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DE69231610T2 - Benzo(f)quinolinone als 5-Alpha-reductase Inhibitoren - Google Patents

Benzo(f)quinolinone als 5-Alpha-reductase Inhibitoren

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DE69231610T2
DE69231610T2 DE69231610T DE69231610T DE69231610T2 DE 69231610 T2 DE69231610 T2 DE 69231610T2 DE 69231610 T DE69231610 T DE 69231610T DE 69231610 T DE69231610 T DE 69231610T DE 69231610 T2 DE69231610 T2 DE 69231610T2
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Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin
R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl steht, worin die Substituenten gleich oder verschieden sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder C&sub1;C&sub4; Dialkylamino,
Z und Z¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder eines von Z und Z¹ mit R&sup5; unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung kombiniert,
Y für Wasserstoff oder Methyl steht oder mit R¹ unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung kombiniert,
R¹ für Wasserstoff steht oder mit einem aus Y oder R³ unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung kombiniert,
R² für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff steht oder mit R¹ unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung kombiniert,
R&sup4; für Wasserstoff steht,
R&sup5; für Wasserstoff steht oder mit einem aus Z oder 21 unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung kombiniert,
n für 1 oder 2 steht,
x steht für Wasserstoff, Halogen, NO&sub2;, Cyano, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, C&sub1;C&sub4; Alkylamino, C&sub1;-C&sub4; Dialkylamino, Amido, C&sub1;-C&sub4; Alkylamido, C&sub1;-C&sub4; Dialkylamido, Mercapto, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl oder eine Gruppe -A-R&sup6;, worin A für C&sub1;-C&sub6; Alkylen, C&sub2;-C&sub6; Alkenylen oder C&sub2;-C&sub6; Alkinylen steht und R&sup6; steht für Halogen, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, C&sub1;C&sub4; Dialkylamino, Amido, C&sub1;C&sub4; Alkylamido, C&sub1;-C&sub4; Dialkylamido, C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl oder C&sub1;-CQ Alkylaminosulfonyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, daß
(a) zumindest eines von R¹ und R&sup5; für Wasserstoff steht,
(b) wenn R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht, X nicht für Wasserstoff oder Methoxy steht,
(c) wenn R für Methyl steht, R² nicht für Methyl steht, und
(d) wenn X für Halogen steht, R nicht für Wasserstoff steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
Z und Z¹ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen,
Y für Wasserstoff oder Methyl und in einer trans-Konfiguration in Bezug zum Wasserstoff in Position 4a steht,
R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen,
R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
n für 1 oder 2 steht,
X für Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy oder -A-R&sup6; steht, worin A für C&sub1;-C&sub4; Alkylen steht und R&sup6; für C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, daß
(b) wenn R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, X nicht für Wasserstoff oder Methoxy steht, und
(c) wenn R für Methyl steht, R² nicht für Methyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
Z und Z¹ für Wasserstoff oder Methyl stehen,
Y für Wasserstoff oder Methyl und in einer trans-Konfiguration in Bezug zum Wasserstoff in Position 4a steht,
R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen,
R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
n für 1 oder 2 steht,
X für Halogen, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, daß
(c) wenn R für Methyl steht, R² nicht für Methyl steht,
(d) wenn X für Halogen steht, R dann nicht für Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-D,L-8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-D,L-4,8-Dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, die trans-D,L-8-Brom-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, die (-)-(4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, die (+ )-(4aS)-(10bS)-8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
9. Verbindung nach Anspruch 3, die (R)-(+)-trans-4-methyl-8-chlor-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
10. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als 5α- Reduktaseinhibitionsmittel.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie, männlicher Glatzenbildung, Hirsutismus, Akne vulgaris oder Prostatakrebs.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von androgener Alopezie oder Seborrhoe.
14. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von androgener Alopezie, männlicher Glatzenbildung oder Hirsutismus bei einem erwachsenen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der folgenden Formel
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R, R², X und n wie in Anspruch 1 definiert sind,
Z und 21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4; Alkyl, und
Y für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, gekennzeichnet durch
a) Umsetzung eines 1-Methyl-2-tetralons mit einem optisch aktiven Amin unter Bildung eines entsprechenden 1-Methylenamins, und
b) Umsetzung des 1-Methylenamins mit einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung unter Bildung eines entsprechenden Methanobenzocyclooctan-4-ons, und
c) Umsetzung des Methanobenzocyclooctan-4-ons mit einem Alkalimetallalkoxid unter Bildung eines entsprechenden 2,3,4,4a,9,10-Hexahydro-4a-methylphenanthren-2-ons, und
d) Oxidative Spaltung dieses Phenanthren-2-ons unter Bildung einer entsprechenden 3-[1-Methyl-1- (2-keto-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]propionsäure, und
e) Umsetzung dieser Propionsäure mit Ammoniak oder einem primären Amin unter Bildung eines entsprechenden 10b-Methyl-1,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-ons, und
f) Reduktion dieses Hexahydrobenzo[f]chinolin-3-ons unter Bildung eines wie oben definierten entsprechenden Octahydrobenzo[f]-chinolin-3-ons.
16. Verfahren zur Trennung von Razematen der Verbindungen mit folgender Formel gemäß Anspruch 1,
worin
R für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
Z und 21 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
Y für Wasserstoff steht,
R¹, R, R³, R&sup4; und R&sup5; alle für Wasserstoff stehen,
n für 1 oder 2 steht,
X für Wasserstoff, Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, C&sub1;- C&sub4; Dialkylamino, Mercapto oder C&sub1;-C&sub6; Alkylthio steht, mit der Maßgabe, daß wenn R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, X nicht für Wasserstoff oder Methoxy steht, und wenn X für Halogen steht, R dann nicht für Wasserstoff steht,
in ihre optischen Isomere, im wesentlichen gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:
(a) Zusammenbringen einer Methanollösung eines Razemats mit einer starken Säure unter Bildung eines 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins,
(b) Zusammenbringen dieses Tetrahydronaphthalins aus (a) mit einer Methanollösung einer optisch aktiven Di-p-toluoylweinsäure unter Bildung eines entsprechenden Tetrahydronaphthalinsalzes, und
(c) Behandlung des Salzes von (b) mit einer Base im wesentlichen unter Bildung eines optisch aktiven Isomeres.
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