wesentlichen übereinstimmende Weise wie bei Schritt (b) von Schema II umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XL erhält, aus der man die R³-Gruppen entfernen kann, wobei man eine Verbindung der Formel XXX erhält.
  • Eine Verbindung der Formel I³, die ebenfalls von den Verbindungen der Formel I umfaßt werden, kann man durch ein Verfahren gemäß Schema IV erhalten. In Schritt (a) wird, wenn man eine Verbindung der Formel VI mit ein bis zwei Äquivalenten eines konventionellen Hydroxylgruppen-schützenden Reagens, vorzugsweise Trichlorethylchloroformiat, behandelt, eine Mischung von 2'- und 7-Hydroxy-geschützten (Verbindung der Formel XIII) sowie 2'- und 10-Hydroxy-geschützten (Verbindung der Formel VII) Taxolderivaten gleichzeitig erhalten.
  • Eine Verbindung der Formel XII kann man anschließend in Schritt (b) mit 1,1,2-Trifluor-2-chlortriethylamin umsetzen, wobei man ein Dienon der Formel VIII erhält. In Schritt (c) werden die Schutzgruppen R³ entfernt. (Die Entfernung der Trichlorethyloxycarbonylgruppe kann man mit Zinkstaub in Essigsäure durchführen.) In Schritt (d) wird die Dieneinheit einer Verbindung der Formel IX katalytisch hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel X erhält. Anschließend wird in Schritt (e) die 2'-Hydroxygruppe erneut geschützt, dieses Mal vorzugsweise mit Benzyloxycarbonyl, wobei man eine Verbindung der Formel XI erhält. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel XI mit DAST erhält man eine Fluorverbindung der Formel XII. Entfernung der Schutzgruppe R³ in Schritt (g) führt zu einer Verbindung der Formel I³.
  • Schema V beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I&sup4;, die ebenfalls von der Formel I umfaßt werden. In Schritt (a) setzt man eine Verbindung der Formel VII mit DAST um, wobei man eine Verbindung der Formel XIV erhält. Entfernung der R³-Schutzgruppen führt zu einer Verbindung der Formel I&sup4;.
  • Eine Verbindung der Formel VI ist entweder schon bekannt oder kann leicht durch ein Verfahren gemäß Schema VI hergestellt werden. Schritt (a) ist im wesentlichen identisch mit Schritt (b) von Schema II. Ein Baccatin III-Derivat der Formel XXXIII mit Schutzqruppen an den 7- und 10-Hydroxygruppen ist ebenfalls entweder bekannt oder kann leicht aus 10-Deacetylbaccatin III hergestellt werden. Siehe beispielsweise die europäischen Patentanmeldung 0,253,738,A1 und 0,522,958,A1, veröffentlicht am 20. Januar 1988 bzw. am 13. Januar 1993. Die Entfernung der Hydroxyschutzgruppen in Schritt (b) führt zu einer Verbindung der Formel VI.
  • In der vorliegenden Anmeldung stehen die tiefgestellten Zahlen nach dem Symbol "C" für die Zahl der Kohlenstoffatome, die eine spezielle Gruppe enthalten kann. Beispielsweise steht C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl oder ähnliche Alkylgruppen; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, Methallyl, 1,1-Dimethallyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl oder ähnliche Gruppen; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen wie Ethinyl, Propargyl (2-Propinyl), 1-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl und ähnliche Gruppen; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl steht für Gruppen wie Ethylen-1,2-diyl (Vinylen), 2-Methyl-2-buten-1,4-diyl, 2-Hexen-1,6-diyl und ähnliche Gruppen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy (Alkoxy) steht für geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy (t-Butyloxy), n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder 3-Methylpentyloxy, um nur einige wenige zu nennen; Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder bd. Azetidinon steht für Azetidin-2-on. In der vorliegenden Anmeldung haben alle einmal definierten Symbole die gleiche Bedeutung, bis sie neu definiert werden. SCHEMA 1 Schritt (a) Entfernung von Schritt (b) I1: Rc = α-Fluor, Rd = CH&sub3; XXVI : Rc and Rd bilden zusammen β-Cyclopra SCHEMA II Stufe (a) I¹: RC = α-Fluor, Rd = CH&sub3; XXV1 : RC und Rd bilden zusammen β-Cyclopra Stufe (b) IV: RC = α-Fluor, Rd = CH&sub3; XXVII : Rc und Rd bilden zusammen β-cyclopra SCHEMA II (Fortsetzung) Stufe (c) Entfernung von R³ V: RC = a-Fluor, Rd = CH&sub3; XXVIII: RC und Rd bilden zusammen β-Cyclopra Iz: Rc = α-Fluor, Rd = CH&sub3; XXIX: Rc und Rd bilden zusammen β-Cyclopra SCHEMA III Stufe (a) Schutz von 2'-OH Stufe (b) DAST Entfernung von R³ Schema IIIa oder Stufe SCHEMA IV Stufe (a) SCHEMA IV (Fortsetzung) Stufe SCHEMA IV (Fortsetzung) Stufe SCHEMA V Stufe SCHEMA VI Stufe (a) Entfernung der Hydroxyschutzgruppen Stufe (b) SCHEMA VII Stufe
    • Beschreibung spezieller Ausführungen
  • Die im folgenden angegebenen speziellen Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Verfahren können variiert werden, um Verbindungen, die von dieser Erfindung umfaßt, aber nicht spezifisch beschrieben werden, herzustellen. Darüber hinaus sind Variationen der Verfahren, um die gleichen Verbindungen auf etwas andere Weise herzustellen, für den Fachmann evident.
  • Alle Temperaturen werden, sofern nicht anders angegeben, in Grad Celcius (C) angegeben. Die spektralen Charakteristika der kernmagnetischen Resonanz (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung (δ), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard. Die relative Fläche, die für die verschiedenen Shifts bei den Protonen-MMR-spektroskopischen Daten angegeben werden, entsprechen der Zahl der Wasserstoffatome einer speziellen Funktionahät im Molekül. Die Eigenschaft der Shifts hinsichtlich ihrer Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bs), breites Dublett (bd), breites Triplett (bt), breites Multiplett (bm), breites Quartett (bq), Singulett (5), Multiplett (m), Dublett (d), Quartett (q), Triplett (t), Dublett eines Dubletts (dd), Dublett eines Tripletts (dt), und Dublett eines Quartetts (dq). Die für die Aufnahme der NMR- Spektren verwendeten Lösungsmittel sind DMSO-d&sub6; (Perdeuterodimethylsulfoxid), D&sub2;O (deuteriertes Wasser), CDCl&sub3; (Deuterochloroform) und andere herkömmliche deuterierte Lösungsmittel. "Exch." bedeutet austauschbar mit CD&sub3;OD (Z.B. "d plus exch." bedeutet ein Dublett und ein austauschbares Signal. Das Gesamtsignal kollabiert zu einem Dublett, nachdem das ande re Proton ausgetauscht wurde.) "Incl." bedeutet einschließlich.
  • Die Beschreibung der Infrarot (IR)-Spektren beinhaltet nur Absorptionswellenzahlen (cm&supmin;¹), die Bedeutung hinsichtlich der Identifizierung funktioneller Gruppen besitzen.
  • Celite ist der Markenname für Diatomeenerde der Johns-Manville Products Corporation.
  • Die hier verwendeten Abkürzungen sind konventionelle Abkürzungen, die in der Technik häufig verwendet werden. Einige davon sind:
  • Ac : Acetyl
  • Ar : Aryl
  • Bz : Benzoyl
  • Cbz : Benzyloxycarbonyl
  • DCI : chemische Ionisierung durch Desorption
  • DMF : Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • FAB : fast atom bombardment
  • h : Stunden
  • HRMS : hochauflösende Massenspektrometrie
  • i-PrOH : Isopropylalkohol
  • min : Minute(n)
  • MS : Massenspektrometrie
  • NOBA : m-Nitrobenzylalkohol
  • Ph : Phenyl
  • RT : Raumtemperatur
  • tBu : tertiär-Butyl
  • TES : Triethylsilyl
  • THF : Tetrahydrofuran
  • TLC : Dünnschichtchromatographie
  • v/v : Volumen/Volumen
  • y : Ausbeute
  • Die Tabellen 1 und 2 stellen einige Verbindungen zusammen, deren Synthese in den folgenden Beispielen beschrieben wird. TABELLE 1 VERBINDUNG-Nr. TABELLE 1 Fortsetzung VERBINDUNG Nr. (β-Isomer)
  • XIA Phc PHCH2ºO TABELLE 1 Fortsetzung VERBINDUNG Nr. TABELLE 2 VERBINDUNG Nr.
    • Beispiel 1 2'-O-(Benzyloxycarbonyl)taxol (IIa)
  • Zu einer gerührten Lösung von Taxol (150 mg, 0,176 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (93 µl, 0,534 mmol, 3 eq.) in wasserfreiem CH&sub2;c1&sub2; (4 ml) gab man bei Raumtemperatur Benzylchloroformiat (75 µl, 0,525 mmol, 3 eq.). Die Reaktionsmischung rührte man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engte man auf ein Volumen von 2 ml ein und reinigte das Produkt an einer Kieselgelsäure unter Verwendung von ETOAC/Hexan als Eluens, wobei man 150 mg (0,152 mmol, Y:86%) der Titelverbindung ha als weißes Pulver erhielt; Smp. 140-150º C (Zersetzung); [α]D²&sup0;-53.5º (C = 0.2, 95% EtOH) ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;)
  • δ ppm: 1.18 (3H, s, 17-H&sub3;), 1.92 (3H, s, 16-H&sub3;), 1.66 (3H, s, 19-H&sub3;), 1.96 (3H, s, 18-H&sub3;), 2.16 (3H, s, 10-OAc), 2.5 (3H, s, 4-OAc), 3.53 (1H, d, J=5.89 Hz, 7-OH, austauschbar mit D&sub2;O), 3.85 (1H, d, J=7.19 Hz, 3-H), 3.9 (1H, s, 1-OH, austauschbar mit D&sub2;O), 4.17 (2H, ABq, 20-H&sub2;), 4.25 (1H, m, 7-H), 4.97 (1H, d, J=9.56 Hz, 5-H), 5.19 (2H, ABq, OCH&sub2;C6H&sub5;), 5.54 (1H, d, J=5.5 Hz, 2'-H), 5.68 (1H, d, J=7.13 Hz, 2-H), 6.01 (1H, dd, J=5.5, 9.05 Hz, 3'H), 6.17 (1H, bt, J=9.0 Hz, 13-H), 6.42 (1H, s, 10-H), 7.28-7.69 (16H, m), 7.87 (2H, "d", J=8 Hz, 3'-NHCOPh), 8.14 (2H, "d", J=8 Hz, 2-CO&sub2;&sub2;PH), 8.55 (1H, d, J=9.06 Hz, NH, austauschbar mit D&sub2;O); MS (FAB-NOBA/NaI+KI): m/e 988 (M+H)&spplus;, 1010 (M+NA)&spplus;, 1026 (M+K)&spplus;; IR (KBR) ν max: 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O) cm&supmin;¹; UV (MeOH:H&sub2;O, 1:1) λ max: 198 (ε 7.3 x 10&sup4;), 230 nm (ε 2.7 x 10&sup4;).
  • HPMS berechnet für C&sub5;&sub5;H&sub5;&sub8;NO&sub1;&sub6; (MH&spplus;): 988.3756.
  • Gefunden: 988.3766.
  • Anal. berechnet für C&sub5;&sub5;H&sub5;&sub7;NO&sub1;&sub6;H&sub2;O: C, 65.67; H, 5.92; N, 1.40.
  • Gefunden: C, 65.99; H, 5.64; N, 1.33.
    • Beispiel 2 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7-α-fluortaxol (IIIA)
  • DAST (18,7 µl, 0,141 mmol) löste man in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) und kühlte diese Lösung auf 0ºC. Hierzu gab man eine Lösung der Verbindung ha (71 mg, 0,072 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und hielt diese Lösung 30 min bei 0ºC und 4 h bei Raumtemperatur. Dann gab man zur Reaktionsmischung Wasser (0,15 ml), um die Reaktion zu quenchen, und engte die erhaltene Mischung bis auf einen Rückstand ein. Den Rückstand chromatographierte man an einer Kieselgelsäule (man eluierte mit 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 61 mg einer Mischung von Verbindung IIIa und 2'-O-Benzyloxycarbonyl-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (XXVA) erhielt; ¹H-NMR (Mischung von IIIa und XXVA, CDCl&sub3;) δ 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.65-7.17 (m, 18H) 6.85 (austauschbar mit d, J=9.4 Hz, 1H) 6.49 (s, 1H, H-10) 6.25-6.14 (m, 1H, H-13) 5.92 (dd, J=9.4 Hz, J'=2,4 Hz, 1H, H-3') 5.68 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-2) 5.38 (m, 1H, H- 2') 5.06 (m, 2H) 4.96 (bd, 1H, H-5) 4.80-4.35 (m, 1H, H-7) 4.31-4.20 (m, 2H, H-20) 3.94 (d, H=7.2 Hz, 1H, H- 3) 2.47-1.64 (m, 17H einschließlich s bei 2.38, 3H, bei 2.11, 3H, bei 1.78, 3H, 1.65, 3H) 1.10 (s, 3H) 1.07 (s, 3H).
    • Beispiel 3 7-α-Fluortaxol (Ia)
  • Eine 1:1 Mischung der Verbindung IIIa und 2'-O-Benzyloxycarbonyl-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (89 mg) löste man in Ethylacetat (3 ml) und rührte die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10% Pd, 29 mg, 0,027 mmol). Nach 12 h entfernte man das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Kieselgelchromatographie (man eluierte mit 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 67,7 mg der Titelverbindung zusammen mit 8-Desmethyl-7,8- cyclopropataxol (XXVIa) als weißen Feststoff erhielt; ¹H-NMR (Mischung von XXVIa und Ia in CDCl&sub3;) δ 8.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72-7.07 (m, 14H) 6.50 (s, 1H, H-10) 6.14 (bt, 1H, H-13) 5.80 (dd, J=9.0 Hz, J'=2.4 Hz, 1H, H-3') 5.74 (d, J=7.2, 1H, H-2) 4.98 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-5) 4.77 (m, 1H, H-2') 4.70-4.40 (m, 1H, H-7) 4.40-4.21 (m, 2H, H-20) 4.02 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-3) 2.60-1.55 (m, 17H, einschließlich s bei 2.37, 3H, 2.20, 3H, 1.77, 3H, 1.74, 3H) 1.14 (s, 3H) 1.12 (s, 3H).
  • Die folgenden HPLC-Verfahren kann man verwenden, um 7-α-Fluortaxol von 8-Desmethyl-7,8-cyclopropataxol zu trennen:
    • Verfahren 1: Ausrüstung
  • Pumpe: PE-Serie 4
  • Säule: Shandon Hypercarb (graphitisierte Kohle), 7 µ, 100 x 4,6 mm, #59864750 (Information über Säulen präparativer Größe können von Keystone Scientific, Beilefonte, PA erhalten werden).
  • Injector: PE 155-100
  • Detector: HP-104 OM
    • Bedingungen
  • Mobile Phase: 85:15 Dichlormethan:Hexan Trennung nicht aufgehoben bei 80:19:1 Dichlormethan: Hexan: Isopropanol
  • Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min
  • Detektor: 254 nm
  • Diluent: Probe gelöst in Dichlormethan
    • Verfahren 2:
  • Bei Verwendung einer DYNAMAX-60A (Si 83.121-c) präparativen HPLC-Säule (30 cm x 2,5 cm) mit Ethylacetat und Hexan 1:1 als Eluenten und einer Fließgeschwindigkeit von 10 ml pro min betrug die Retentionszeit für 7-α-Fluortaxol 15,59 min und die Retentionszeit für 8-Desmethyl-7,8-cyclopropataxol 16,65 min.
    • Beispiel 4 7-α-Fluortaxol (Ia)
  • Man löste Verbindung ha (258 mg, 0,26 mmol) in THF (1,7 ml) und Diethylether (3,4 ml) und kühlte die Lösung auf -78ºC.
  • Zu dieser Lösung gab man DAST (69 µl, 0,52 mmol) und rührte die Mischung 30 min bei -78ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Um die Reaktion zu quenchen, gab man Wasser (0,3 ml) zu und engte die Mischung bis auf einen Rückstand ein. Den Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (man eluierte mit 30% Ethylacetat in Hexan), wobei man 87 mg (Y: 33,7%) 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7a-fluortaxol (IIIa) als amorphen Feststoff erhielt. Das ¹H-NMR-Spektrum war vollständig identisch mit dem in Beispiel 2 angegebenem. ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) ∅ (vs. CF&sub3;COOH) 90 (ddd&sub1; JF.H7=49,6 Hz, JF.H6=40,1 Hz, JF.H6'=21,6 Hz).
  • Entfernung der 2'-O-Benzyloxycarbonylgruppe wie in Beispiel 3 beschrieben ergab die Titelverbindung in 87% Ausbeute. Das ¹H-NMR war mit der Struktur konsistent. HRMS berechnet für MH&spplus;: 856.3344, gefunden: 856.3367.
    • Beispiel 5 N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-2'-O-triethylsilyl-7-α-fluortaxol (Va)
  • Eine Mischung von 7-α-Fluortaxol und 2'-O-Benzyloxycarbonyl-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (572 mg, 3:2 Mischung) behandelte man bei Raumtemperatur über Nacht mit Tetrabutylammoniumborhydrid (286 mg, 1,111 mmol) in trockenem Dichlormethan (7 ml). Das überschüssige Borhydrid wurde mit Essigsäure gequencht (0,4 ml); man verdampfte das Lösungsmittel, wobei das Rohprodukt zurückblieb. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt reinigte man an einer Kieselgelsäule (man eluierte mit 50% Ethylacetat in Hexan), wobei man 271 mg einer Mischung von 7-α- Fluorbaccatin III (IV) und 8-Desmethyl-7,8-cyclopropabaccatin III (XXVII) als weißen Schaum erhielt. Das NMR-Spektrum war mit der Struktur konsistent.
  • Eine Lösung der Mischung von Verbindung IV und 8-Desmethyl-7,8-cyclopropabaccatin III (130 mg) in trockenem THF (1 ml) kühlte man auf -40ºC und gab tropfenweise unter Argon n- Butyllithium (1,63 M in Hexan, 0,164 ml, 0,260 mmol) hinzu. Nach 15 min fügte man eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl- (3R,4S)-cis-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidinon (XVa) (203 mg, 0,530 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) hinzu und ließ die Mischung auf 0ºC erwärmen. Man ließ 90 min weiter reagieren und quenchte mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid. Man extrahierte die Reaktionsmischung mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein rohes Öl zurückblieb. Dieses Öl reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (man eluierte mit 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 143 mg einer Mischung der Titelverbindung und N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-2'-O-triethylsilyl-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (XXVIIIa) als weißen Schaum erhielt; ¹H-NMR (Mischung von XXVIIIa und Va, 300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.14 (d, 2H) 7.45-7.17 (m, 8H) 6.56 (s, 0.6H, H-10) 6.32 (S, 0.4H, H-10) 6.28 (m, 1H, H-13) 5.72 (d, 0.6H, H-2) 5.62 (d, 0.4H, H-2) 5.44 (m, 1H, H-3') 5.28 (austauschbar mit m, 1H, N- H) 5.00 (d, 1H, H-5) 4.70-4,45 (m, 1H H-7) 4.50 (bs, 1H, H-2') 4.40-4.35 (m, 2H, H-20) 4.05 (d, 1H, H-3) 2.63-1.15 (m, 32H) 0.73 (m, 9H) 0.34 (m, 6H).
    • Beispiel 6 N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-7-α-fluortaxol (Ib)
  • Zu einer Lösung, enthaltend eine Mischung der Verbindung Va und N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-2'-O-triethylsilyl-8- desmethyl-7,8-cyclopropataxol (100 mg), in Acetonitril (1 ml) gab man bei -5ºC wäßrige HCl (0,0192 ml, 0,30 mmol, 36%ige Lösung). Man rührte die Reaktionsmischung 10 min und verdünnte mit Ethylacetat (1,5 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (man eluierte mit 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei man 73 mg einer Mischung der Titelverbindung und N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-8-desmethyl- 7,8-cyclopropataxol (XXIXa) als einen Schaum erhielt; ¹H-NMR (Mischung aus XXIXa und Ib, 300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.11 (m, 2H) 7.60-7.22 (m, 8H) 6.50 (s, 0.6H, H-10) 6.30 (s, 0.4H, H-10) 6.22 (m, 1H H-13) 5.72 (d, 0.6H, H-2) 5.61 (d, 0.4H, H-2) 5.50-5.42 (m, 1H H-3') 5.28 (austauschbar mit bd, 1H, N-H) 5.00 (d, 1H H-5) 4.70-4.40 (m, 1H H-7) 4.60 (bs, 1H, H-2') 4.40-4.23 (m, 2H, H-20) 4.02 (d, 1H H- 3) 3.40 (austauschbar mit (bs, 1H 0-H) 2.65-1.10 (m, 32H). HRMS
  • Berechnet für MH&spplus; 852.3607, gefunden 852.3604.
    • Beispiel 7 7-α-Fluorbaccatin III (IV)
  • In ein trockenes Gefäß gab man unter Inertgasatmosphäre 2'-O-(Benzyloxycarbonyl)taxol (IIa) (4 g, 4 mmol) und trockenes Toluol (80 ml). Die erhaltene Aufschlämmung rührte man bei Raumtemperatur, wobei man trockenes Tetrahydrofuran (16 ml) tropfenweise zugab, bis eine farblose Lösung entstand. Die obige Lösung kühlte man in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78ºC und behandelte sie dann mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST, 1,2 ml, 2,5 eq.). Man ließ die Reaktion 16 h rühren und erwärmte sie schrittweise auf Raumtemperatur. Man filtrierte die erhaltene Suspension und wusch das Filtrat (verdünnt mit Ethylacetat (30 ml)) mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei man als Rohprodukt einen weißen Schaum erhielt. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (eluiert mit 10% CH&sub3;CN in CH&sub2;Cl&sub2;) teilweise gereinigt, wobei man 1,45 g einer Mischung von 7-α-Fluorderivat IIIa und 7,8-Cyclopropaaddukt XXVA (82:18- Mischung nach ¹H-NMR) erhielt.
  • Die obige Mischung (1,45 g) nahm man in Ethylacetat (60 ml) auf und behandelte mit Palladium auf Kohle (300 mg). Nachdem man 4 h bei einem Wasserstoffdruck von 50 pounds per square inch (psi) geschüttelt hatte, belüftete man die Reaktion, filtrierte durch eine Kieselgelschicht und engte ein. Dies ergab das gewünschte Produkt als weißen Schaum (1,24 g, Y: 99%, 90:10-Mischung nach ¹H-NMR). Die Mischung von 7-α-Fluor- und 7,8-Cyclopropataxol wurde in trockenem Methylenchlorid (30 ml) aufgenommen und mit Tetrabutylammoniumborhydrid (745 mg, 2,9 mmol, 2 eq.) behandelt und 6 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Essigsäure (1 ml) gequencht, mit zusätzlichem Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Die rohe, substituierte Taxankern-Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (eluiert mit 10% CH&sub3;CN in CH&sub2;Cl&sub2;) teilweise gereinigt, wobei man das Titelbaccatin III (510 mg, 60%) als eine 90:10-Mischung (wie durch ¹H-NMR bestimmt wurde) aus 7-α-Fluor- und 7,8-Cyclopropa- Analoga als weißen Schaum erhielt. Der resultierende Schaum wurde aus heißem Isopropanol uinkristallisiert, wobei man 7-α- Fluorbaccatin III (IV) als kleine weiße Nadeln erhielt (Y: 410 mg); Smp. 234-236ºC (Zersetzung); δ 8.14 (d, 2H, J= 6Hz), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.72 (d, 1H J= 9 Hz), 5.03 (d, 1H J= 9 Hz), 4.86- 4.79 (m, 1H), 4.55 (dd, C-7 Proton 1H, J= 3.9, JHF=47.1 Hz), 4.36 (A aus ABq, 1H, J= 7.8 Hz), 4.27 (B aus ABq, 1H, J= 7.8 Hz), 4.12 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.30-1.07 (m, 22H einschließlich Singletts bei 2.30; 2.21; 2.08; 1.77; 1.58; 1.13; 1.07).
    • Beispiel 8 Herstellung von 1-t-Butoxycarbonyl-(3R,4S)-cis-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidinon (XVa), Schema VII
  • (L)-Threoninmethylesterhydrochlorid (1,26 g, 7,44 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) rührte man mit Imidazol (1,01 g, 14,89 mmol) und t-Butoxydiphenylsilylchlorid (2,274 g, 7,816 mmol) 16 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2,88 g eines rohen Öls, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde, erhielt; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.70-7.25 (m, 10H) 4.44 (m, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.31 (d, J=3 Hz, 1H) 2.12 (bs, 2H) 1.3-1.15 (m, 12H).
  • Das vorhergehende Öl (548 mg, 1,414 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) behandelte man mit Benzaldehyd (0,158 ml, 1,55 mmol) bei RT über Nacht in Gegenwart eines 4Å-Molekularsiebes, wobei man die Verbindung mit der Formel XVIIa in situ erhielt. Unter Kühlen auf -40ºC gab man zu der Lösung, die die Verbindung XVIIa enthielt, nacheinander Triethylamin (0,20 ml, 1,698 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (XVIa) (0,182 ml, 1,698 mmol) innerhalb von 10 min. Man ließ die Mischung innerhalb von 4 h auf RT erwärmen und verteilte das Produkt zwischen Dichlormethan und Wasser. Anschließend wusch man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete und engte ein. Kieselgelchromatographie (man eluierte mit 1:3 EtO- Ac/Hexan) ergab 411 mg der Verbindung XVIIIa als ca. 10:1- Mischung der 3R,4S: 3S,4R Diastereomeren.
  • Diese Mischung der Diastereomere (245,1 mg, 0,414 mmol) behandelte man in trockenem THF (2 ml) mit Essigsäure (0,15 ml) und Tetrabutylammoniumchlorid (TBAF, 1M in THF, 1,20 ml). Die Lösung rührte man 14 h bei RT und verteilte dann zwischen Ethylacetat und 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Flash-Kieselgel-Chromatographie bei Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Eluens ergab 66 mg (Y: 50%) der Verbindung XIXa (ein Diastereomer) als Schaum; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.42-7.25 (m, 5H) 5.90 (d, J=4.8 Hz, 1H) 5.09 (d, J=4.8 Hz, 1H) 4.28 (m, 1H) 4.01 (d, J=4.8 Hz, 1H) 3.70 (s, 3H) 1.73 (s, 3H) 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H).
  • Die Verbindung der Formel XIXa (9,8 g, 0,0305 mol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) behandelte man bei -78ºC mit Triethylamin (9,40 ml, 0,0671 mol) und Methansulfonylchlorid (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mol). Über Nacht ließ man die Lösung RT annehmen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, verdünnter wäßriger HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei man Verbindung XXa als rohen öligen Rückstand erhielt. Den rohen Rückstand (10,0 g) löste man in Dichlormethan (250 ml) und ozonisierte bei -78ºC, bis die Farbe der Lösung blau blieb. Zugabe von Methylsulfid (11 ml) und Einengen der Reaktionsmischung ergab die Verbindung der Formel XXIa (roh).
  • Die Verbindung der Formel XXIa löste man in THF (150 ml) und behandelte bei -78ºC mit Hydrazinhydrat (10 ml). Nach 2 h goß man die Mischung in verdünnte wäßrige HCl und Ethylacetat und trennte die beiden Phasen. Die organische Phase wusch man mit weiterer Säure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und engte ein, wobei man ein Rohprodukt erhielt, welches man durch Kieselgelchromatographie bei Verwendung von 1-5% Methanol in Methylenchlorid als Eluenten reinigte, wobei man 4,40 g (Y: 71%) der Verbindung der Formel XXIIa erhielt; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.38-7.24 (m, 5H) 6.31 (bs, 1H) 5.87 (bm, 1H) 5.04 (d, J=4.8 Hz, 1H) 1.67 (s, 3H).
  • Zu einer gekühlten (-5ºC)Mischung von 1M wäßriger KOH (140 ml) und Acetonitril (100 ml) gab man tropfenweise eine Lösung der Verbindung XXIIa (2,39 g, 11,22 mmol) in Acetonitril (130 ml). Die Mischung rührte man 1 h bei 0ºC und verdünnte mit Ethylacetat 8300 ml), Wasser (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Bicarbonat (50 ml). Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase weiter mit Ethylacetat (3x200 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel XXIIIa (roh) erhielt, welche aus Hexan/Aceton umkristallisiert wurde (Smp. 184-6ºC); Ausbeute, 1,53 g (Y: 82%).
  • Zu dem Azetidinon XXIIIa (580 mg, 3,55 mmol) in trockenem THF (5,0 ml) gab man nacheinander Imidazol (265,5 mg, 3,90 mmol) und Triethylsilylchlorid (TESCl, 0,654 ml, 3,90 mmol). Man ließ die Mischung 1 h rühren. Man gab Ethylacetat zu und wusch die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, 10%iger wäßriger HCl und trocknete. Kieselgelchromatographie (man eluierte mit 25% Ethylacetat in Hexan) ergab 670 mg (Y: 68%) der Verbindung XXIVa als Schaum.
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung XXIVa (2,20 g, 7,92 mmol) in trockenem THF (25 ml) gab man unter Argonatmosphäre bei 0ºC Diisopropylethylamin (1,65 ml, 9,51 mmol). Man rührte die Lösung 5 min und gab dann Di-t-butylcarbonat (Boc&sub2;O, 2,08 g, 9,51 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (193,6 mg, 1,58 mmol) zu. Man rührte die Reaktionsmischung 60 min. bei 0ºC. Man verdünnte die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (25 ml) und wusch die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung, 10%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, 10%iger wäßriger HCl, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei ein Öl zurückblieb. Kieselgelflashchromatographie (man eluierte mit 15% Ethylacetat in Hexan) erbrachte 2,40 g (Y: 83%) von Verbindung XVa als weißen Feststoff; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7.28 (m, 5H) 5.03 (m, 2H) 1.38 (s, 9H) 0.76 (t, J=7.56, 9H) 0.43 (m, 6H). Beispiel 9 7-α-Fluor-2'-O-triethylsilyl-3'-dephenyl-3'-(2-furyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxycarbonyltaxol (Vb)
  • Eine Lösung von 7-α-Fluorbaccatin III (IV) (59,3 mg, 0,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) spülte man mit Inertgas und kühlte auf -55ºC mittels eines Trockeneis/Aceton-Bads. Zu dieser Lösung gab man Lithiumhexamethyldisilazan (0,5 M-Lösung in THF, 0,24 ml, 1,2 eq.) tropfenweise mit einer Spritze. Die erhaltene blaßgelbe Lösung ließ man 5 min rühren. Dann gab man eine Lösung von racemischem 1-t-Butoxycarbonyl-cis-3- triethylsilyloxy-4-(2-furyl)azetidinon (XVb) (178,4 mg, 6 eq.) in Tetrahydrofuran (2 ml) über einen Zeitraum von 5 min zu. Das Kühlbad wurde dann durch ein Eis/Kochsalz-Bad ersetzt und die erhaltene Lösung über eine Dauer von 1 h bei 0ºC gerührt. Man quenchte die Reaktion mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung (2 ml), verdünnte dann mit Ethylacetat (25 ml) und wusch mit Wasser (2 x 10 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt als rohes, farbloses Öl erhielt. Das Rohprodukt reinigte man an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (7:3) als Eluens. Dies ergab das Titelprodukt als farbloses Glas (80,5 mg, Y: 84%); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;); δ 8.13 (d, 2H J= 9.0 Hz), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H, J= 1.8, 3.2 Hz), 6.21 (d, 2H, J= 3.2 Hz), 5.76 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 5.33 (bt, 2H), 5.03 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 4.75 (s, 1H), 4.57 (dd, C-7 Proton 1H, J= 4.3, JHP 46.9 Hz), 4.37 (A aus ABq, 1H, J= 8.4 Hz), 4.27 (B aus ABq, 1H, J= 8.4 Hz), 4.05 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 2.49-1.16 (m, 11H, einschließlich Singletts bei: 2.47 (3H), 2.20 (3H) 1.88 (3H), 1.72 (3H), 1.38 (9H)), 0.83 (t, 9H, J= 5 Hz), 0.55-0.37 (m, 6H); ¹³C- NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 206.0, 171.1, 169.4, 169.1, 167.2, 155.2, 152.1, 141.8, 141.4, 133.6, 131.8, 130.1, 129.2, 128.7, 110.6, 107.1, 96.2, 93.9, 81.9, 80.7, 80.0, 78.7, 77.9, 77.8, 75.0, 72.3, 70.8, 56,9, 56.7, 52.7, 42.6, 40.0, 35.5, 33.9, 33.6, 28.1, 28.0, 25.5, 22.5, 21.2, 20.7, 14.6, 14.5, 14.3, 14.2, 6.4, 4.2.
    • Beispiel 10 7-α-Fluor-2'-O-triethylsilyl-3'-dephenyl-3'-(2-thienyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxycarbonyltaxol (Vc)
  • Die Herstellung in der für Beispiel 9 beschriebenen Weise ergab das gewünschte Produkt als weißen Schaum (Y: 78%, bezogen auf zurückgewonnenes Ausgangsmaterial); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.14 (d, 2H J= 9.0 Hz), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.24 (dd, 2 H, J=2.4,3.6 Hz), 7.00- 6.93 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (t, 1H, J= 9 Hz), 5.77 (d, 1H J= 6 Hz), 5.51-5.42 (m, 2H), 5.03 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.57 (d, 1H J= 3 Hz), 4.59 (dd, C-7 Proton 1H, J=6, JH-F= 48 Hz), 4.38 (A aus ABq, 1H, J= 6 Hz), 4.27 (B aus ABq, 1H, J= 6 Hz), 4.05 (d, 1H, J= 7 Hz), 2.57-1.15 (m, 11H, einschließlich Singletts bei: 2.44 (3H), 2.20 (3H), 1.88 (3H), 1.70 (3H), 1.32 (9H)), 0.86 (t, 9H, J= 5 Hz), 0.56-0.41 (m, 6H); ¹³C-NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 206.0, 171.0, 169.4, 168.8, 167.2, 161.4, 142.9, 141.3, 133.6, 131.8, 130.2, 129.2, 128.7, 126.9, 124.6, 124.5, 96.3, 93.9, 81.9, 80.8, 80.0, 78.8, 77.9, 77.8, 77.2, 76.5, 75.2, 75.0, 71.0, 65.4, 56.9, 53.7, 42.7, 40.3, 35.6, 33.6, 28.1, 22.7, 21.3, 20.8, 18.8, 14.5, 14.3, 10.4, 6.3, 4.5.
    • Beispiel 11 7-α-Fluor-3-dephenyl-3'-(2-furyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxycarbonyltaxol (Ie)
  • Eine Lösung der Verbindung Vb (80 mg, 0,08 mmol) in Acetonitril (2 ml) kühlte man auf 0ºC in einem Eis/Kochsalz-Bad. Zu dieser Lösung gab man 1 N HCl (0,5 ml, 6 eq.) und rührte die Reaktion 30 min bei dieser Temperatur. Dann verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum und verteilte den Rückstand zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (10 ml). Man trocknete die organische Phase (MgSO&sub4;) und engte ein, wobei man einen weißen Schaum erhielt. Das Rohprodukt reinigte man an Kieselgel, wobei man 10% CH&sub3;CN in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluenten verwendete. Die Titelverbindung isolierte man als weißen Schaum (45,6 mg, Y: 77%, bezogen auf zurückgewonnenes Ausgangsmaterial); [α]D = -26,2º (c. 0.8 mg/ml, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.12 (d, 2H J= 6 Hz), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.50 (t, 2H, J= 6 Hz), 7.41 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37-6.36 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 6.20 (t, 1H, J= 6 Hz), 5.76 (d, 1H J= 6 Hz), 5.37-5.23 (m, 2H), 5.02 (d, 1H J= 9 Hz), 4.71 (bs, 1H), 4.57 (dd, C-7 Proton 1H, J= 4.2, JH-F= 46.8 Hz), 4.36 (A aus ABq, 1H, J= 8.7 Hz), 4.27 (B aus ABq, 1H, J= 8.1 Hz), 4.04 (d, 1H J= 7.2 Hz), 3.28 (bs, 1H), 2.59-2.20 (m, 5H einschließlich Singletts bei: 2.41 (3H), 2.21 (3H)), 1.85 (s, 3H), 1.43-1.17 (m, 18H); ¹³C-NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 205.7, 169.2, 169.0, 167.1, 142.3, 140.6, 133.5, 132.1, 130.0, 129.1, 128.6, 110.5, 107.2, 95.9, 93.6, 81.8, 80.6, 78.5, 77.8, 77.7, 74.7, 72.1, 71.6, 56.9, 55.8, 51.5, 42.5, 39.9, 35.4, 33.8, 33.5, 28.0, 27.9, 25.6, 22.2, 20.9, 20.7, 14.5, 14.1, 14.0; HRMS berechnet für MH&spplus; (C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub5;NO&sub1;&sub5;F): 842.3399; Gefunden: 842.3389.
    • Beispiel 12 7-α-Fluor-3'-dephenyl-3'-(2-thienyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxytaxol (If)
  • Hergestellt auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise isolierte man die Titelverbindung als weißen Schaum.
  • 22.5 mg, Y: 61 %); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.12 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.50 (t, 2H, J= 9 Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (t, 1H, J=9 Hz), 5.76 (d, 1H, J= 6 Hz), 5.53 (bd, 1H, J= 12 Hz), 5.35 (d, 1H, J= 9 Hz), 5.00 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.65-4.63 (m, 1.5H, C-7 verstecktes Proton), 4.48 (d, 0.5H, J= 9 Hz), 4.36 (A aus ABq, 1H, J= 8.7 Hz), 4.27 (B aus ABq, 1H, J= 8.1 Hz), 4.04 (d, 1H J= 7.2 Hz), 3.28 (bs, 1H), 2.59-2.20 (m, 5H einschließlich Singletts bei: 2.39 (3H), 2.18 (3H)), 1.72 (s, 3H), 1.43-1.17 (m, 18H); ¹³C-NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 205.6, 172.1, 169.3, 169.0, 167.0, 141.5, 140.6, 133.6, 132.1, 130.1, 129.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.2, 125.1, 95.9, 93.5, 81.8, 81.8, 80.2, 78.5, 77.8, 77.7, 77.3, 76.8, 74.7, 73,3, 72.2, 56.9, 52.5, 42.5, 39.9, 35.5, 33.8, 33.5, 28.0, 27.9, 25.6, 22.3, 20.9, 20.7, 14.6, 14.1, 14.0; [α]D = 156º (c. 0.25 mg/ml, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • Beispiel 13 Herstellung von Hydrobenzamid. PHCH (-N=CHPh)&sub2;
  • In einen 3 l 3-Halskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer, gab man 1 l konzentriertes NH&sub4;OH (ca. 30%) (14,8 mol). Eine Lösung von Benzaldehyd (265 g, 2,50 mol) in 500 ml 2-Propanol gab man in einer Portion zu. Die Mischung rührte man heftig 43 h bei ca. 22ºC. Man filtrierte die erhaltene Aufschlämmung und wusch den Filterkuchen mit Wasser (1 l). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 242,4 g Hydrobenzamid als weißen Feststoff (Smp. 100-102ºC) in 97,4% Ausbeute.
  • Das obige Verfahren kann man anwenden, um die folgenden Bisimine der Formel R&sup8;CH(-N=CHR&sup8;)&sub2; herzustellen: Hydrofuramid (R&sup8; - 2-Furyl) Hydrothienamid (R&sup8; = Thienyl)
    • Beispiel 14 (±)-cis-3-Acetyloxy-1-[(phenyl)benzylidenimino)methyl)-4-phenylazetidin-2-on (XXXVa)
  • In einen 1 l 3-Hals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem Thermometer, Magnetrührer und Tropftrichter gab man Hydrobenzamid (30,00 g, 100,5 mmol) und Ethylacetat (150 ml). Unter Argonatmosphäre kühlte man die Reaktionsmischung unter Rühren auf 5ºC und gab Triethylamin(16,8 ml, 121 mmol) zu. Dann gab man tropfenweise über einen Zeitraum von 90 min eine Lösung von Acetoxyacetylchlorid (12,4 ml, 116 mmol) in Ethylacetat (300 ml) zu. Nach 16 h bei dieser Temperatur ließ man die Reaktionsmischung auf 20ºC (1,5 h) erwärmen und überführte sie in einen Scheidetrichter. Die organische Phase wusch man nacheinander mit wäßrigem NH&sub4;Cl (gesättigt) (150 ml, 100 ml), wäßrigem NaHCO&sub3; (gesättigt) (120 ml) und Kochsalzlösung (120 ml). Zum Zwecke der Charakterisierung kann man die Titelverbindung auf dieser Stufe isolieren, indem man die organische Phase über MgSO&sub4; trocknet, futriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Hierbei erhielt man das gewünschte Produkt in quantitativer Rohausbeute als rotes Glas.
  • HPLC-Reinheit (Fläche): 87,9% (1:1-Mischung der Diastereomere); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 8.45 (s, 1H, N=CH), 7.80-7.85 (m, 1H, Ph), 7.60-7.65 (m, 1H, Ph), 7.26-7.50 (m, 9H, Ph), 7.00- 7.10 (m, 4H, Ph), 6.28 (s, 0.5H, NCHN), 6.23 (s, 0.5H, NCHN), 5.81 (d, J=4.8 Hz, 0.5 H, H-3), 5.76 (d, J=4.8 Hz, 0.5H, H-3), 5.30 (d, J=4.8 Hz, 0.5 H, H-4), 4.75 (d, J=4.8 Hz, 0.5 H, H-4), 1.63 (s, 3H, CH&sub3;CO) ; IR (KBR) : ν (cm&supmin;¹)=1763 (C=O), 1641 (C=N); UV (Methanol): λmax (nm)=216, 252.
    • Beispiel 15 (±)-cis-3-Acetyloxy-4-phenylazetidin-2-on (XXXVIa)
  • Die Lösung der Verbindung aus dem obigen Beispiel 14 in Ethylacetat (500 ml) überführte man sorgfältig unter einem Argonstrom in ein 2,0 l Parr-Gefäß, das 10%iges Palladium auf Aktivkohle (6,00 g) enthielt. Diese Mischung behandelte man 20 h mit Wasserstoff (4 atm) und entfernte anschließend den Katalysator durch Filtration über ein Bett aus Celite (Diatomeenerde, Johns Manville). Der Filterkuchen wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgeschlämmt, gerührt (10 min) und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und die Filtrate vereinigt. Die organische Phase wurde mit 10%iger HCl (300 ml) gewaschen und beide Phasen wurden durch einen Glasfilter- Trichter filtriert, um den weißen Niederschlag (Dibenzylamin HCl) zu entfernen, der dann mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit einer weiteren Portion 10%iger HCl (200 ml) gewaschen. Das vereinigte 10%ige HCl-Waschwasser reextrahierte man mit Ethylacetat (200 ml) und wusch die vereinigten organischen Phasen mit wäßrigem NaHCO&sub3; (gesättigt) (300 ml) und Kochsalzlösung (250 ml). Die organische Phase trocknete man über MgSO&sub4;, filitrierte und engte im Vakuum auf ein Endvolumen von 75 ml ein. Man kühlte diese Mischung auf 4ºC und isolierte den Niederschlag durch Filtration. Den Filterkuchen wusch man mit Hexan (200 ml), wobei man 16,2 g (78,1% Gesamtausbeute ausgehend von Hydrobenzamid) der Titelverbindung als weiße Nadeln erhielt.
  • Smp. 150-151ºC; HPLC-Reinheit (Fläche): 99,8%; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 6-7.30-7.38 (m, 5H, Ph), 6.54 (bs, austauschbar, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2.7, 4.7 Hz, 1H, H-3), 5.04 (d, J=4.7 Hz, 1H, H-4), 1.67 (s, 3H, CH&sub3;CO); IR (KBR): ν (cm&sup4;)-3210 (N-H), 1755, 1720 (C=O); KF: 0.17%;
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;NO&sub3;: C, 64.38; H, 5.40; N, 6.83.
  • Gefunden: C, 64.07; H, 5.34; N, 6.77.
    • Beispiel 16
  • (±)-cis-3-Acetyloxy-1-[(2-furyl)(2-furylmethylenimino)methyl]- 4-(2-furyl) azetidin-2-on (XXXVb)
  • Die Titelverbindung stellte man auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise her, mit der Ausnahme, daß man Hydrofuramid anstelle von Hydrobenzamid verwendete und die Reaktion im 18,6 mmol-Maßstab (vs 100 mmol) durchführte. Demnach ergaben Hydrofuramid (5,00 g, 18,6 mmol), Triethylamin (3,11 ml, 22,3 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (2,30 ml, 21,4 mmol) 6,192 g (90,4%) der Titelverbindung als blaßroten Sirup.
  • Erhalten als 1:1-Mischung der Diastereomere; ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 200 MHz): δ 8.211 (s, 0.5 H, N=CH), 8.208 (s, 0.5H, N=CH), 7.14-7.59 (m, 3H, Furyl), 6.90 (d, J=3.5 Hz, 0.5H, Furyl), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 0.5H, Furyl), 6.10-6.53 (m, 6H, Furyl, NCHN), 5.90 (d, J=4.9 Hz, 0.5H, H-3), 5.86 (d, J=4.8 Hz, 0.5H, H-3), 5.35 (d, J=4.8 Hz, 0.5H, H-4), 4.90 (d, J=4.9 Hz, 0.5H, H-4), 1.91 (s, 1.5H, CH&sub3;CO), 1.88 (s, 1.5H, CH&sub3;CO); IR (Film): ν (cm&supmin;¹)=1778, 1753 (C=O), 1642 (C=N); UV (Methanol): λ max (nm) = 220, 278.
    • Beispiel 17 (±)-cis-3-Acetyloxy-4-(2-furyl)azetidin-2-on (XXXVIb)
  • Die Titelverbindung stellte man gemäß dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme, daß man das Produkt durch präparative TLC isolierte und die Reaktion im 2,7 mmol- Maßstab, bezogen auf die ursprüngliche Menge an Hydrofuramid, durchführte. Demnach löste man das Rohprodukt aus Beispiel 16 (1,00 g) wieder in Ethylacetat auf (50 ml) und gab hierzu 10%iges Palladium auf Aktivkohle (150 mg). Reinigung des rohen Feststoffs durch präparative TLC (2 mm Kieselgel, 1:1 Ethylacetat/Hexan) ergab 386 mg (65,8% korrigierte Gesamtausbeute bezogen auf Hydrofuramid) der Titelverbindung als gelben Feststoff. Diesen kristllisierte man aus Ethylacetat/Hexan um.
  • Smp. 118-119 ºC; HPLC-Reinheit (Fläche): 99,4%; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 7.44 (t, J=1.3 Hz, 2H, Furyl), 6.39 (d, J=1.3 Hz, 1H, Furyl), 6.21 (bs, austauschbar, 1H, NH), 5.88 (dd, J=2.2, 4.6 Hz, 1H, H-3), 5.05 (d, J=4.6 Hz, 1H, H-4), 1.92 (s, 3H, CH&sub3;CO); IR (KBR): ν (cm&supmin;¹)=3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O); UV (Methanol): λ max (nm)=222.
    • Beispiel 18 (±)-cis-3-Acetyloxy-1-[(2-thienyl)(2-thienylmethylenimino)-methyl]-4-(2-thienyl)azetidin-2-on (XXXVc)
  • Die Titelverbindung stellte man nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren her, mit der Ausnahme, daß Hydrothienamid anstelle von Hydrobenzamid verwendet wurde. Demnach ergaben Hydrothienamid (30 g, 94,7 mmol), Triethylamin (15,84 ml, 114 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (11,6 ml, 108 mmol) die Titelverbindung als vikoses Öl. Das Produkt wurde als eine Mischung der Diastereomere erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8.52 (s, 1H), 8.502 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 4H), 6.48 (s,1H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (m, 2H), 5.59 (d, J-4.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s,3H).
    • Beispiel 19 (±)-cis-3-Acetyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-on (XXXVIc)
  • Eine 70%ige wäßrige Essigsäure-Lösung (0,35 ml Eisessig und 0,15 ml Wasser) gab man bei 25ºC in einer Portion zu einer gerührten Lösung der Verbindung XXXVc (0,431 g, 1,03 mmol) in Dichlormethan (2,93 ml). Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erwärmt und 2,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit zwei 75 ml-Portionen gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonats und dann mit einer 50 ml- Portion gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte engte man im Vakuum bis auf ein braunes Öl ein, löste in einer minimalen Menge Dichlormethan und brachte es auf eine Kieselgelsäule mit den Maßen 4" x 0,5" auf. Eluierung unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 60% ETOAc erbrachte weniger polare Nebenprodukte und dann die Titelverbindung (0,154 g, Y: 75%) als weißen Feststoff ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7.32 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (bs, 1H), 5.86 (dd, J=4.6, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H); ¹³C- NMR(CDCl&sub3;): δ 169.3, 165.5, 138.4; 127.1, 127.07, 126.2, 78.3, 54.0, 20.0.
    • Beispiel 20 7-α-Fluor-10-desacetyloxytaxol (Ic)
  • 10-Desacetyltaxol VIA (140 mg, 0,173 mmol) in trockenem Dichlormethan (3,5 ml) behandelte man bei 0ºC mit Pyridin (0,028 ml, 0,346 mmol) und Trichlorethylchloroformiat (0,0724 ml, 0,260 mmol). Nach 1 h bei dieser Temperatur entfernte man das Kühlbad und rührte die Mischung über Nacht bei RT. Man verdampfte das Lösungsmittel und chromatographierte den Rückstand an einer Kieselgelsäule (man eluierte mit 30-50% Ethylacetat in Hexan), wobei man 92,3 mg (Y: 46%) der Verbindung XIIIa als Schaum erhielt. Fortsetzung der Eluierung lieferte außerdem Verbindung VIIa in 16%iger Ausbeute als Schaum.
  • Verbindung XIIIa (92,3 mg, 0,079 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) behandelte man mit 1,1,2-Trifluor-2-chlortriethylamin (0,0384 ml, 0,238 mmol). Man rührte die Lösung über Nacht, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie (man eluierte mit 25% Ethylacetat in Hexan), wobei man 42,8 mg (Y: 47%) der Verbindung VIIIa als weißen Feststoff erhielt.
  • Dienon VIIIa (39 mg, 0,034 mmol) löste man in Methanol (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml). Hierzu gab man Zinkstaub (66,4 mg, 1,02 mmol) und hielt die Temperatur der Mischung 1 h bei 40ºC. Unlösliche Bestandteile entfernte man durch Filtration. Das Filtrat engte man ein. Kieselgel-Chromatographie des Rückstands (man eluierte mit 60% Ethylacetat in Hexan) ergab 22 mg (Y: 81.5%) der Verbindung IXa als Schaum.
  • Dienon IXa (22 mg, 0,028 mmol) in Ethylacetat (0,7 ml) hydrierte man 5,5 h bei RT und einem Druck etwas oberhalb einer Atmosphäre in Gegenwart von 10%igem Palladium auf Aktivkohle (14,7 mg). Entfernung des Katalysators mittels Filtration und Reinigung des Produkts durch Kieselgelchromatographie (man eluierte mit 1:1 Ethylacetat/Hexan) erbrachte 15 mg (Y: 68%) der Verbindung Xa als Schaum.
  • Verbindung Xa (27 mg, 0,034 mmol) in Dichlormethan (1 ml) behandelte man nacheinander mit Benzylchloroformiat (0,0146 ml, 0,102 mmol) und Diisopropylethylamin (0,0177 ml, 0,102 mmol). Die Reaktionsmischung rührte man 45 min bei 0ºC und 12 h bei RT. Verdampfen des Lösungsmittels und Kieselgel-Chromatographie (man eluierte mit 40% Ethylacetat in Hexan) ergab 25,5 mg (Y: 81%) der Verbindung XIa als Schaum.
  • Verbindung XIa (25,5 mg, 0,028 mmol) in Dichlormethan (0,8 ml) behandelte man bei 0ºC mit DAST (0,0071 ml, 0,055 mmol). Nach 45 min bei 0ºC ließ man 5 h bei RT weiter reagieren. Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie ergab XIIa als rohen Schaum. Diese Verbindung löste man in Ethylacetat (1 ml) und rührte in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 8,9 mg) und einem Wasserstoffdruck leicht oberhalb einer Atmosphäre 12 h bei RT. Man entfernte den Katalysator mittels Filtration, Kieselgel-Chromatographie des Produkts erbrachte 10 mg (Y: 40% über zwei Stufen) der Verbindung Ic als Schaum; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.08 (d, 2H) 7.70 (d, 2H) 7.68-7.28 (m, 11H) 7.04 (d, 1H) 6.04 (bt, 1H) 5.75 (dd, 1H) 5.69 (d, 1H) 4.92 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H) 4.55 (dd, JH-F=47 Hz) 4.30-4.21 (m, 3H) 3.81 (dd, 1H) 3.47 (d, exch, 1H) 3.37 (bd, 1H) 2.48-1.30 (m, 13H, einschließlich Singuletts bei 2.30, 1.72, 1.61) 1.07 (s, 3H) 1.02 (s, 3H) 1.02 (s, 3H); HRMS berechnet für MH&spplus;: 798.3290, gefunden, 798.3264.
    • Beispiel 21 7-α-Fluor-10-desacetyltaxol (Id)
  • Eine Lösung der Verbindung VIIa (erhalten wie oben beschrieben, 120 mg, 0,103 mmol) in Dichlormethan (2 ml) kühlte man auf 0ºC und behandelte sie mit DAST (0,0266 ml, 0,207 mmol). Die Lösung rührte man 30 min bei 0ºC und 4 h bei RT. Man quenchte die Reaktion durch Zugabe von Wasser (0,05 ml). Man engte die Reaktionsmischung ein und reinigte den Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie (man eluierte mit 30% Ethylacetat in Hexan), wobei man 81 mg (Y: 68%) der Verbindung XIVa als Schaum erhielt. Diese Verbindung (63 mg, 0,054 mmol) löste man in Methanol (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) und behandelte sie 90 min bei 45ºC mit Zinkstaub (104 mg, 1,62 mmol). Man filtrierte die Reaktionsmischung und engte das Filtrat ein. Kieselgel-Chromatographie des Rückstand (man eluierte mit 40% Hexan in 60% Ethylacetat) ergab 38 mg (Y: 86%) der Verbindung Id als weißen Feststoff; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8.17 (d, 2H) 7.78 (d, 2H) 7.66-7.26 (m, 11H) 7.15 (d, 1H) 6.20 (bt, 1H) 5.83 (dd, 1H) 5.76 (d, 1H) 5.22 (s, 1H) 5.01 (d, 1H) 4.80 (m, 1H) 4.56 (dd, JH-F47 Hz) 4.40 (m, 2H) 4.10 (d plus exch. s, 2H) 3.55 (d, exch. 1H) 2.66-1.70 (m, 13H, mcl. 5 bei 2.41, 1.82, 1.76) 1.12 (s, 3H) 1.03 (s, 3H); HRMS berechnet für MH&spplus;: 814.3239, gefunden 814.3214.
    • Beispiel 22 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)azetidin-2-on (XXXVIIa)
  • Das Acetoxylactam XXXVIb (3,78 g, 19,4 mmol) in 60 ml Methanol rührte man 90 min mit K&sub2;CO&sub3; (20 mg, 0,14 mmol), neutralisierte die Lösung mit Dowex 50W-X8 und filtrierte. Man engte das Filtrat ein und löste den Rückstand in 80 ml wasserfreiem THF und rührte 30 min bei 0ºC mit Imidazol (1,44 g, 21,2 mmol) und TESCl (3,4 ml, 20,2 mmol). Die Lösung verdünnte man mit Ethylacetat und wusch sie mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über MgSO&sub4; und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel (man eluierte mit 3:1 Hexan/Ethylacetat), wobei man 4,47 g (Y: 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt; IR (Film) 3276 (breit), 1768, 1184, 732 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.38 (s, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.05 (dd, J=4.6, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.82 (t,J=8.5 Hz, 6H), 0.50 (dq,J=8.5, 1.8 Hz, 9H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75.5 Hz) δ 169.6, 150.4, 142.6, 110.5, 109.1, 79.6, 53.2, 6.4, 4.4.
    • Beispiel 23 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)-N-t-butoxycarbonyl-azetidin-2-on (XVb)
  • Das TES-Lactam XXXVIIa (2.05 g, 7,7 mmol) in 30 ml Dichlormethan rührte man bei 0ºC mit Diisopropylethylamin (1,5 ml, 8,6 mmol) und Di-t-butylcarbonat (2,0 g, 9,2 mmol) und zusätzlich einer katalytischen Menge an Dimethylaminopyridin (DMAP). Die Lösung verdünnte man mit Dichlormethan und wusch sie mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über MgSO&sub4; und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel (eluiert mit 8:1 Hexan/Ethylacetat), wobei man 2,0 g (Y: 70%) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff erhielt.
    • Beispiel 24 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-on (XXXVIIb)
  • Eine Lösung des 3-Acetoxy-Lactams XXXVIc (2,5 g, 11,8 mmol) löste man in Methanol (10 ml), behandelte mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (10 ml) und ließ die erhaltene Aufschlämmung 3 h bei RT rühren. Dann verdünnte man die Reaktion mit Ethylacetat (20 ml) und wusch mit Wasser (15 ml). Der wäßrige Anteil wurde mehrere Male mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei man einen gelben Feststoff (Y: 1,7 g) erhielt. Das rohe Material löste man in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und kühlte die Lösung auf 5ºC in einem Eis/Wasser-Bad. Dann gab man Imidazol (752 mg, 1,1 eq.) zu. Nach 5minütigem Rühren gab man tropfenweise Triethylchlorsilan (1,85 ml, 1,1 eq) zu. Die erhaltene Suspension ließ man 3 h bei RT ruhren; dann entfernte man die Feststoffe mittels Filtration. Die organische Fraktion wusch man mit Wasser (2 x 20 ml), dann trocknete man (MgSO&sub4;) und engte ein. Das Rohprodukt reinigte man mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (eluiert mit Hexan/Ethylacetat 7:3), wobei man das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff erhielt (1,5 g, Y: 45%). Smp. 70-71ºC; ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.32-7.30 (m, 1H); 7.05-6.98 (m, 2H), 5.06-5.05 (m, 2H), 0.82 (t, 9H, J=8 Hz), 0.55-0.46 (m, 6H); ¹³C- NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 169.1, 139.7, 126.5, 126.4, 125.8, 79.4, 55.1, 6.3, 4.4.
    • Beispiel 25 (±)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)-N-t-butoxycarbonylazetidin-2-on (XVc)
  • Eine Lösung des Silylazetidinons XXXVIIb (425,7 mg, 1,48 mmol) löste man in Dichlormethan (10 ml) und kühlte mit einem Eis/Wasser-Bad auf 5º C. Die Reaktion behandelte man nacheinander mit einer katalytischen Menge an DMAP, Diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,0 eq.), Di-t-butylcarbonat (388,4 mg, 1,2 eq.). Nachdem man 2 h bei dieser Temperatur gerührt hatte, quenchte man die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (5 ml), wusch die organische Fraktion mit Wasser (5 ml), trocknete, goß sie durch ein kurzes Bett Kieselgel und engte ein, wobei man das gewünschte Produkt als farbloses Öl erhielt (525,3 mg, Y: 93%); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.31-7.29 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 7.00-6.58 (m, 1H), 5.31 (d, 1H J= 6 Hz), 5.03 (d, 1H J= 6 Hz), 1.40 (s, 9H), 0.83 (t, 9H, J= 8 Hz), 0.56-0.47 (m, 6H); ¹³C-NMR (75.6 MHz, CDCl&sub3;): δ 165.5, 147.5, 136.4, 127.6, 126.2, 126.1, 83.3, 77.3, 57.9, 27.7, 6.2, 4.3
    • Beispiel 26
  • Gemäß den hier beschriebenen Verfahren und Beispielen können die folgenden speziellen Taxol-Derivate der Formel I hergestellt werden:
  • 7-α-Fluor-3'-dephenyl-3'-(2-thienyl)taxol (Rg = 2-Thienyl, R¹ = Benzoyl, R² - OAc)
  • 7-α-Fluor-3'-dephenyl-3'-(2-furyl)taxol (Rg = 2-Furyl, R¹ = Benzoyl, R² = OAc)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-benzoyl-3 -dephenyl-3'-(2-furyl)taxol (Rg = 2-Furyl, R¹ = Benzoyl, R² = -OCOC&sub6;H&sub5;)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-benzoyl-3'-dephenyl-3'-(2-thienyl)taxol (Rg = 2-Thienyl, R¹ - Benzoyl, R² - OCOC&sub6;R&sub5;)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-methyl-3'-dephenyl-3'-(2-thienyl)taxol (Rg = 2-Thienyl, R¹ - Benzoyl, R² - OCH&sub3;)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-phenylmethylcarbonyl-3'-dephenyl-3'- (2-furyl)taxol (Rg = 2-Furyl, R¹ = Benzoyl, R² = -OC(=O)OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-n-butylcarbonyl-3'-dephenyl-3'-(2- thienyl)taxol (Rg = 2-Thienyl, R¹ = Benzoyl, R² = OCOCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)
  • 7-α-Fluor-10-desacetyl-10-methylsulfonyl-3'-dephenyl-3'-(2-furyl)taxol (Rg = 2-Furyl, R¹ = Benzoyl, R² = -OSO&sub2;CH&sub3;)
    • Beispiel 27 Repräsentatives Beispiel für die selektive Derivatisierung der C-10-Position des 10-Desacetylbaccatins 10-Benzoyl-10-desacetyl-7-triethylsilylbaccatin (XXXIXa)
  • Unter Argonatmosphäre löste man das Baccatin-Derivat der Formel XXXVIII, worin R³ für SiEt&sub3; (43,5 mg, ,066 mmol) steht, in trockenem Tetrahydrofuran (1,0 ml). Die Lösung kühlte man auf -40ºC und gab n-BuLi (0,050 ml, 0,82 mmol, 1,6 M-Lösung) langsam zu. Nach 5 Minuten Rühren gab man Benzoylchlorid (0,030 ml, 0,26 mmol) zu und erwärmte die Reaktionsmischung auf 0ºC. Die Reaktionsmischung rührte 1,5 h, bevor man sie in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (2 ml) goß. Das wäßrige Medium extrahierte man mit Ethylacetat ( 2 x 5 ml), trocknete (Magnesiumsulfat) und verdampfte, wobei man ein Öl erhielt. Flash- Kieselgel-Chromatographie (Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan) ergab die Titelverbindung (30 mg, Y: 60%, eine Verbindung der Formel XXXIX, in der R³ = Si(Et)&sub3;, Rm = OCOC&sub6;H&sub5; für stehen) als Schaum; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8.17-8.05 (m, 4H), 7.64-7.42 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30-2.0 (m, 18H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.72-1.62 (bs, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.56 (q, 6H); HRMS (FAB/NOBA): Berechnet als C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub4;O&sub1;&sub1;Si(MH&spplus;): 762.3435. Gefunden 762.3427.
  • Durch Verwendung dieser Methode lassen sich C-10-Carbonate, Sulfonate, Carbamate, Ether, etc. herstellen. Man erhält bessere Ausbeuten, wenn man Lithium Hexamethyldisilazan einsetzt.
    • BIOLOGISCHE DATEN In vitra-cytotoxische Daten
  • Die 7-Fluortaxol-Derivate der vorliegenden Erfindung zeigen in vitro-cytotoxische Wirkung gegenüber menschlichen
  • Colonkarzinom-Zellen HCT-116 und HCT-1161VM46. Die HCT- 116/VM46-Zellen sind Zellen, die zuvor mittels ihrer Teniposid- Resistenz selektiert wurden und die den Multi-Drug-Resistenz- Phänotyp, einschließlich der Resistenz gegenüber Taxol, darstellen. Die Cytotoxizität wurde an HCT-116 menschlichen Colonkarzinom-Zellen mittels des XXT-Tests (2,3-Bis(2-methoxy- 4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[[phenylamino)carbonyl]2H-tetrazoliumhydroxid) bestimmt, wie berichtet von D.A. Scudiero, et al., "Evaluation of soluble tetrazohum/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines," Cancer Res. 48:4827-4833, 1988. Man plattierte Zellen zu 4000 Zellen/Kammer auf einer 96-Kammer- Mikrotiter-Platte und gab 24 Stunden später die Wirkstoffe zu und verdünnte in Serien. Man inkubierte die Zellen 72 h bei 37ºC und gab dann den Tetrazol-Farbstoff XTT zu. Ein Dehydrogenase-Enzym in lebenden Zellen reduziert das XTT, wobei eine Form ausgebildet wird, die Licht bei 450 nin absorbiert und die spektophotometrisch quantifiziert werden kann. Je größer die Absorbtion desto größer ist die Zahl der lebenden Zellen. Die Resultate sind als IC&sub5;&sub0; angegeben, hierbei handelt es sich um die Wirkstoff-Konzentration, die benötigt wird, um die Zell- Proliferation (d.h. Absorbtion bei 450 nm) auf 50% derjenigen der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren. Die für die Verbindungen ermittelten IC&sub5;&sub0;-Werte dieses Tests sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1: In vitro-Cytotoxizitätsdaten für menschliche Coloncarcinom-Zellen. Verbindung Taxol
  • *Bei den Werten in den Klammern handelt es sich um die relative Resistenz gegenüber den HCT-116-Zellen.
    • Mäusemodell M109
  • Balb/c x DBA/2 F&sub1;-Hybridmäusen implantierte man intrapentonal, wie von William Rose in Evaluation of Madison 109 Lung Karzinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, Nr. 3-4 (1981) beschrieben, 0,5 ml eines 2%igen (w/v)-Breies eines M109-Lungencarcinoms. Man behandelte die Mäuse mit den zu untersuchenden Verbindungen, indem man ihnen intraperitonal Injektionen unterschiedlicher Dosierungen entweder am 1.,5. und 9. Tag nach der Tumorimplantation oder am 5. und 8. Tag nach Implantation verabreichte. Die Mäuse wurden hinsichtlich ihres Überlebens bis zum 75. bis 90. Tag nach Tumorimplantation beobachtet. Eine Mäusegruppe pro Experiment blieb unbehandelt und diente als Kontrollgruppe.
  • Die mittlere Überlebensdauer der mit den Verbindung-behandelten Mäuse (T) verglich man mit der mittleren Überlebensdauer der Kontrollmäuse (C). Das Verhältnis der beiden Werte für jede Verbindungs-behandelte Gruppe von Mäusen multiplizierte man mit 100 und drückte sie als %-Wert (i.e. % T/C) in Tabelle II für eine repräsentative Verbindung aus. Tabelle II IP M109-Werte Verbindung % T/C (Dosis in mg/kg/Injektion; Zeitplan)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen Tumor-inhibierende Wirkung in Säugetieren. Somit ist ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Säugetier-Tumoren, die sensitiv gegenüber Verbindungen der Formel I sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Zwischenverbindungen, die nützlich für die Herstellung von 7-Fluortaxol-Derivaten der Formel I sind.
  • Die Verbindungen der Formel I kann man auch verwenden, um wasserlösliche Prodrugs herzustellen. Eine Reihe wasserlöslicher Prodrugs von Taxol wurden beschrieben. Siehe zum Beispiel U.S.-Patentnummer 5,059,699, veröffentlicht von Kingston et al. am 22. Oktober 1991; U.S.-Patentnummer 4,942,184, veröffentlicht von Haugwitz et al. am 17. Juli 1990; U.S.-Patentnummer 4,960,790, veröffentlicht von Stella et al. am 2. Oktober 1990; auf alle drei US-Patente wird hier in vollem Umfang Bezug genommen. Die in den drei oben erwähnten U.S.-Patenten beschriebenen wassersolubilisierenden Einheiten kann man auch an die 2'- und/oder 10-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel I anbinden, um diese besser wasserlöslich zu machen. Somit beschreibt diese Erfindung Antitumor-Verbindungen, die man verwenden kann, um daraus Prodrugs herzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel (Formulierungen), die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutische verträglichen, inerten oder physiologisch wirksamen Trägern, Exzipienten, Diluenten oder Begleitstoffe enthält. Beispiele für die Formulierung von Taxol oder seinen verwandten Derivaten (einschließlich einer möglichen Dosierung) werden von einer Vielzahl von Literaturstellen, beispielsweise in den United States Patents Nr. 4,960,790 und 4,814,470 beschrieben; solche Beispiele kann man als Vorlage für die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden. Beispielsweise lassen sich die neuen Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvermischungen, Kapseln, Injektionsformen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Nahrungsmittelpremix und in anderen geeigneten Formen verabreichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindung enthalten, werden üblicherweise mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen organischen Träger oder einem nicht-toxischen pharmazeutischen anorganischen Träger vermischt, üblicherweise etwa 0,01 mg bis zu 2500 mg oder höher pro Dosierungseinheit, vorzugsweise 50-500 mg. Typische pharmazeutisch verträgliche Träger sind beispielsweise Mannitol, Harnstoff, Dextrane, Lactose, Kartoffel- und Mais-Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat, Kieselsäure und andere üblicherweise verwendete verträgliche Träger. Die pharmazeutische Zubereitung kann außerdem nicht-toxische Hilfssubstanzen wie emulgierende, konservierende benetzende und ähnliche Mittel enthalten wie z.B. Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenmonostearat, Glyceryltripalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und ähnliche.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man außerdem gefriertrocknen, wenn gewünscht, auch in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, um Formulierungen herzustellen, die für parenterale, injizierbare Verabreichung geeignet sind. Für solche Verabreichungen kann die Formulierung in Wasser (normal, salzhaltig) oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Propylenglykol, Ethanol und ähnliche rekonstituiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im wesentlichen auf die gleiche Weise wie Taxol bei der Behandlung von Säugetiertumoren verwendet werden. Die Art, Dosierung und der Plan der Verabreichung von Taxol bei der Behandlung menschlicher Patienten wurde ausgiebig untersucht. Siehe zum Beispiel Ann. Int. Med., 111, 5. 273-279 (1989). Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hängt die zu verabreichende Dosis natürlich davon ab, ob es sich um eine einmalige Dosis, mehrfache Dosis oder eine tägliche Dosis handelt, welche spezielle Verbindung verwendet wird, da die Wirksamkeit der Verbindungen variieren, die gewählte Route der Verabreichung, die Größe des Rezipienten und der Zustand des Patienten. Die zu verabreichende Dosierung ist nicht an definierte Grenzen gebunden, es wird sich jedoch üblicherweise um eine wirksame Menge, oder ein molares Äquivalent der pharmazeutisch wirksamen freien Form, die aus einer Dosierungsformulierung durch metabolische Freisetzung des Wirkstoffs erhalten wird, handeln, um die gewünschten pharmazeutischen und physiologischen Effekte zu erzielen. Die verabreichte Dosierung liegt üblicherweise im Bereich von 0,8 bis 8 mg/kg Körpergewicht oder um 50-250 mg/m² des Patienten. Ein in der Behandlung von Krebs erfahrener onkologe wird ohne unzumutbare Experimente in der Lage sein, geeignete Protokolle für eine wirksame Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erstellen, indem er sich auffrühere Studien des Taxols und seiner Derivate bezieht.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel I
worin
R¹ für -CORZ steht, worin RZ für RO- oder R steht;
Rg für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, oder einen Rest der Formel -W-Rx steht, worin W für eine Bindung, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl, oder -(CH&sub2;)t- steht, wobei t eine Zahl von eins bis sechs ist; und RX für Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl steht, und RX außerdem gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiert sein kann;
R² für -OCOR, H, OH, -OR&sub1; -OSO&sub2;R, -OCONR&sup0;R, -OCONHR, -OCOO(CH&sub2;)tR, oder -OCOOR steht; und
R und R&sup0; unabhängig voneinander für gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder unterschiedlichen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder -CF&sub3;-Gruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl stehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für t-Butoxycarbonyl oder C&sub6;H&sub5;CO- steht; R² für -OCOCH&sub3;, H oder OH steht; und Rg für Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluortaxol.
4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich N-Debenzoyl-N-t- butoxycarbonyl-7-α-fluortaxol.
5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-10- deacetyloxytaxol.
6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-10- deacetyltaxol.
7. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-3'-dephenyl- 3'-(2-furyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxycarbonyltaxol.
8. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-3'-dephenyl- 3'-(2-thienyl)-N-debenzoyl-N-t-butoxycarbonyltaxol.
9. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-3'-dephenyl- 3'-(2-thienyl)taxol
10. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 7-α-Fluor-3'-dephenyl- 3'-(2-furyl)taxol.
11. Pharmazeutische Formulierung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, assoziiert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln.
12. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren bei Säugern.
13. Fluorbaccatin III der Formel IV:
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei man:
a) eine Verbindung der Formel IV
worin M für ein Metallkation der Gruppe Ia oder IIa steht, mit einer Verbindung der Formel XV
worin R³ für eine herkömmliche Hydroxylschutzgruppe steht, zu einer Verbindung. der Formel V
umsetzt; oder
b) eine Verbindung der Formel XXXI
worin Rm für -OCOR, -OSO&sub2;R, -OCONR&sup0;R, -OCONHR, -OCOO(CH&sub2;)tR, oder -OCOOR steht, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid zu einer Verbindung der Formel XXXII
umsetzt; oder
c) eine Verbindung der Formel XI
mit Diethylaminoschwefeltrifluorid zu einer Verbindung der Formel XII
umsetzt; oder
d) eine Verbindung der Formel VII
mit Diethylaminoschwefeltrifluorid zu einer Verbindung der Formel XIV
umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei M für Lithium oder Natrium steht.
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