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DE69526475T2 - 5-Alphareduktase-Inhibitoren - Google Patents

5-Alphareduktase-Inhibitoren

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Publication number
DE69526475T2
DE69526475T2 DE69526475T DE69526475T DE69526475T2 DE 69526475 T2 DE69526475 T2 DE 69526475T2 DE 69526475 T DE69526475 T DE 69526475T DE 69526475 T DE69526475 T DE 69526475T DE 69526475 T2 DE69526475 T2 DE 69526475T2
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DE
Germany
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methyl
octahydrobenzo
compound
fdms
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69526475T
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English (en)
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DE69526475D1 (de
Inventor
James Edmund Audia
Kevin Lee Haehl
Thomas Joseph Kress
Loretta Ames Mcquaid
Blake Lee Neubauer
Vincent Patrick Rocco
James Patrick Wepsiec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE69526475D1 publication Critical patent/DE69526475D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69526475T2 publication Critical patent/DE69526475T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der pharmazeutischen Chemie und Pharmakologie und liefert Benzo[f]chinolinone, die Pharmazeutika für die Hemmung der 5α-Reduktase sind.
  • Es ist jetzt allgemein bekannt, daß eine Vielzahl an unerwünschten physiologischen Zuständen durch Androgene vermittelt werden und von 5α-Dihydrotestosteron (DHT) abhängen. Solche Zustände umfassen benigne prostatische Hyperplasie, männliche Glatzenbildung, Akne vulgaris, Seborrhoe, androgene Alopezie, Hirsutismus und Prostatakrebs. Es wurde gezeigt, daß die Inhibitoren der 5α-Reduktase (5AR) die Bildung von DHT blockieren, da 5AR die Umwandlung von Testosteron zum potenteren Androgen DHT in verschiedenen Zielorganen vermittelt. Finasterid, ein 5AR Inhibitor, ist nun auf dem Pharmamarkt und zur Behandlung der benignen prostatischen Hyperplasie zugelassen. Mocellini et al., The Prostate, 22, 291-299 (1993).
  • Kürzlich gelangte man zu der Erkenntnis, daß es mindestens zwei 5AR Isoenzyme beim Menschen gibt, Andersson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3640-3644 (1990), Andersson et al., Nature, 354, 159-161 (1991). Die zwei Isoenzyme, die gewöhnlich Typ I und Typ II genannt werden, zeigen Unterschiede in ihren biochemischen Eigenschaften, der Genetik und Pharmakologie. Beide Isoenzyme sind Gegenstand von beträchtlicher Forschung und es wurde festgestellt, daß der Typ I vermehrt in der Kopfhaut vorkommt und mehr bei Bedingungen, wie androgene Alopezie beteiligt ist, und daß der Typ II vermehrt in der Prostata vorkommt. In der Prostata kommt der Typ I nur im Epithelkompartiment in normalen, benignen hyperplastischen und krebsartigen Zellen vor und die Typ II Isoform dominiert im fibromuskulären Stroma.
  • Mehrere Patente beschreiben die Verwendung von Benzo[f]chinolinonen als Inhibitoren der 5α-Reduktase, nämlich EP 0 591 583 A, EP 0 591 582 A, EP 0 532 190 A und EP 0 531 026 A.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Reihe an neuen Verbindungen, die wirksame Inhibitoren von 5AR sind, wobei viele der Verbindungen wirksame Inhibitoren beider 5AR Isoenzyme sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Benzo[f]chinolinone der Formel
  • worin
  • R und R¹ beide für Wasserstoff stehen oder unter Bildung einer Bindung kombinieren.
  • R² für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht.
  • R³ für Methyl oder Ethyl steht,
  • R&sup4; und -X-R&sup5; jeweils eine der Positionen 7, 8 und 9 einnehmen,
  • R&sup4; ihr Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht.
  • X für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub2;-C&sub4; Alkenyl, C&sub2;-C&sub4; Alkinyl, eine Bindung, -SO-, -SO&sub2;-, -CO-Y(CH&sub2;)n-, -Y(CO-(CH&sub2;)n, -CO-, -Z-(CH&sub2;)n oder -SO&sub3;- steht, worin die X Gruppen, die nicht symmetrisch sind, in beiden Orientierungen vorkommen können,
  • Y für -S-, -O- oder -NH- steht,
  • Z für -O- oder -S- steht,
  • n für 0-3 steht,
  • R&sup5; steht für Phenyl, Napthalinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Anthracenyl, Acenaphthalinyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Thiophenyl, Phenanthrenyl, Chinolinyl, Fluorenyl, Isocliinolinyl, Indanyl, Benzopyranyl, Indolyl, Benzisochinolinyl, Benzindolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Tetrazolyl, Naphthothiazolyl, Chinazolinyl, Thiazolopyridinyl, Pyridazinochinazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl,
  • wobei die obigen R&sup5; Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl, Phenyl, Oxo, Phenoxy, Phenylthio, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfonyl, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino, Diphenylmethylamino, Triphenylmethylamino, Benzyloxy, Benzylthio, (Monohalogen, Nitro oder CF&sub3;)benzyl(oxy oder thio), Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder C&sub4;-C&sub8; Cycloalkylalkyl)amino, (Mono-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy oder Halogen)-(phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl oder phenoxysulfonyl), C&sub2;-C&sub6; Alkanoylamino, Benzoylamino, Diphenylmethylamino(C&sub1;-C&sub3; alkyl), Aminocarbonyl, C&sub1;- C&sub3; Alkylaminocarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)aminocarbonyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkanoyl, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub3; Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)aminosulfonyl, Phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; alkyl), (Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy)phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; alkyl), Benzoyl oder (Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)amino)(C&sub1;-C&sub3; alkyl),
  • oder eine der obigen R&sup5; Gruppen substituiert ist mit einer Morpholino(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe, einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylgruppe, einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylaminocarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub5; Alkanoylaminothiophenylgruppe oder einer (Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)amino)naphthalinylsulfonylaminogruppe,
  • oder R&sup5; für eine Perhalogenphenylgruppe steht,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der obigen Formel in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmttel oder Hilfsstoff umfassen.
  • Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der 5α-Reduktase und bevorzugter ein Verfahren zur Hemmung der 5α-Reduktase sowohl des Typs I als auch des Typs II. Ferner werden Verfahren zur Behandlung von benigner prostatische Hyperplasie, männlicher Glatzenbildung, Akne vulgaris, Seborrhoe, androgener Alopezie, Hirsutismus und Prostatakrebs bereitgestellt, wobei die Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten umfassen, der einer solchen Behandlung bedarf. Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von solchen Zuständen, das die Verabreichung einer wirksamen 5AR-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten umfaßt, der überschüssige 5AR Spiegel oder eine überschüssige 5AR Aktivität zeigt.
  • Weiterhin liefert die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Hemmung der 5α- Reduktase., insbesondere zur Hemmung sowohl der 5AR vom Typ I als auch vom Typ II. Die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung der benignen prostatischen Hyperplasie, der männlichen Glatzenbildung, Akne vulgaris, Seborrhoe, androgenen Alopezie, des Hirsutismus und Prostatakrebs wird ebenfalls bereitgestellt, wenn es die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von solchen Zuständen bei einem Patienten ist, der überschüssige 5AR Spiegel oder eine überschüssige 5AR Aktivität zeigt.
  • Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
  • (a) worin ein Zwischenprodukt der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel X-R&sup5; in einer aktivierten Form umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel II in aktivierter Form mit einer Verbindung der Formel L-X-R&sup5; umgesetzt wird,
  • (b) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für -Z-(CH&sub2;)n- steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II cmt einer Verbindung der Formel -X-R&sup5;, oder eine Verbindung der Formel II, worin -L durch -Z ersetzt wurde, mit einer Verbindung der Formel L-X-R&sup5; umgesetzt wird,
  • (c) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für -CO-Y-(CH&sub2;)n- oder -Y-CO-(CH&sub2;)n steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin -L ersetzt wurde durch eines aus -YH, -CO-L, -(CH&sub2;)n-YH oder -(CHF)n-CO-L mit einer Verbindung der Formel HY-R&sup5;, L-CO-R&sup5;, HY-(CH&sub2;)n-R&sup5; oder L-CO-(CH&sub2;)n-R&sup5;, mit der Maßgabe, daß ein Reaktand eine -YH Gruppe und der andere eine L-Gruppe aufweist und nicht mehr als ein Reaktand eine -(CH&sub2;)n Gruppe aufweist,
  • (d) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für Alkyl steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in aktivierter Form mit einem Aldehyd oder Keton, das den Rest -X-R&sup5; bereitstellt.
  • (e) worin eine Verbindung der Formel I, worin R² für C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R² für Wasserstoff steht, mit einem Alkyliodid der Formel R²-I,
  • (f) oder Oxidation des Produkts unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R und R¹ unter Bildung einer Bindung kombinieren.
  • (g) oder Oxidation oder Reduktion einer Gruppe X.
  • (h) oder Entfernung der Schutzgruppen,
  • (i) oder Herstellung eines Salzes,
  • (j) oder Isolierung eines optischen Isomers.
  • In diesem Dokument sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben, alle Angaben bezüglich Konzentration, Prozentsatz und Anteil werden in Gewichtseinheiten ausgedrückt, außer für Lösemittelgemische, die in Volumeneinheiten beschrieben werden, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I in diesem Dokument umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Die verschiedenen Positionen am Benzo[f]chinolinring sind im folgenden gezeigt.
  • Die räumliche Konfiguration der Gruppe R³ an 10b und das Wasserstoffatom an 4a sind erforderlich und die Syntheseverfahren zur Erlangung dieser Konfiguration werden gezeigt. Der Leser wird verstehen, daß die meisten Verbindungen in zwei stereochemischen Formen vorkommen können oder sogar darüber hinaus von der Art der R&sup5; Gruppe abhängen und daß alle stereochemischen Formen in der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. Bei manchen der hergestellten oder später beschriebenen Verbindungen werden einzelne Enantiomere in reiner Form hergestellt und werden durch die (+) oder (-) Nomenklatur identifiziert. In anderen Fällen wird das Diastereomerengemisch hergestellt.
  • Die Gruppen R&sup4; und X-R&sup5; können entweder die Position 7, 8 oder 9 besetzen.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Chlor, Brom und Fluor.
  • Die verschiedenen Alkylgruppen, wie C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl und dergleichen umfassen Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Butyl und Isobutyl. Wenn solche Gruppen andere Teile eines Moleküls verbinden, sind sie bivalent und die Lage der Verbindungen wird im chemischen Namen angegeben.
  • Alkenyl- und Alkinylgruppen bestehen aus Verbindungsgruppen, die bivalent sind und an zwei andere Gruppen gebunden sind. Beispielsweise umfaßt C&sub2;-C&sub4; Alkenyl 2-Propenyl, 3-Butenyl und 2-Butenyl und C&sub2;-C&sub4; Alkinyl umfaßt beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl und Iso-2-butinyl.
  • Die Gruppen C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl und C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl umfassen solche Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, 2-Ethylpropionyl und Hexanoyl. Die Gruppe C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und die Gruppe C&sub4;-C&sub8; Cycloalkylalkyl umfaßt beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclobutylbutyl und Cyclohexylmethyl.
  • Ausdrücke wie C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfonyl, Benzylthio, Phenoxy und C&sub1;-C&sub3; Alkylamino beziehen sich auf die angegebenen Alkyl-, Benzyl- und ähnliche Gruppen, die an ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe oder eine Aminogruppe gebunden sind, wie dies angegeben ist.
  • Ausdrücke, wie Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkanoyl, Halogenphenyl oder C&sub1;-C&sub3; Alkylphenyl beziehen sich auf die angegebene Grundgruppe mit einer Substitution von 1, 2 oder 3 Halogen- oder C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppen, wie dies im einzlenen Fall beschrieben wird.
  • Der Ausdruck Perhalogenphenyl steht für eine Phenylgruppe, die an allen verfügbaren Positionen mit Halogenatomen voll substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I haben alle den Benzo[f]chinolinkern, dessen Phenylring mit einer cyclischen Gruppe, häufig einer arylcyclischen Gruppe substituiert ist, die an das Benzochinolin über den X-Linker gebunden ist, der in vielen Fällen eine einfache Bindung sein kann. Die R&sup5; Gruppen können mit zusätzlichen organischen Gruppen substituiert sein und können bis zu drei der angegebenen Substituentengruppen tragen. Mehrfache Substituenten können alle dieselben sein, wie beispielsweise 2,3,5-Trifluorphenyl oder unterschiedlich sein, wie beispielsweise 3,5-Bis(t-butyl)-4-hydroxyphenyl. Die spezifisch genannten Verbindungen, die unten in diesem Dokument aufgeführt sind, erläutern die in Frage kommenden X, R&sup5; und Substitutionsgruppen.
  • Die X-Gruppen, die nicht symmetrisch sind, können in jeder Orientierung am Molekül vorkommen, beispielsweise kann das Atom Z der Gruppe -Z-(CH&sub2;)n- benachbart entweder zu R&sup5; oder zum Phenylring des Kerns der Formel I sein.
  • Die cyclischen R&sup5; Gruppen können jede mögliche Orientierung annehmen. Beispielsweise kommen die folgenden spezifischen R&sup5; Gruppen in Frage.
  • Phenyl
  • 2-Chinolinyl
  • 4-Chinolinyl
  • 7-Chinolinyl
  • 1-Isochinolinyl
  • 3-Isochinolinyl
  • 8-Isochinolinyl
  • 2-Chinoxalinyl
  • 5-Chinoxalinyl
  • 7-Chinoxalinyl
  • 2-Benzothiazolvl
  • 4-Benzothiazolyl
  • 6-Benzothiazolyl
  • 7-1H-Indazolyl
  • 3-1H-Indazolyl
  • 5-2H-Indazolyl
  • 2-2H-Indazolyl
  • 7-2H-Indazolyl
  • 4-3H-Indazolyl
  • 3-3H-Indazolyl
  • 1-Indolyl
  • 3-Indolyl
  • 3-2H-Indolyl
  • 2-3H-Indolyl
  • 6-2H-Indolyl
  • 4-3 H-Indolyl
  • 2-Benzoxazolyl
  • 5-Benzoxazolyl
  • 3-1,2-Benzisothiazolyl
  • 5-1,2-Benzisothiazolyl
  • 7-1,2-Benzisothiazolyl
  • 4-2,1-Benzisothiazolyl
  • 2-Pyridinyl
  • 4-Pyridinyl
  • 3-Pyridazinyl
  • 5-Pyridazinyl
  • 2-Pyrazinyl
  • 5-Pyrazinyl
  • 2-Naphtho[2,3-d]thiazolyl
  • 8-Naphtho[2,3-d]thiazolyl
  • 6-Naphtho[2,3-d]thiazolyl
  • 1-Naphtho[2,1-d]thiazolyl
  • 5-Naphtho[2,1-d]thiazolyl
  • 2-Naphtho[1,2-d]thiazolyl
  • 6-Naphtho[1,2-d]thiazolyl
  • 1-Naphthalinyl
  • 2-Naphthalinyl
  • 2-Thienyl
  • 3-Thienyl
  • 1-Anthracenyl
  • 10-Anthracenyl
  • 6-Anthracenyl
  • 1-Phenanthrenyl
  • 4-Phenanthrenyl
  • 9-Phenanthrenyl
  • 1-3H-Fluorenyl
  • 3-3H-Fluorenyl
  • 9-3H-Fluorenyl
  • 1-Fluorenyl
  • 5-Fluorenyl
  • 1-Acenaphthalinyl
  • 5-Acenaphthalinyl
  • Diphenylmethyl
  • Triphenylmetlryl
  • 2-Thiazolyl
  • 4-Thiazolyl
  • 2-Benzimidazolyl
  • 6-Benzimidazolyl
  • 1-Indanyl
  • 4-Indanyl
  • 3-2H-1-benzopyranyl
  • 7-2H-1-benzopyranyl
  • 2-Chromanyl
  • 5-Chromanyl
  • 8-4H-1-Benzopyranyl
  • 8-5H-1-Benzopyranyl
  • 3-5H-1-Benzopyranyl
  • 5-5H-1-Benzopyranyl
  • 1-Benz[g]isochinolinyl
  • 5-Benz[g]isochinolinyl
  • 8-Benz[g]isochinolinyl
  • 4-Benz[h]isochinolinyl
  • 10-Benz[h]isochinolinyl
  • 2-Benz[f]isochinolinyl
  • 6-Benz[f]isochinolinyl
  • 3-1H-Benz[de]isochinolinyl
  • 9-1H-Benz[de]isochinolinyl
  • 4-4H-Benz[de]isochinolinyl
  • 6-4H-Benz[de]isochinolinyl
  • 1-1H-Benz[f]indolyl
  • 4-1H-Benz[f]indolyl
  • 2-3H-Benz[f]indolyl
  • 7-3H-Benz[f]indolyl
  • 2-Pyrimidinyl
  • 5-Pyrimidinyl
  • 1-3H-Carbazolyl
  • 5-3H-Carbazolyl
  • 3-4aH-Carbazolyl
  • 4a-4aH-Carbazolyl
  • 2-8aH-Carbazolyl
  • 7-8aH-Carbazolyl
  • 8-Carbazolyl
  • 4-Carbazolyl
  • 2-1H-Benz[g]indolyl
  • 6-1H-Benz[g]indolyl
  • 3-3H-Benz[g]indolyl
  • 9-3H-Benz[g]indolyl
  • 1-1H-Benz[e]indolyl
  • 5-1H-Benz[e]indolyl
  • 3-3H-Benz[e]indolyl
  • 7-3H-Benz[e]indolyl
  • 2-Benz[cd]indolyl
  • 5-Benz[cd]indolyl
  • 2-1-Benzothiophenyl
  • 5-1-Benzothiophenyl
  • 1-2-Benzothiophenyl
  • 7-2-Benzothiophenyl
  • 5-1H-Tetrazolyl
  • 1-1H-Tetrazolyl
  • 5-2H-Tetrazolyl
  • 2-Chinazolinyl
  • 6-Chinazolinyl
  • 2-Thiazol[4,5-b]pyridinyl
  • 6-Thiazol[4,5-b]pyridinyl
  • 7-Thiazol[5,4-b]pyridinyl
  • 4-Thiazol[4,5-c]pyridinyl
  • 6-Thiazol[4,5-c]pyridinyl
  • 3-5H-Tlüazol[3,2-a]pyridinyl
  • 8-5H-Thiazol[3,2-a]pyridinyl
  • 2-7H-Thiazol [3,2-a]pyridinyl
  • 7-7H-Thiazol[3,2-a]pyridinyl
  • 3-3H-Thiazol[3,4-a]pyridinyl
  • 5-3H-Thiazol[3,4-a]pyridinyl
  • 10-10H-Pyridazin[3,2-b]chinazolinyl
  • 4-10H-Pyridazin[3,2-b]chinazolinyl
  • 8-10H-Pyridazin[3,2-b]chinazolinyl
  • 3-3H-1,2-Benzodioxolyl
  • 5-3H-1,2-Benzodioxolyl
  • 2-1,3-Benzodioxolyl
  • 7-1,2-Benzodioxolyl
  • 2-1,4-Benzodioxinyl
  • 6-1,4-Benzodioxinyl
  • Die Verbindungsgruppen X umfassen neben Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen beispielsweise die folgenden. Die Gruppen werden so aufgeführt, wie sie in der allgemeinen Formel erscheinen, es ist aber verständlich, daß die Gruppen tatsächlich in jeder Richtung orientiert sein können.
  • Aceylthio
  • Sulfinyl
  • Sulfonyl
  • Oxycarbonyl
  • Propoxycarbonyl
  • Methylthiocarbonyl
  • Butyrylamino
  • Propionyloxy
  • Ethylaminocarbonyl
  • Carbonyl
  • Oxy
  • Thio
  • Methoxy
  • Propylthio
  • eine Bindung
  • Oxysulfonyl
  • Die cyclischen R&sup5; Gruppen können mit einer Vielzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der allgemeinen Formel I angegeben ist. Um sicherzustellen, daß der Leser die Art dieser Substituentengruppen versteht, wird eine repräsentative Gruppe wie folgt aufgeführt:
  • Chlor
  • Brom
  • Fluor
  • Trifluormethyl
  • Methyl
  • Isopropyl
  • s-Butyl
  • Trifluormethoxy
  • Hydroxy
  • Methoxy
  • Isopropoxy
  • Nitro
  • Methylthio
  • Ethylthio
  • Formyl
  • Acetyl
  • Propionyl
  • Pentanoyl
  • 2,2-Dimethylbutyryl
  • Phenyl
  • Oxo
  • Phenoxy
  • Phenylthio
  • Methylsufinyl
  • Propylsulfinyl
  • Ethylsulfonyl
  • Isopropylsulfonyl
  • Cyano
  • Amino
  • Methylamino
  • Propylamino
  • Diphenylmethylamino
  • Triphenylmethylamino
  • Benzyloxy
  • Benzylthio
  • 3-Chlorbenzyloxy
  • 4-Fluorbenzylthio
  • 2-Nitrobenzyloxy
  • 3-Trifluormethylbenzylthio
  • Dimethylamino
  • Diethylamino
  • Diisopropylamino
  • Biscyclopropylamino
  • Biscyclohexylamino
  • Methylcyclohexylamino
  • Biscyclohexylmethylamino
  • Propylcyclopentylethylamino
  • Cyclopentylcyclopropylpropylamino
  • 3-Methylphenyl
  • 2-Propylphenoxy
  • 4-Ethylphenylthio
  • 3-Isopropylphenylsulfonyl
  • 4-Methoxyphenyl
  • 2-Ethoxyphenoxysulfonyl
  • 3-Ethoxyphenylthio
  • 4-Chlorphenyl
  • 4-Bomphenylthio
  • 3-Fluorphenoxysulfonyl
  • Acetylamino
  • Propionylamino
  • Pentanoylamino
  • 2-Ethylpropionylamino
  • Benzoylamino
  • Diphenylmethylaminomethyl
  • 3-Diphenylmethylaminopropyl
  • Aminocarbonyl
  • Methylaminocarbonyl
  • Isopropylaminocarbonyl
  • Dimethylaminocarbonyl
  • Ethylisopropylaminocarbonyl
  • Chloracetyl
  • 3-Brompropionyl
  • 4,4,4-Trifluorbutyryl
  • 3-Chlor-2-methylbutyryl
  • 3,4-Dichlorhexanoyl
  • Aminosulfonyl
  • Methylaminosulfonyl
  • Isopropylaminosulfonyl
  • Diethylaminosulfonyl
  • Methylpropylaminosulfonyl
  • Phenoxymethyl
  • 2-Phenylthioethyl
  • 2-Phenoxypropyl
  • 3-Chlorphenylthiomethyl
  • 2-(3,4-Difluorphenoxy)ethyl
  • 2-(2-Methoxy-4-propylphenxy)ethyl
  • 3-(3,5-Diethoxyphenoxy)propyl
  • 3-(4-Chlor-3-ethoxyphenylthio)propyl
  • 2,6-Dichlor-4-propylphenylthiomethyl
  • Benzoyl
  • Aminomethyl
  • 2-Aminoisopropyl
  • Methylaminomethyl
  • 2-Ethylaminoethyl
  • 3-Ethylaminopropyl
  • Dimethylaminomethyl
  • Ethyl(isopropyl)aminomethyl
  • 3-Ethylpropylaminopropyl
  • Morpholinylmethyl
  • 2-Morpholinylpropyl
  • 3-Phenylmethyl-1-piperidinyl
  • 4-(2-Phenylpropyl)-1-piperidinyl
  • 2-Phenylmethyl-1-piperidinylaminocarbonyl
  • 4-(3-Phenylpropyl)-1-piperidinylaminocarbonyl
  • 3-Acetylamino-5-thiophenyl
  • 2-Hexanoylamino-4-thiophenyl
  • 3-Butyrylamino-4-thiophenyl
  • 8-Amino-2-naphthalinylsulfonylamino
  • 2-Methylamino-1-naphthalinylsulfonylamino
  • 5-Isopropylamino-2-naphthalinylsulfonylamino
  • 4-Dimethylamino-2-naphthalinylsulfonylamino
  • 3-Methylpropylamino-1-naphthalinylsulfonylamino
  • Perfluorphenyl
  • Perbromphenyl
  • Während alle durch die Formel I beschriebenen Verbindungen im Konzept der vorliegenden Erfindung wichtig sind, stellen bestimmte Gruppen dieser Verbindungen bevorzugte Aspekte der Erfindung dar. Die folgende Aufstellung zeigt mehrere solche bevorzugten Gruppen, wobei jede einen bevorzugten Aspekt der Erfindung darstellt und die Formulierungen, Verwendungsverfahren und dergleichen, die mit jeder Gruppe in Verbindung stehen, sind ebenfalls bevorzugte Aspekte. Es ist verständlich, daß der Leser die in der folgenden Aufstellung angeführten Gruppen der bevorzugten Aspekte unter Bildung von zusätzlich beschränkteren oder verständlicheren bevorzugten Aspekten kombinieren kann.
  • a) R und R¹ stehen beide für Wasserstoff,
  • b) R³ steht für Methyl,
  • c) R² steht für C&sub1;-C&sub3; Alkyl.
  • d) R² steht für C&sub1;-C&sub2; Alkyl,
  • e) R² steht für Methyl,
  • f) R² steht für Methyl oder Wasserstoff.
  • g) R&sup4; steht für Wasserstoff,
  • h) R&sup4; steht für Wasserstoff Halogen oder Methyl.
  • i) X steht für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl.
  • j) X steht für eine Bindung,
  • k) X steht für eine Bindung oder ein Schwefelatom,
  • l) X steht für -SO-, -SO&sub2;- oder -SO&sub3;-,
  • m) X steht für -CO- oder -CO-Y-(CH&sub2;)n-,
  • n) X steht für -Z-(CH&sub2;)n-, Alkyl oder -CO-,
  • o) X steht für eine Bindung, -Z-(CH&sub2;)n-, Alkyl oder -CO-,
  • p) X steht für ein Schwefelatom,
  • q) Y steht für -O- oder -S-,
  • r) Y steht für -NH-,
  • s) n steht für 0 oder 1,
  • t) n steht für 2 oder 3,
  • u) n steht für 0,
  • v) Z steht für -S-,
  • w) R&sup5; steht für Phenyl oder Naphthalinyl,
  • x) R&sup5; steht für Pyridinyl, Pyrazinyl. Pyridazinyl oder Pyrimidinyl,
  • y) R&sup5; steht für Anthracenyl, Phenantrenyl, Fluorenyl oder Acenaphthalenyl,
  • z) R&sup5; steht für Thiazolyl, Thiophenyl oder Tetrazolyl.
  • aa) R&sup5; steht für Benzimidazolyl, Indanyl, Indolyl oder Indazolyl,
  • ab) R&sup5; steht für Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl oder Chinazolinyl,
  • ac) R&sup5; steht für Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl oder Benzisothiazolyl,
  • ad) R&sup5; steht für Benzothiazolyl,
  • ae) R&sup5; steht für Benzoxazolyl, Benzodioxolyl oder Benzodioxinyl,
  • af) R&sup5; steht für Benzisochinolyl, Benzindolyl, Naphthothiazolyl, Thiazolpyridinyl oder Pyridazinochinazolinyl,
  • ag) R&sup5; steht für Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl.
  • Weiter bevorzugte Verbindungsklassen sind ebenfalls für die Durchlführung der vorliegenden Erfindung wichtig. Eine besonders bevorzugte Verbindungsklasse umfaßt die, worin R² für Methyl oder Wasserstoff insbesondere Methyl steht, für eine Bindung, ein Schwefelatom oder eine Ethenylgruppe steht, insbeosndere für eine Bindung oder für ein Schwefelatom. R&sup5; für Phenyl, Napthalinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Indazolyl, Thiazolnaphthalinyl, Chinolinyl oder Diphenylmethyl steht und die R&sup5; Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3, insbesondere einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Methoxy. Nitro, Phenyl, Toluolsulfonyl und Pivaloylamino.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die, die im Absatz unmittelbar oben beschrieben sind und zusätzlich die, worin X für Propyl, Aminocarbonylmethyl, Methoxycarbonyl und Oxycarbonyl steht, R&sup5; für Thiophenyl, Fluorenyl, Indanyl, Chinoxalinyl, Pyridazinyl, Thiazolpyridinyl und Benzisochinolinyl steht und die Gruppe R&sup5; unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3, insbesondere einer Gruppe ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Oxo, Benzyloxy, Phenoxymethyl und Benzylpiperidinyl.
  • Wie in Formel I beschrieben umfaßt die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der durch die obige Formel definierten Verbindungen. Obwohl sie im allgemeinen neutral ist, kann eine erfindungsgemäße Verbindung eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und demnach mit vielen nicht-toxischen anorganischen Basen und nicht-toxischen anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren. Säuren, die im allgemeinen zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Clorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Basenadditionssalze beinhalten solche, die von nicht-toxischen anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen stammen, Beispiele für Basen, die für die Bildung der Salze dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten daher Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Kaliumcarbonat. Die Kalium- und Natriumsalzformen werden besonders bevorzugt.
  • Daher umfassen die Gruppen R&sup4; und X-R&sup5; mehrere Substituenten, die jeweils an Position 7, 8 oder 9 des Kerns der Formel I sein können. Alle solchen Substituenten sind für den Chemiker leicht verständlich, es werden aber mehrere Substituentenzuammenstellungen für die Bequemlichkeit des Lesers erwähnt.
  • 8-(6-Phenoxysulfonyl-4-chinolinyloxy)
  • 7-Chlor-8-(3-chlormethyl-7-chinolinylthio)
  • 7-[2-(3-phenoxy-6-isochinolinylaminocarbonyl)ethyl]
  • 9-Fluor-7-(1-methoxycarbonyl-4-isochinolinylmethyl)
  • 8-[3-(5-Brom-t-butyl-3-chinoxalinyl)propyl]
  • 8-Fluor-7-[3-(8-butylthio-2-chinoxalinyl)-3-propinyl]
  • 7-(3-Phenyl-1,2-benzisothiazol-5-yloxycarbonyl)
  • 8-Brom-9-(5-hexyloxysulfonylbenzoxazol-2-ylthio)
  • 9-Methyl-7-(6-trifluormethyl-2,1-benzisothiazol-3-yl)
  • 7-(3-Isopropoxycarbonylaminopyridinyl-2-ylmethyl)
  • 9-Chlor-8-(7-hydroxy-4-benzothiazolylthio)
  • 7-(4-Isopentyloxycarbonyl-1H-indazol-4-yloxy)
  • 7-Ethyl-9-[3-(6-[2-ethyl-5-methylphenoxysulfonyl]-1H-indazol-3-yl)-2-propinyl]
  • 9-[2-(6-Ethoxycarbonyl-2H-indazol-2-yloxy)ethyl]
  • 8-[2-(3-Fluor-2H-indazol-6-yl)ethoxy]
  • 9-Chlor-7-(3-trifluormethoxy-3H-indazol-4-yl-thiocarbonylmethyl)
  • 7-[2-(5-Propoxy-4-[4-fluotphenoxy]-3H-indazol-7-ylthio)ethyl]
  • 8-Ethyl-7-[4-(4-[3-chlorphenoxysulfonyl]-2-indolyl)butyl]
  • 8-[3-(7-Methoxy-4-[2,3-dichlorpropoxycarbonylamino]-2-indolyloxylpropyl
  • 7-[2-(5-(4-Fluor-3-methylphenoxysulfonyl]-2H-indol-4-yl)ethylcarbonylthio]
  • 8-Methyl-7-(3-(6-chlor-2-[3-chlor-5-ethylphenoxyethyl]-2H-indol-3-yl)-2-butinyl]
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel I kann auf verschiedenen Wegen stark abhängig von der Art der Gruppe -X-R&sup5; ablaufen. Es ist oft sehr vorteilhaft, den Benzo[f]chinolinkern ohne der -X-R&sup5; Gruppe zu bilden und die Gruppe in einem getrennten Schritt unter Bildung einer konvergenten Synthese anzufügen. In einem solchen Fall wird die Gruppe -X-R&sup5; Gruppe der Verbindung der Formel I durch eine Abgangsgruppe ersetzt, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wenn der Benzo[f]chinolinkern hergestellt wird. Da die R&sup4; Gruppe der Kernstruktur klein ist, kann sie während der Synthese an der Stelle sein. Daher ist ein wichtiges Zwischenprodukt die folgende Verbindung der Formel II
  • worin L für eine Abgangsgruppe steht, vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Es wird eine Reihe an Syntheseverfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel II von Audia et al. in US 5 239 075 A vom 24. August 1993 beschrieben. Das Patent ist hiermit eingeführt und der Leser versteht sehr leicht die hierdurch beschriebenen Syntheseverfahren.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II ist die Heteroringkondensation, die durch die Umsetzung eines Enamins der Formel
  • mit einem Acryloylhalogenid, insbesondere Acryloylchlorid, Acrylsäureanhydrid oder Acryloyltoluolsulfonat oder Methansulfonat ausgeführt wird. Die Gruppe R&sup6; im obigen Zwischenprodukt ist eine chiral dirigierende Gruppe, um das korrekte Enantiomer der Formel II zu erhalten. Die am meisten bevorzugte R&sup6; Gruppe ist (R)-(+)-1-Phenylethyl. Das Verfahren ist im allgemeinen in der EP 0 564 193 A beschrieben.
  • Das Produkt der eben beschriebenen Heteroringkondensation ist das der Formel
  • und die Doppelbindung an der 4a,5-Position muß in einem zweiten Schritt reduziert werden. Die Reduktion wird leicht unter milden Bedingungen mit chemischen Reduktionsmitteln ausgeführt, wie Borhydriden. Cyanoborhydrid ist bevorzugt und die Reduktion kann beispielsweise in Ameisensäure unter Umgebungsbedingungen ausgeführt werden. Noch bequemer kann der Reduktionsschritt mit der Entfernung der R&sup6; Gruppe durch die Umsetzung mit Trifluoressigsäure bei verringerter Temperatur im Bereich von etwa -40ºC bis 0ºC in einem Reaktionsmedium ausgeführt werden, das Triethylsilan enthält oder aus diesem besteht.
  • Die obige Heteroringkondensation wird unter milden Prozessbedingungen ausgeführt. In den meisten Fällen wird festgestellt, daß ausgezeichnete Ausbeuten in kurzen Zeiträumen bei Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur erhalten werden. Beispielsweise werden Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa 150ºC verwendet und Reaktionszeiten im Bereich von wenigen Minuten bis wenigen Stunden sind ausreichend. Vorzugsweise liegen die Reaktionszeiten im Bereich von etwa -20ºC bis etwa Umgebungstemperatur und am bevorzugtesten werden die Reaktanden bei sehr tiefen Temperaturen im Bereich von -20ºC bis -80ºC kombiniert und das Reaktionsgemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen, während diese Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch kann ein biphasisches Gemisch eines bequemen organischen Lösemittels und eine wäßrige Lösung einer milden Base sein. Beispielsweise können Lösemittel Halogenalkane, Ether, einschließlich Tetrahydrofuran, und Nitrile, einschließlich Acetonitril umfassen. Bevorzugte milde Basen sind Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, und es können auch basischere Reagenzien, wie Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide und dergleichen verwendet werden, aber die Bicarbonate sind gewöhnlich bevorzugt.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Synthese eines Schlüsselzwischenprodukts der Formel II läuft gemäß dem folgenden Schema ab.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel
  • worin L für Chlor oder Brom steht und an der Position 7, 8 oder 9 liegt, wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit Methyliodid in einem Etherlösemittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
  • Kombination von Acrylsäureanhydrid oder Acryloylchlorid mit dem die Verbindung der Formel VII enthaltenden Reaktionsgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel
  • Abstoppen der Umsetzung mit Natriumbicarbonat, Eindampfen der die Verbindung der Formel VIII enthaltenden organischen Lösung und Kombination des die Verbindung der Formel VIII enthaltenden Rückstands mit einem Trialkylsilan und Trifluoressigsäure in Abwesenheit eines Lösemittels unter Bildung der Verbindung der Formel V.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel VI wird am bequemsten durch eine Modifizierung des in EP 0 564 193 A gezeigten Verfahrens hergestellt. Ein substituiertes 2-Tetralon mit dem gewünschten L-Substituenten am ungesättigten Ring wird mit (R)-(+)-Phenethylamin unter Bildung des Zwischenprodukts der folgenden Formel umgesetzt
  • Die Umsetzung wird bequemerweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere der Rückflußtemperatur, in Toluol in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure ausgeführt. Das Wasser muß entfernt werden, wie es bei dieser Reaktion gebildet wird und wenn kein Wasser mehr gebildet wird, ist das ein Hinweis, daß die Reaktion vollständig ist. Ein leichter Überschuß Phenethylamin, wie etwa 1,05-1,10 Äquivalente sollte verwendet werden. Alternativ dazu kann Tetrahydrofuran (THF) als Lösemittel verwendet werden und es ist in diesem Fall besonders bequem, Molekularsiebe zum Trocknen der Reaktion zu verwenden, wobei mindestens das Zweifache des Gewichts der Molekularsiebe im Vergleich zur Menge des Wassers verwendet wird, das während des Verfahren freigesetzt wird.
  • Die obige Phenetlrylaminoverbindung wird unter Bildung des Ausgangsmaterials der Formel VI lithiiert. Die Reaktion kann beispielsweise mit n-Butyllithium oder mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) ausgeführt werden. Wenn die Umsetzung bevorzugterweise mit LDA ausgeführt wird, erhält man die besten Ergebnisse, wenn das LDA frisch aus Diisopropylamin und n-Butyllithium unmittelbar vor dem Einsatz im Verfahren erzeugt wird. Man sollte einen beträchtlichen Überschuß, nämlich etwa 15-25% LDA für die besten Ergebnisse verwenden.
  • Die LDA Umsetzung wird am besten in THF bei einer niedrigen Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa 0ºC, vorzugsweise etwa -78ºC bis etwa -10ºC ausgeführt. Die Phenethylaminoverbindung muß nicht gereinigt oder isoliert werden, aber das erste Reaktionsgemisch sollte unter Vakkum eingedampft und der Rückstand in THF aufgenommen werden. Es ist bevorzugt das Phenethylaminomaterial in Lösung zu einer Lösung des LDA in kaltem Tetrahydrofuran zu geben, wobei die umgekehrte Zugabeart funktionsfähig ist, aber geringere Ausbeuten liefert. Die Umsetzung kann in ziemlich kurzen Zeitspannen ausgeführt werden, im allgemeinen weniger als einer Stunde.
  • Die Lithiumverbindung der Formel VI ist schwierig zu isolieren und zu reinigen und sollte somit im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösung in das Lithiierungsreaktionsgemisch eingebracht werden.
  • Im ersten Schritt des vorliegenden Verfahrens wird die Lithiumverbindung der Formel VI mit Methyliodid unter Bildung der Verbindung der Formel VII umgesetzt. Es ist ratsam, etwa 15-25% überschüssiges Methyliodid zu verwenden und das Verfahren in einem Etherlösemittel auszuführen, wie Diethylether, Methylbutylether oder vorzugsweise THF. Die Reaktion ist bei niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa -100ºC bis etwa -50ºC, am bevorzugtesten etwa -80ºC bis etwa -60ºC sehr schnell. Reaktionszeiten im Bereich von etwa einigen Minuten bis etwa einer Stunde sind angemessen und eine zwanzigminütige Reaktionszeit ist oft bevorzugt.
  • Falls die Verbindung der Formel VI in Form des Reaktionsgemisches aus der Lithiierung mit LDA vorliegt und das Reaktionsgemisch daher das restliche Diisopropylamin enthält, muß dieses Amin vor der weiteren Umsetzung der Verbindung der Formel VII neutralisiert werden. Am bequemsten ist, wenn sich das Methyliodidgemisch auf eine Temperatur nahe 0ºC erwärmen kann und dann eine ausreichende Menge Methansulfonsäure zur Neutralisation des Diisopropylamins zugegeben wird. Es können andere starke Säuren verwendet werden, aber Methansulfonsäure ist besonders bequem, da das entstehende Methansulfonatsalz von Diisopropylamin nur gering löslich ist und daher leicht durch einfache Filtration oder Zentrifugation entfernt werden kann.
  • Das die Verbindung der Formel VII enthaltende Reaktionsgemisch wird mit Acrylsäureanhydrid oder Acryloylchlorid vereinigt, um die Azaringkondensationsreaktion zu starten, die die Verbindung der Formel VIII bildet. Es ist am besten, das bevorzugte Reagenz Acrylsäureanhydrid unmittelbar vor der Verwendung durch die Umsetzung von Acryloylchlorid und Acrylsäure mittels Triethylamin und einem Stabilisator, wie Hydrochinon und butyliertem Hydroxytoluol, in THF zu erzeugen.
  • Die Azaringkondensation wird am besten durch die Zugabe des Acrylsäureanhydrids oder des Acryloylchlorids bei einer sehr niedrigen Temperatur ausgeführt, wie von etwa -100ºC bis etwa -70ºC und das Gemisch kann sich unter Rühren auf eine Temperatur im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 0ºC oder sogar bis zu etwa 10-20ºC sehr langsam erwärmen. Eine Zeitspanne von 12-15 Stunden ist für diesen Zeitraum nicht zuviel. Wenn die Umsetzung so weit vollständig ist, wie gewünscht, wird die Reaktion durch die Zugabe von Natriumbicarbonat gestoppt. Es ist bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 4 Äquivalente Base, bevorzugter etwa 2 Äquivalente Base zu verwenden. Die Base kann als Lösung zugegeben werden, beispielsweise in Wasser oder in einem wäßrigen Lösemittel, wie Wasser /Dimethylaminopyridin, es ist aber bevorzugt, die Base in fester Form zuzugeben. Das Reaktionsgemisch wird mit der abstoppenden Base für eine kurze Zeit gerührt und dann wird das Gemisch filtriert, die flüchtigen Bestandteile werden entfernt und das Lösemittel kann durch ein Etherlösemittel, vorzugsweise Diethylether, ersetzt werden und die organische Lösung kann dann durch Waschen mit wäßriger Base und wäßriger Säure aufgearbeitet werden und eventuell mit zusätzlichen Reinigungsschritten, wie einem Waschschritt mit gesättigter Salzlösung. Falls solche Aufarbeitungsschritte verwendet werden, wird die Lösung dann entwässert und unter Vakuum unter Bildung der nicht-flüchtigen Anteile des Reaktionsgemisches eingedampft, die das schließliche Zwischenprodukt der Formel VIII enthalten. Auf der anderen Seite kann der Rückstand aus dem abgestoppten Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung weiterverwendet werden, falls dies gewünscht wird.
  • Der Rückstand aus dem Azaringkondensationsschritt wird abgekühlt und ein gekühltes Gemisch aus Trialkylsilan und Trifluoressigsäure wird zugegeben. Die Zugabe sollte bei einer niedrigen Temperatur im Bereich von etwa -40ºC bis etwa 0ºC erfolgen und es wird kein anderes Lösemittel verwendet. Es wird eine große Menge Trifluoressigsäure im Bereich von etwa 10-50 Äquivalenten, am bevorzugtesten etwa 20-30 Äquivalenten verwendet. Das bevorzugte Trialkylsilan ist Triethylsilan, obwohl Trimethylsilan, Tripropylsilan und dergleichen auch verwendet werden können. Es wird ein wesentlicher Überschuß an Trialkylsilan im Bereich von etwa 5-20 Äquivalenten, am bevorzugtesten etwa 7-15 Äquivalenten verwendet. Das Gemisch wird für etwa 10-20 Stunden gerührt während es sich langsam auf etwa 30ºC erwärmen kann und dann wird das Gemisch langsam auf eine erhöhte Temperatur, vorzugsweise Rückflußtemperatur, erhitzt und bei dieser Temperatur für einige Stunden gerührt, wie 2-6 Stunden, um die Bildung der Verbindung der Formel V zu vervollständigen.
  • Der das Zwischenprodukt der Formel V enthaltende Rückstand wird gelöst, vorzugsweise in einem Halogenalkan, wie Dichlormethan, mit einer Base gewaschen, wie wäßrigem Natriumbicarbonat, und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ausgiebig gewaschen, beispielsweise mit einem Etherlösemittel, das vorzugsweise oft Diethylether ist, um die gereinigte gewünschte Verbindung der Formel V zu erhalten.
  • Bestimmte besondere Details des vorliegenden Verfahrens werden später als Präparationen gezeigt.
  • Es ist verständlich, daß die Prinzipien des obigen Verfahrens auf die erfindungsgemäßen Verbindungen und nicht nur auf die spezifisch gezeigten Zwischenprodukte angewendet werden können. Solange die R&sup4; und X-R&sup5; Substituenten der herzustellenden Verbindung stabil sind, insbesondere gegenüber der Exposition gegenüber LDA, können die Substituenten am Ausgangstetralon angebracht werden und durch die Schritte des Verfahrens unter Bildung der vollständigen Verbindung der Formel I in einem einzigen verbundenen Verfahren durchgezogen werden, obwohl der Aspekt des Eintopfverfahrens des obigen Verfahrens mit solchen Ausgangsmaterialien nicht möglich sein könnte.
  • Es ist bei der Synthese erforderlich, die Kernstruktur zu alkylieren, um den R² Substituenten anzubringen, wenn einer gewünscht wird. Die US 5 239 075 A zeigt eine solche Alkylierung durch die Umsetzung mit einem Alkyliodid in Gegenwart einer sehr starken Base, wie Natriumhydrid, einem herkömmlichen Verfahrensschritt. Ähnliche Alkylierungen werden vorzugsweise in Gegenwart von Kalium-t-butoxid in t-Butanol als Lösemittel später gezeigt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein besseres und bevorzugteres Verfahren zur Alkylierung bestimmter Benzochinolinonverbindungen, die viele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen und auch viele der Verbindungen, die in US 5 239 075 A beschrieben werden. Das Verfahren erlaubt eine besonders ökonomische und leichte Alkylierung der N-4 Position des Moleküls ohne der Not< vendigkeit, ungewöhnlich starke Basen zu verwenden, wie Kalium-t-butoxid und dergleichen. Die Verbindungen, die durch das vorliegende Alkylierungsverfahren hergestellt werden, haben die Formel
  • worin R2' für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht.
  • R3' für Wasserstoff oder Methyl steht,
  • R&sup4; für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
  • R5' für Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxy steht, oder
  • R5' für eine Gruppe -A-R&sup6; steht, worin A für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkinyl steht und R&sup6; für Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxy steht,
  • oder R5' für eine Gruppe -X'-R&sup7; steht, worin X' für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub2;-C&sub4; Alkenyl, C&sub2;-C&sub4; Alkinyl oder eine Bindung steht, und
  • R&sup7; steht für Phenyl, Napthalinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Anthracenyl, Acenaphthalinyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Thiophenyl, Phenanthrenyl, Chinolinyl, Fluorenyl, Isochinolinyl, Indanyl, Benzopyranyl, Indolyl, Benzisochinolinyl, Benzindolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Tetrazolyl, Naphthothiazolyl, Chinazolinyl, Thiazolopyridinyl, Pyridazinochinazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl,
  • wobei die obigen R&sup7; Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl, Phenyl, Oxo, Phenoxy, Phenylthio, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfonyl, Cyano, Benzyloxy, Benzylthio, (Monohalogen, Nitro oder Trifluormethyl)benzyl(oxay oder thio), (Mono-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy oder Halogen)-(phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl oder phenoxysulfonyl), Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkanoyl, Phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), (Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy)phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; Alkyl) oder Benzoyl
  • oder eine der obigen R&sup7; Gruppen substituiert ist mit einer Morpholino(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe oder einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylgruppe, oder
  • R&sup7; für eine Perhalogenphenylgruppe steht, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit Methyl-, Ethyl- oder n-Propyliodid in einem Reaktionsgemisch, das ein organisches Lösemittel enthält, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethoxyethan und Methyl-t- butylether und wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid.
  • Die durch das Alkylierungsverfahren hergestellten Verbindungen befinden sich unter denen, die oben ausführlich beschrieben wurden oder im oben erwähnten Patent ausführlich beschrieben wurden. Es ist keine zusätzliche Beschreibung der Produkte notwendig. Ähnlich wurden auch die Ausgangsmaterialien der Formel B ausführlich beschrieben und sie werden durch die allgemeinen Herstellverfahren hergestellt, die in diesem Dokument oder in US 5 239 075 A beschrieben sind.
  • Das vorliegende Verfahren wird leicht ausgeführt und unterscheidet sich sowohl durch besonders effektive Alkylierung unter milden und leicht kontrollierten Bedingungen als auch durch eine besonders leichte Isolierung der Produkte. Häufig erfordern ähnliche Alkylierungen des Stands der Technik die Verwendung von Phasentransferkatalysatoren, um die Produkte in befriedigender Ausbeute und Reinheit zu isolieren, es wurde aber festgestellt, daß die Produkte der vorliegenden Alkylierungen durch einfache Kristallisation isoliert werden.
  • Bestimmte Aspekte der Alkylierungsverfahren sind bevorzugt und werden unten spezifisch erwähnt. Es wird verstanden, daß die folgenden Aspekte jeweils einzeln wichtig sind und auch, daß bestimmte Aspekte kombiniert werden können, um weitere, beschränktere oder weiter gefaßte bevorzugte Aspekte zu erzeugen.
  • a) R²' steht für Methyl und die Verbindung der Formel B wird mit Methyliodid umgesetzt,
  • b) R2' steht für Methyl oder Ethyl und die Verbindung der Formel B wird mit Methyl- oder Ethyliodid umgesetzt,
  • c) R³' steht für Wasserstoff,
  • d) R³ steht für Methyl,
  • e) R&sup4; steht für Wasserstoff,
  • f) R5' steht für Halogen,
  • g) das organische Lösemittel ist Tetrahydrofuran,
  • h) das Hydroxid ist Natriumhydroxid,
  • i) die Konzentration des wäßrigen Natrium- oder Kaliumhydroxids liegt nahe an der Sättigung.
  • Das Alkylierungsverfahren wird in einer Ausstattung einer herkömmlichen chemischen Anlage vorzugsweise bei Umgebungsdruck und moderaten Temperaturen ausgeführt. Es wird vorzugsweise durch das Aufschlämmen des Ausgangsmaterials der Formel B im organischen Lösemittel bei einer Temperatur nahe der Umgebungstemperatur, wie etwa 0ºC bis etwa 50ºC, bevorzugter etwa 15ºC bis etwa 25ºC begonnen. Das bevorzugteste organische Lösemittel ist Tetrahydrofuran (THF) und es ist bevorzugt, etwa 5-15 Liter Lösemittel pro Kilogramm Ausgangsmaterial zu verwenden, bevorzugter beträgt das Lösemittelvolumen etwa 10 Liter pro Kilogramm. Das Alkyliodid wird dann als reine Flüssigkeit zugegeben. Es wird vorzugsweise ein wesentlicher Überschuß Alkyliodid verwendet, wie etwa 1,2-1,8 Äquivalente basierend auf dem Ausgangsmaterial, am bevorzugtesten etwa 1,5 Äquivalente.
  • Das wäßrige Natrium- oder Kaliumhydroxid wird dann immer noch bei Raumtemperatur in einer Menge von etwa 1-4 Litern pro Kilogramm Ausgangsmaterial verwendet. Die Menge an wäßriger Base hängt etwas ab von der Konzentration der Base und der Wahl des Natrium- oder Kaliumhydroxids, wobei bei Verwendung der am meisten bevorzugten Base, nämlich 50% Natriumhydroxid, die am meisten bevorzugte Menge hiervon etwa 2 Liter pro Kilogramm Ausgangsmaterial beträgt. Dann wird das Reaktionsgemisch, das aus festem Material besteht, das in zwei Phasen aufgeschlämmt ist, auf etwa 25-65ºC unter starkem Rühren erwärmt und die Reaktion kann bei konstanter Temperatur mit konstanter Rührung ablaufen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt etwa 35-40ºC. Wenn die Reaktion fast vollständig ist lösen sich das feste Ausgangsmaterial und das Alkyiodid und reagieren, so daß das Verschwinden der Feststoffe eine grobe Indikation für die Vollständigkeit ist. Die Reaktion kann durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) auf einer C-18 Silicagelsäule und einer Elution mit 1 : 1 Acetonitril wäßrigem Puffer (5% Ammoniumacetat) und einer Verfolgung bei 220 nm überwacht werden.
  • Wenn das Reaktionsgemisch weit genug abreagiert hat, wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen.
  • Das bevorzugte Reinigungs- und Isolierungsverfahren läuft über die Verdünnung der organischen Phase mit Wasser und deren Neutralisation mit einer wäßrigen Mineralsäure. Dann wird die Lösung destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 69-80ºC erreicht, wobei das meiste THF entfernt wird. Ein langsames Abkühlen auf etwa 5ºC über einen Zeitraum von etwa 1-14 Stunden kristallisiert das Produkt, das nur mit Wasser gewaschen und getrocknet werden muß, um als Zwischenprodukt oder Pharmazeutikum eingesetzt werden zu können.
  • Das Alkylierungsverfahren liefert das Produkt in derselben stereochemischen Form, wie das Ausgangsmaterial, in zufriedenstellender Reinheit für die pharmazeutische Industrie und in Ausbeuten von mehr als 90%, wenn es gemäß der bevorzugten Art ausgeführt wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren weiter und liefern Details, die für den Leser nützlich sind.
    • Beispiel 1 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • In einen 1 Liter fassenden Kolben, der mit einem Kühler und einem Rührer ausgestattet it, werden 470 ml THF, 18,7 g Methyliodid und 47 g (4aR)-(10bR)-8-Chlor-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on gegeben und das Rühren wird bei Raumtemperatur begonnen. Zum Gemisch werden 100 ml 50% wäßriges Natriumhydroxid in einer Portion gegeben und man beginnt mit einem sanften Erhitzen. Die Temperatur wird bis zu 41ºC erhöht und wird dann graduell bis zum Ende der 16 Stunden dauernden Rührung auf 29ºC abgesenkt. Eine HPLC Chromatographie, die mit 1 : 1 Acetonitril: wäßrigem Puffer (5% Ammoniumacetat) und einer Verfolgung bei 220 nm eluiert wird, zeigt dann, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und die wäßrige Phase entfernt wurde. Die organische Phase wird unter Vakuum zu einem Öl konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Kochsalz gewaschen und die organische Phase wird zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei Heptan portionsweise zugegeben wird, wenn das Ethylacetat entfernt wurde. Es werden insgesamt 500 ml Heptan zugegeben und das Produkt beginnt zu kristallisieren, wenn etwa die Hälfte hiervon zugegeben wurde. Die Aufschlämmung wird auf etwa 300 ml konzentriert und filtriert und die Feststoffe werden mit Heptan gewaschen und im Vakuum bei 40-50ºC unter Bildung von 47,03 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 97-99ºC und einer Reinheit von 98,7% getrocknet.
  • Das folgende Beispiel zeigt eine vorteilhafte Art zur Isolierung des Produkts der vorliegenden Alkylierung.
    • Beispiel 1A (4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • 200 l THF werden zu einem Rektor gegeben und 24,6 kg (4aR)-(10bR)-8-Chlor-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on werden zugegeben. Dann werden 35 kg Methyliodid zugegeben und mit 10 l THF hineingewaschen. Eine 79,6 kg Portion wäßriges 50 % Natriumhydroxid wird in 13 Minuten bei 15-25ºC zugegeben und mit 40 l THF hineingewaschen. Das Gemisch wird bei 36-39ºC für 13 Stunden gerührt und dann auf 15-25ºC abgekühlt. Die Phasen können sich trennen und die Wasser/THF Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 neutralisiert und bis zum Rückfluß erhitzt. Das Destillat wird entfernt bis die Temperatur 77ºC erreicht. Insgesamt werden 154 kg Wasser von Zeit zu Zeit zugegeben. Die Lösung wird über 3 Stunden auf 3-10ºC abgekühlt und wird dann bei der Temperatur stark gerührt bis sich die Feststoffe bilden. Dann wird die Aufschlämmung sanft bei einer konstanten Temperatur für 3 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Kessel und der Filterkuchen werden mit kaltem Wasser gewaschen. Der Kuchen wird bei 25-35ºC für 75 Stunden unter Bildung von 27,3 kg des gewünschten Produkts mit einer Reinheit von 85,1% gemäß Flüssigchromatographieanalyse luftgetrocknet.
    • Beispiel 2 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine 9,4 g Portion an (4aR)-(10bR)-8-Chlor-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on wird in einem Kolben mit 94 ml THF, 20 ml wäßrigem 50% Natriumhydroxid und 9,36 g Ethyliodid kombiniert und wird am Rückfluß bei etwa 66ºC für etwa 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird zu einem Öl eingedampft, das in Ethylacetat gelöst und dreimal mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert wird. Es wird dann getrocknet und auf die Hälfte des Volumens eingedampft, wobei Heptan in Portionen zugegeben wird. Das entstehende weiße kristalline Produkt wird filtriert, mit Heptan gewaschen und unter Vakuum bei 25ºC unter Bildung von 3,15 g des gewünschten Produkts getrocknet, Smp 108-110ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;ClNO: C 68,54, H 6,83, N 5,54
  • Gefunden: C 68,50, H 6,88, N 5,31
  • Massespektrum (FD): M+ 263
    • Beispiel 3 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[t]chinolin-3-on
  • Eine 9,4 g Portion an (4aR)-(10bR)-8-Chlor-1,2,3,4,4a,5.6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on wird mit 150 ml THF, 20 ml wäßrigem 50% Natriumhydroxid und 12,5 g Ethyliodid in einem Kolben kombiniert und wird dann unter Rühren auf etwa 37ºC erwärmt. Das Rühren wird bei etwa konstanter Temperatur für etwa 72 Stunden fortgesetzt und die Reaktion wird wie oben in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, um 3,88 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 108-110ºC zu erhalten. Das Produkt ist gemäß HPLC zu 98,6% rein, die mit 1 : 1 Acetonitril: wäßrigem Puffer (5% Ammoniumacetat) eluiert und bei 220 nm verfolgt wird.
    • Beispiel 4 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-4-propyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine 2,35 g Portion an (4aR)-(10bR)-8-Chlor-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on wird in 40 ml THF und 5 ml wäßrigem 50% Natriumhydroxid aufgeschlämmt und 3,4 g Propyliodid werden zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 60ºC erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für etwa 22 Stunden gerührt. Es wird eine Aufarbeitung durch die Abtrennung der organischen Phase uned einer Eindampfung hiervon bis zur Trockne ausgeführt und es wird Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung von 710 mg an weißem kristallinem Produkt eingedampft, das eine Reinheit von etwa 90% aufweist. Es wird dann durch Silicagelblitzchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wird, um 510 mg des gereinigten Produkts zu erhalten. Smp 110-111ºC mit einer Reinheit von 98,98% gemäß HPLC, die mit 1 : 1 Acetonitril: wäßrigem Puffer (5% Ammoniumacetat) eluiert und bei 220 nm verfolgt wird.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;NClO: C 69,18, H 7,26, N 5,04
  • Gefunden: C 68,92, H 7,09, N 5,15
  • Falls ein Produkt der Formel I mit einer Isopropylgruppe für R² gewünscht wird, kann eine Alkylierung des Zwischenprodukts der Formel VIII mit Isopropyliodid unter Verwendung von Natriumhydrid als Aktivierungsmittel und der Ausführung der Reaktion in einem Lösemittel der direkt oben erwähnten Gruppe bei erhöhter Temperatur, wie Rückflußtemperatur, erreicht werden.
  • Häufig wird ein Zwischenprodukt der letzten Stufe, wie das der Formel VIII, in einer razemischen Form als Gemisch der zwei trans-4a-10b-Isomere gebildet. Ein solches Isomerengemisch kann zu im wesentlichen reinen gewünschten Enantiomeren durch ein Verfahren umgewandelt werden, das klar in US 5 239 075 A erklärt ist, das durch die Öffnung des Piperidinonrings mit einer starken Säure, wie Methansulfonsäure, Herstellung eines chiralen Salzes mit (-)-(R,R)-Di-p-Toluylweinsäure und Abtrennung der gewünschten enantiomeren Form des Salzes abläuft, wie dies typischerweise in solchen Trennungen durchgeführt wird. Das Salz wird dann mit der wäßrigen Base geöffnet und der Piperidinonring wird durch einfaches Erhitzen wieder verschlossen.
  • Eine weitere Durchführung, die an der Kernstruktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden kann, ist die Oxidation unter Bildung der Verbindungen, worin R und R¹ für eine Bindung stehen. Solche Oxidationen werden herkömmlicherweise durch die Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) in Gegenwart von Bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamid vorzugsweise in Dioxan als Lösemittel ausgeführt. Die Oxidationen werden bei erhöhter Temperatur ausgeführt, wie Rückflußtemperatur oder von etwa 50ºC bis etwa 150ºC und vorzugsweise werden die Reaktionsgemische etwa bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum gerührt bevor das Aufheizen beginnt. Weitere Information über solche Oxidationen kann man später in den Beispielen finden.
  • Im Verlauf der Herstellung von Verbindungen mit verschiedenen X-R&sup5; Gruppen ist es notwendig oder bequem Kernverbindungen bereitstellen, die Abgangsgruppen oder reaktive Gruppen aufweisen. Beispielsweise werden Verbindungen mit Carboxy-, Thio-, Hydroxy-, Amino-, Formyl- und B(OH)&sub2;-Gruppen für die verschiedenen Synthesen gebraucht und werden leicht hergestellt, wie dies im folgenden in den Präparationen gezeigt ist. Solche Verbindungen werden vorzugsweise aus Verbindungen hergestellt, die ein Halogenatom aufweisen, insbesondere ein Bromatom, aber auch Iod- und Chloratome an der Kernstruktur.
  • Es werden verschiedene Verfahren bequemerweise zur Anbringung der XR&sup5; Gruppen am Benzochinolinonkern verwendet, wobei die Wahl des Verfahrens primär von der Art der X Gruppe abhängt. Wenn die X Gruppe nur eine Bindung ist, hängt ein bevorzugtes Verfahren von der Palladium-vermittelten Borchemie ab. In einem bevorzugten Verfahren wird eine Benzochinolinonkernverbindung mit einem Bromatom als L-Substituent mit einem Zwischenprodukt umgesetzt, bei dem die R&sup5; Substituentengruppe aus einer Borsäure (B(OH)&sub2;) am Angriffspunkt des Benzochinolinonkerns besteht. Die Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in einem basischen Reaktionsgemisch ausgeführt, das beispielsweise wäßriges Natriumcarbonat oder Triethylamin enthält. Das bevorzugte Lösemittel ist ein Ether, wie THF oder Dimethoxyethan (DME) und die Reaktion läuft sauber bei erhöhter Temperatur, wie Rückflußtemperatur oder von etwa 50ºC bis etwa 100ºC ab. Eine brauchbare Variation des obigen Verfahrens wird mittels eines Borsäuresters als Zwischenprodukt ausgeführt, wie Diethylboran. Die Beispiele zeigen Erläuterungen solcher Synthesen.
  • Ähnlich können Verbindungen mit einer Bindung als X-Gruppe durch die durch Palladium vermittelte Reaktion der Bromsubstituierten Verbindung unter Bildung der R&sup5; Gruppe mit einem Borsäure-substituierten Benzochinolinonkern synthetisiert werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ohne X-Gruppe ist die Umsetzung einer Halogensubstituierten Kernverbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die die gewünschte R&sup5; Gruppe umfaßt, die mit einer Tri-n-butylstannylgruppe am Anbindungspunkt substituiert ist. Solche Umsetzungen werden in Gegenwart einer kleinen Menge Bis(triphenylphosphin)palladiumhalogenid bei hohen Temperaturen ausgeführt, wie etwa 60ºC bis etwa 120ºC. Es kann ein Lösemittel, wie Acetonitril, verwendet werden und die Reaktion sollte in einer inerten Gasatmosphäre ausgeführt werden.
  • Eine weitere besonders wichtige Verbindungsgruppe der Formel I sind die, worin X für ein Schwefelatom steht. Solche Gruppen werden bequemerweise durch zumindest zwei Hauptverfahren hergestellt. In einem Verfahren wird eine halogensubstituierte Benzochinolinonkernverbindung mit einem Disulflid der Formel R&sup5;-S-S-R&sup5; umgesetzt. Falls beispielsweise ein Benzylthiosubstituent bereitgestellt werden soll, wäre das Disulfid Dibenzyldisulfid. Die Umsetzungen laufen leicht bei Umgebungstemperatur nach dem Zusammenbringen der Reaktanden bei einer sehr niedrigen Temperatur von etwa -50ºC bis etwa -100ºC in einem Etherlösemittel in Gegenwart einer sehr starken Base, insbesondere einer Kombination aus Methyllithium und t-Butyllithium ab. Die Umsetzungen sind schnell und können in einer Stunde oder meistens in wenigen Stunden ausgeführt werden. Ein weiteres Syntheseverfahren für thiosubstituierte Verbindungen, das die Verwendung von sehr niedrigen Temperaturen vermeidet, ist eines worin die Kernstruktur oder die die R&sup5; Gruppe bereitstellende Verbindung mit einer SH-Gruppe substituiert ist und die andere mit einem Brom-, Chlor- oder Iodatom substituiert ist. Solche Reaktionen werden bei Umgebungstemperatur oder moderat erhöhten Temperaturen ausgeführt, wie etwa 50ºC bis etwa 100ºC in einem hochsiedenden Lösemittel, wie Dimethylformamid und in einem basischen Reaktionsmedium. Es sind solche Basen geeignet, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin und andere moderat starke Basen. Es sind mehrere Synthesebeispiele für solche Synthesen im folgenden gezeigt.
  • Ähnlich werden, wenn die Gruppe X für ein Sauerstoffatom steht, die Verbindungen bequem durch Umsetzungen hergestellt, worin eine die Kernstruktur und die R&sup5; Gruppe bereitstellenden Verbindung ein Halogenatom trägt und die andere eine Hydroxygruppe trägt. Wie gewöhnlich sind bei diesen Reaktionen basische Bedingungen und moderat erhöhte Temperaturen, wie die gerade beschriebenen, geeignet um eine angemessen schnelle und saubere Bildung der gewüschten Verbindung der Formel I zu liefern.
  • Die Verbindungen, worin X für eine Oxyalkyl- oder Thioalkylgruppe steht, werden aus einer Kernstrukturverbindung mit einem Formyl- oder Formylalkyl-L-Substituenten, wobei das Material wie später gezeigt hergestellt wird durch die Umsetzung einer halogensubstituierten Kernverbindung mit Dimethylformamid in Gegenwart einer sehr starken Base, unter Bildung der mit Formyl substituierten Verbindung hergestellt. Diese wird unter Bildung einer Hydroxymethylgruppe reduziert, die zu einer Halogenalkylgruppe umgewandelt wird und schließlich mit einer SH- oder OH-substituierten Verbindung unter Bereitstellung der R&sup5; Gruppe umgesetzt wird.
  • Die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin X für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, werden im allgemeinen durch Verfahren hergestellt, worin eine halogensubstituierte Kernverbindung mit einer Verbindung, die die X-R&sup5; Gruppe bereitstellt, in Gegenwart einer 9-Borabicyclo[3.3.1]nonanalkylverbindung (in situ durch die Behandlung des geeigneten Alkens mit 9-B&Delta;orabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) hergestellt) oder einer Bis(trisubstituierten Phosphin)palladiumverbindung bei einer hohen Temperatur in einer inerten Atmosphäre umgesetzt wird. Es können Lösemittel, wie Dimethylformamid verwendet werden und eine basische Umgebung, die durch Triethylamin oder dergleichen bereitgestellt wird, ist geeignet. Es können Temperaturen im Bereich von etwa 80ºC bis etwa 140ºC für lange Zeitspannen verwendet werden, wie bis zu 24 Stunden. Die entstehenden Verbindungen können auf herkömmliche Weise hydriert werden, um sie von Alkinen zu Alkenen oder von Alkenen zu Alkylen zu reduzieren.
  • Ein weiteres Syntheseverfahren für Alkyl-verknüpfte Verbindungen kann durch Umsetzung der halogensubstituierten Benzochinolinonkernverbindung mit einer sehr starken Base, vorzugsweise einer Kombination aus Methyllitium und t-Butyllithium, und einer anschließenden Zugabe eines Aldeyhds oder Ketons ausgeführt werden, das den gewünschten X-R&sup5; Substituenten bereitstellt. Beispielsweise zeigt ein späteres Beispiel die Herstellung einer Verbindung, worin X für eine Bindung steht und R&sup5; für Diphenylmethyl steht, durch eine solche Umsetzung von Benzophenon. Solche Reaktionen sollten bei niedriger Temperatur ausgeführt werden und sich dann auf Umgebungstemperatur oder leicht erhöhte Temperatur erwärmen, vorzugsweise in einem Etherlösemittel.
  • Verbindungen der Formel I, worin X für eine Carbonylgruppe, eine Estergruppe ode ein Carboxamid steht, werden auf Arten gemäß den allgemeinen Syntheseverfahren für solche Verbindungen hergestellt. Beispielsweise kann eine Verbindung, worin X für ein Carboxamid steht, herkömmlich durch die Umsetzung einer halogensubstituierten Benzochinolinonkernverbindung mit einem Isocyanat hergestellt werden, das die gewünschte R&sup5; Gruppe trägt.
  • Solche Reaktionen werden in Etherlösemitteln, häufig vorzugsweise THF, in Gegenwart von Methyllitliium/t- Butyllithium bei niedrigen Temperaturen ausgeführt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Synthese der mit Carbonyl substituierten Verbindung ist die Umsetzung eines Aldehyds mit einer halogensubstituierten Kernstrukturverbindung unter Bildung eines Hydroxymethyl-substituierten Zwischenprodukts. Eine solche Reaktion wird in Gegenwart von Methyllithium/t-Butyllithium bei niedrigen Temperaturen erneut bevorzugt in einem Etherlösemittel ausgeführt. Das Hydroxymethylzwischenprodukt wird oxidiert, beispielsweise mit dem Jones Reagenz unter den für solche Reaktionen gewöhnlichen Bedingungen, um die gewünschte Verbindung herzustellen, worin X für eine Carbonylgruppe steht.
  • Das Benzochinolinonzwischenprodukt mit dem Carboxysubstituenten am Phenylring, dessen Herstellung später als Präparation gezeigt ist, wird herkömmlich zur Herstellung von Verbindungen, worin X eine Ester- oder Amidbindung umfaßt, durch herkömmliche Veresterungsreaktionen mit Alkoholen oder Amidpräparationen mit Aminen verwendet. Alle herkömmlichen Reaktionsbedingungen sind anwendbar, wie die Verwendung des Carbonyldiimidazols als Starter oder Oxalylchlorid/Dimethylformamid. Wenn eine X Gruppe eine Alkylenkette zusammen mit einer Ester- oder Amidbindung umfaßt, werden geeignete Ausgangsmaterialien einschließlich der Alkylenkette verwendet, wie dies der Chemiker erkennt.
  • Andererseits wird, wenn die X Gruppe eine Amidbindung umfaßt, worin der Stickstoff an das Benzochinolinon gebunden ist, das im folgenden hergestellte aminosubstituierte Zwischenprodukt bequemerweise beispielsweise mit einem Carbonylhalogenid unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen umgesetzt, das die gewünschte R&sup5; Gruppe trägt. Erneut können kleine Alkylengruppen wie gewünscht eingeführt werden, um eine der möglichen X Gruppen in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Beispielsweise kann eine ungesättigte Alkyl-substituierte Kernstrukturverbindung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, oxidativ unter Bildung der entsprechenden Carboxyalkylverbindung gespalten werden. Oxidationsmittel, wie Periodate, werden herkömmlich für eine solche Transformation verwendet und können in diesen Fällen verwendet werden. Die Carboxyverbindung wird dann auf die herkömmliche Weise verestert oder amidiert, um die gewünschte Alkylester- oder Alkylamid-X-Gruppe herzustellen.
  • Es ist verständlich, daß die obigen Diskussionen der Ester die Thioester umfassen, worin die Gruppe Y ein Schwefelatom darstellt, wie auch die herkömmlich verwendeten Ester.
  • Schließlich werden mehrere Transformationen an den R&sup5; Gruppen ausgeführt oder können ausgeführt werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in eine andere Verbindung umzuwandeln. Beispielsweise kann eine Verbindung, worin die R&sup5; Gruppe mit einer funktionellen Gruppe substituiert ist, wie Alkanoyl, speziell Formyl, mit einem Amin unter Bildung der entsprechenden Aminoalkyl-substituierten Verbindung umgesetzt werden. Verbindungen, die beispielsweise Nitrogruppen aufweisen, können unter Bildung der entsprechenden aminosubstituierten Verbindungen reduziert werden und die aminosubstituierten Verbindungen können mit Ketonen oder Aldehyden in Gegenwart von Reduktionsmitteln oder durch anschließende Reduktion umgesetzt werden, um die entsprechenden Verbindungen herzustellen, worin die R&sup5; Gruppe mit Alkylamino substituiert ist.
  • Weitere Information über die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen findet sich in den folgenden Präparationen und Beispielen, die die Verfahren, durch die die Verbindungen hergestellt werden, erläutern, aber die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen.
  • Die erste Gruppe der folgenden Präparationen erläutert die bevorzugte Synthese der Benzochinolinonkernstrukturverbindungen, wobei das Verfahren oben im Detail beschrieben ist. Präparation 1 (R)-6-Brom-2-(1-phenylethylamino)-3,4-dihydronaphthalin als Lithiumsalz
  • 6-Brom-2-tetralon (45,0 g, 200 mmol unkorrigiert, Gehalt 90%, 0,90 Äqu. korrigiert) wird mit (R)-(+)- Phenethylamin (26,6 g, 220 mmol. 1,10 Äqu.) p-Toluolsulfonsäure (160 mg, 0,84 mmol, 0,004 Äqu.) und Toluol (600 ml) in einem 2000 ml Rundbodenkolben am Rückfluß gekocht, der mit einem Wasserabscheider ausgerüstet ist. Der Rückfluß wird fortgesetzt bis ein wasserfreies Destillat beobachtet wird und dann werden etwa 250 ml Toluol über etwa 2 bis 3 Stunden gewonnen. Das Gemisch wird auf etwa 30-35ºC abgekühlt und unter Hausvakuum konzentriert.
  • Der obige Rückstand, der das Enaminzwischenprodukt enthält, wird in Tetrahydrofuran (THF. 480 g, 540 ml) gelöst und unter -50ºC gekühlt. Diese Enaminlösung wird über eine Kanüle zu einer Lösung des Lithiumdiisopropylamids (LDA, 1,15 Äqu.) bei -50ºC bis -60ºC über 5 Minuten gegeben. Die Lösung wird über 20 Minuten auf -5ºC erwärmt und dann unter Bildung einer 0,125 M Lösung des Lithiumsalzausgangsmaterials erneut auf -75ºC gekühlt. Man muß unmittelbar zum nächsten Schritt übergehen, da das Zwischenpodukt instabil ist. Präparation 2 (4aR)-(10bR)-8-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on Schritt A - Methyliodid
  • Methyliodid (14,4 ml, 230 mmol, 1,15 Äqu.) wird über eine Spritze bei -75ºC bis -70ºC über 3 Minuten zum Reaktionsgemisch von Präparation 1 gegeben. Diese Lösung wird in 20 Minuten auf -5ºC erwärmt und dann mit Methansulfonsäure (24,8 g, 16,8 ml, 1,3 Äqu.) unter Bildung einer Lösung des gewünschten Enamins gemischt mit Diisopropylaminmethansulfonat als gering löslicher, nicht ganz weißer Niederschlag behandelt, der dann durch Filtration entfernt wird. Schritt B - Azaringkondensation
  • Die Reaktionsgemischlösung vom obigen Schritt wird mit Acryloylchlorid (1,7 Äqu.) bei -75ºC in einer Portion über etwa 5 Minuten behandelt. Das Gemisch kann sich dann über 15 Stunden auf -8ºC erwärmen. Die Reaktion wird dann durch Gießen in Natriumbicarbonat gestoppt (60 g in 240 ml Wasser bei 5-7ºC, 15 Minuten Zugabezeit, 20 Minuten Rühren, pH sollte basisch sein). Dimethylaminopyridin (0,01 Äqu., 2 mmol. 244 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum konzentriert (10-25ºC, Anfangsvolumen 2000 ml, Endvolumen 400 ml) und Methylenchlorid (400 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird mit wäßriger Schwefelsäure (1,0 N, zwei 100 ml Portionen, pH 1-3) und Natriumbicarbonat (1.0 N, 50 ml, pH 9) gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet und durch Filtration über etwa 20 g 4 Ä Molekularsieb geklärt. Das Gemisch wird unter Vakuum auf ein Gesamtgewicht von 129,6 g konzentriert. Schritt C - Reduktionsspaltung
  • Zu etwa 103 g des obigen Rückstands werden 37 ml Triethylsilan und 46 ml Trifluoressigsäure bei 25ºC gegeben. Nach 1,5 Stunden ist die Reduktion zu etwa 50% vollständig. Nach weiteren 12 Stunden ist die Reduktion gemäß DC vollständig. Das Gemisch wird für 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch kann abkühlen und wird im Vakuum auf etwa 25 g konzentriert. Der Rückstand wird in 400 ml Methylenchlorid gelöst, mit wäßrigem Natriumhydroxid (ausreichend für pH 11) gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Dieses Konzentrat wird dann mit Diethylether behandelt (etwa 5 Volumina bei 22ºC, dann 0ºC für mehrere Stunden). Das Gemisch wird filtriert und mit mehreren kleinen Etherportionen gewaschen, wobei man nach dem Trocknen das gewünschte Produkt als kristallinen, weißen Feststoff erhält (Ausbeute = etwa 60% auf der Grundlage von Bromtetralon).
  • Eine Analyse erfolgt durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie auf einem Waters NOVA- PAK Instrument mit C18 3,9 · 150 mm Säule, einer Elution mit 2 ml/min 25% wäßrigem Acetonitril, worin 1% Ammoniumacetat enthalten ist, und einem bei 220 nm laufenden Detektor.
  • Gehalt: 91,2%
  • Verwandte Substanzen: 6,8%
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;NOBr: C 57,16, H 5,48, N 4,76, Br 27,16
  • Gefunden: C 55,08, H 5,43, N 4,30, Br 27,78
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 21,60, 24,62, 28,24, 29,48, 33,15, 36,90, 57,28, 121,03, 127,42, 130,09, 132,86, 137,51, 14326, 173,62
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 1,18 (s, 3H)
  • &alpha;589 nm - 90º
  • &alpha;365 nm - 302º
  • ee % > 98%, bestimmt durch Chromatographie auf einem Chiralcel-OD Gerät und 1 ml/min. 40ºC. Elution mit 10 % Isopropanol in Hexan und einem bei 220 nm laufenden Detektor.
    • Präparation 3 Acrylsäureanhydrid
  • 250 ml Tetrahydrofuran werden in einen 1 Liter fassenden ummantelten Kolben gegeben, der mit einem Rührfisch und einer Stickstoffbegasung ausgerüstet ist, und 250 mg butyliertes Hydroxytoluol, 250 mg Hydrochinon und 25,3 g Triethylamin werden zugegeben. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt und zu ihr werden 18,0 g Acrylsäure über einen Zeitraum von 2 Minuten gegeben. Die Lösung wird erneut auf 0ºC abgekühlt und 22,6 g Acryloylchlorid werden über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Es ist wichtig, die Zugaberate während der Acryloylchloridzugabe konstant zu halten. Man hält die Manteltemperatur auf 0ºC und setzt die Stickstoffbegasung fort, die Lösung wird für 1 Stunde gerührt und dann wird sie in einem Vakuumfilter filtriert und der Kuchen wird mit 50 ml zusätzlichem Tetrahydrofuran gewaschen. Präparation 4 (R)-6-Chlor-2-(1-phenylethylamino)-3,4-dihydronaphthalin als Lithiumsalz
  • 6-Chlor-2-tetralon (4,51 g, 25 mmol) wird mit 3,32 g (R)-(+)-Phenethylamin und 20 mg p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Die Umsetzung wird in 100 ml Toluol ausgeführt, wie dies oben in Präparation 1 gezeigt ist, und wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Gemisch unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -50ºC bis -60ºC gekühlt und schnell zu einer Lösung aus 1,15 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in 122 ml Tetrahydrofuran bei -70ºC bis -65ºC gegeben. Die Lösung kann sich für 20 Minuten auf -20ºC erwärmen und wird dann schnell auf -75ºC zurückgekühlt. Präparation 5 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zur kalten Lösung von Präparation 4 werden 1,15 Äquivalente Methyliodid gegeben und das Gemisch kann sich über einen Zeitraum von 15 Minuten unter andauerndem guten Rühren auf -5ºC erwärmen. Dann werden 1,3 Äquivalente Methansulfonsäure über einen Zeitraum von 5 Minuten zum Gemisch gegeben.
  • Das Gemisch wird für 10 Minuten bei -5ºC stark gerührt und wird dann erneut auf -75ºC abgekühlt. Hierzu werden in einer Portion 2,4 Äquivalente Acrylsäureanhydrid unter kontinuierlichem Rühren gegeben und das Gemisch kann sich über einen Zeitraum von 13 Stunden von -75ºC auf 15ºC erwärmen.
  • Das entstehende Reaktionsgemisch wird in eine gut gerührte Lösung aus wäßrigem Natriumbicarbonat (2 g /200 ml bei 20ºC) und 100 mg Dimethylaminoypridin gegossen. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die meisten flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt und 130 ml Methylenchlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird mit 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und die organische Phase wird getrocknet und zu einem weißen Schaum konzentriert (10,37 g).
  • Der Schaum wird in einen Kolben in ein Eisbad gegeben und mit 40 ml Triethylsilan und 60 ml Trifluoressigsäure für 15 Stunden bei 0ºC behandelt und wird dann für vier Tage bei 25ºC gehalten. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und das farblose Öl wird vom festen Produkt dekantiert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die Extrakte werden mit 4 Å Molekularsieben getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 76 ml Diethylether unter Bildung von 3,87 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff gemischt mit einer kleinen Menge isomeren Materials gewaschen.
  • MS = 249, 251 (M+, M+2)
  • IR (CHCl&sub3;) = 3396, 1662 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;NOCl: C 67,33, H 6,46, N 5,61, Cl 14,20
  • Gefunden: C 66,57, H 6,43, N 5,40, Cl 13,91
  • ¹H NMR (CDCl&sub3; 500 MHz): 1,16 (s, 3H), 3,54 (dxd, 1H)
  • UV (MeOH): &gamma; 205 (21000), 271 (600), 280 (600).
  • Die folgende Gruppe an Beispielen erläutert de Herstellung der Verbindungen, worin X für ein Schwefelatom steht, durch die Umsetzung mit Disulfiden. Beispiel 5 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-Chlorphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einem 125 ml fassenden Dreihalskolben werden 50 ml THF und 500 mg (4aR)-(10bR)-8-Brom-10b- methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on bei Umgebungstemperatur gegeben. Die Lösung wird auf -75ºC abgekühlt und es werden hierzu tropfenweise 1,7 ml Methllithium in Diethylether gegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und dann werden 2,4 ml t-Butyllithium (1,7 M in Pentan) zugegeben und die Temperatur wird auf -70ºC erhöht. Das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt und dann werden 1,95 g Bis(4- chlorphenyl)disulfid, gelöst in 10 ml THF in Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 Minuten bei -75ºC gerührt und kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander gewaschen mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 10% Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung und wird dann getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 2 g eines gelben Öls konzentriert. Das Öl wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösemittel eluiert wird, das mit 2% Methanol in Dichlormethan beginnt und zu 3 % Methanol/Dichlomethan geht. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Bildung von 540 mg Schaum eingedampft, der aus Ethylacetat unter Bildung von 453 mg gereinigtem Produkt kristallisiert wird. Smp 169-172ºC. FDMS: m/e = 357, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +83,91, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +293,47 (Methanol).
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 ausgeführt.
    • Beispiel 6 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-MethylPhenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 481 mg des gewünschten Produkts. Smp = 209-212ºC. FDMS: m/e = 337, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +85,00, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +309,00 (Chloroform).
    • Beispiel 7 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Chlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 790 mg des gewünschten Produkts. Smp = 189-191ºC. FDMS: m/e = 357, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,66, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +281,3 (Chloroform).
    • Beispiel 8 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Chlorphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 810 mg des gewünschten Produkts. Smp = 186-187ºC. FDMS: m/e = 357, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,5, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 292,6 (Chloroform).
    • Beispiel 9 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Methylphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 490 mg des gewünschten Produkts. Smp = 192ºC, 196-199ºC, FDMS: m/e = 337, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +87,8, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +310,3 (Chloroform).
    • Beispiel 10 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Methylphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 480 mg des gewünschten Produkts. Smp = 189-191ºC. FDMS: m/e = 337, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +87,8, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +316,5 (Chloroform).
    • Beispiel 11 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-Naphthylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 555 mg des gewünschten Produkts. Smp = 199-201ºC. FDMS: m/e = 373, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,7, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 238,6 (Chloroform).
    • Beispiel 12 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Methoxyphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 580 mg des gewünschten Produkts. Smp = 176-179ºC, FDMS: m/e = 353, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,4, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 287,9 (Chloroform).
    • Beispiel 13 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-Methoxyphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 630 mg des gewünschten Produkts. Smp = 194-196ºC, FDMS: m/e = 353, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +86,2, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +309,4 (Chloroform).
    • Beispiel 14 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-Fluorphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 600 mg des gewünschten Produkts. Smp = 179-181ºC, FDMS: m/e = 341, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +88,9, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 313,2 (Chloroform).
    • Beispiel 15 (4aR)-(10bR)-8-(3-Methoxyphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 650 mg des gewünschten Produkts. Smp = 154,5-155,5ºC, FDMS: m/e = 353.
    • Beispiel 16 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Fluorphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 600 mg des gewünschten Produkts. Smp = 154-156ºC, FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +84,8, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 300,6 (Chloroform).
    • Beispiel 17 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Fluorphenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 640 mg des gewünschten Produkts. Smp = 196-198ºC, FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +84,2, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 300,8 (Chloroform).
    • Beispiel 18 (4aR)-(10bR)-8-(3-Chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 340 mg des gewünschten Produkts. Smp = 168-170 W. FDMS: m/e = 374.
    • Beispiel 19 (4aR)-(10bR)-8-(2-Chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 560 mg des gewünschten Produkts. Smp = 220-222ºC, FDMS: m/e = 374.
    • Beispiel 20 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(8-Chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 375 mg des gewünschten Produkts. Smp = > 260ºC, FDMS: m/e = 374, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +71,6, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = Absorption (Chloroform).
    • Beispiel 21 (4aR)-(10bR)-8-(2-Pyridinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 530 mg des gewünschten Produkts. Smp = 223-225ºC, FDMS: m/e = 324.
    • Beispiel 22 (4aR)-(10bR)-8-Phenylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 351 mg des gewünschten Produkts. Smp = 183-185ºC, FDMS: m/e = 323.
    • Beispiel 23 (4aR)-(10bR)-8-Benzylthio-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 329 mg des gewünschten Produkts. Smp = 172-174ºC, FDMS: m/e = 337. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 80,84 (c = 0,57 in Chloroform).
  • Die folgende Gruppe an Beispielen zeigt Synthesen, worin eine Brom substituierte Benzochinolinonkernverbindung mit einer Verbindung reagiert, die eine Borsäureabgangsgruppe trägt und eine R&sup5; Gruppe liefert, worin X für eine Verbindung steht. Beispiel 24 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 15 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo(f)chinolin-3-on (200 mg, 0,65 mmol). Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0)(23 mg. 0,02 mmol), 4-Chlor-3-trifluormethylphenylborsäure (175 mg, 0,78 mmol), 0,65 ml einer 2M wäßrigen Natriumcarbonatlösung und 2 ml THF beladen, mit einem Rückflußkühler versehen und die gerührte Mischung wird unter Stickstoff für 16 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit Chloroform (50 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 · 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Silicagelchromatographie (Eluent Ethylacetat) gereinigt, um 188 mg (71%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp = 134-137ºC, FDMS: m/e = 407. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +59,74 (c = 1,02, Chloroform).
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 24 ausgeführt.
    • Beispiel 25 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 139 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff Smp = 245ºC, FDMS: m/e = 355. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 17,62 (c = 1,02. Chloroform).
    • Beispiel 26 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 111 mg (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 147-148ºC, FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +70,44 (c = 1,08. Chloroform).
    • Beispiel 27 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 0b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 130 mg (58%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 143-148ºC, FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +65,12 (c = 0,97 Chloroform).
    • Beispiel 28 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 111 mg (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = > 240ºC, FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 11,21 (c = 1,07 Chloroform).
    • Beispiel 29 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4-ethylendioxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 189 mg (80%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 183-189ºC, FDMS: m/e = 363. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,77 (c = 1,04 Chloroform).
    • Beispiel 30 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,5-di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 170 mg (58%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp > 265ºC. FDMS: m/e = 433. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +46,45 (c = 1,00 Chloroform).
    • Beispiel 31 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-trifluormethyl-4-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 96 mg (38%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 70ºC, FDMS: m/e = 391. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +55,81 (c = 0,60 Chloroform).
    • Beispiel 32 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-(4-t-butylcarbonylamino)-naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 239 mg (81%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = > 260ºC, FDMS: m/e = 454. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +46,85 (c = 0,51 Chloroform).
    • Beispiel 33 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 170 mg (64%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 407. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +49,42 (c = 0,58 Chloroform).
    • Beispiel 34 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-t-butylcarboxamidophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 213 mg (81%) der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff. FDMS: m/e = 404. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +54,34 (c = 0,45 Chloroform).
    • Beispiel 35 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-(1-diethylcarboxamido)-naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 240 mg (81%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 208-211ºC, FDMS: m/e = 454. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +49,37 (c = 0,51 Chloroform).
    • Beispiel 36 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 91 mg (40%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 247-250ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +79,51 (c = 0,75 Chloroform).
    • Beispiel 37 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-t-butylcarbonylaminophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 104 mg (40%) der Titelverbindung als brauner Feststoff. Smp > 265ºC. FDMS: m/e = 404. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +49,42 (c = 0,56 Chloroform).
    • Beispiel 38 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 172 mg (82%) der Titelverbindung als Schaum. Smp = 142-150ºC, FDMS: m/e = 323. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,89 (c = 0,69 Chloroform).
    • Beispiel 39 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-methoxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 160 mg (73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 152-156ºC, FDMS: m/e = 335. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,45 (c = 0,64 Chloroform).
    • Beispiel 40 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-methylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 146 mg (70%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 82-87ºC, FDMS: m/e = 319. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,.96 (c = 0,35 Chloroform).
    • Beispiel 41 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 186 mg (84%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 111-120ºC, FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +56,86 (c = 0,64 Chloroform).
    • Beispiel 42 (+ )-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4-dimethoyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 171 mg (72%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 108-112ºC, FDMS: m/e = 365. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,75 (c = 0,56 Chloroform).
    • Beispiel 43 (+ )-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 201 mg (83%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,00 (c = 0,36 Chloroform).
    • Beispiel 44 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 177 mg (84%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 116-120ºC. FDMS: m/e = 323. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +81,84 (c = 0,47 Chloroform).
    • Beispiel 45 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Chinolinyl)-10b-metlryl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 141 mg (63%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 265-266ºC. FDMS: m/e = 342. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +88,70 (c = 0,84 Chloroform).
    • Beispiel 46 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 110 mg (43%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 323. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +51,47 (c = 0,52 Chloroform).
    • Beispiel 47 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methoxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 173 mg (79%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 150ºC, FDMS: m/e = 335. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,82 (c = 1,01 Methanol).
    • Beispiel 48 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-methoyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 144 mg (66%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 140ºC, FDMS: m/e = 335. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,45 (c = 1,02 Chloroform).
    • Beispiel 49 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-phenyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-an
  • Ausbeute: 139 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 155ºC, FDMS: m/e = 305.
    • Beispiel 50 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-chlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 166 mg (75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp 192ºC, FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,14 (c = 1,00 Chloroform).
    • Beispiel 51 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 150 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 178ºC, FDMS: m/e = 319. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,14 (c = 1.00 Chloroform).
    • Beispiel 52 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,5-dichlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 145 mg (60%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 172 W. FDMS: m/e = 374. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +70,91 (c = 0,55 Chloroform).
    • Beispiel 53 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 116 mg (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 159ºC, FDMS: m/e = 355. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,00 (c = 0,50 Chloroform).
    • Beispiel 54 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-pyridyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 112 mg (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 135ºC, FDMS: m/e = 306.
    • Beispiel 55 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-biphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 176 mg (71%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 131ºC, FDMS: m/e = 381. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +71,15 (c = 0,52 CHCl&sub3;).
    • Beispiel 56 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-phenosyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 206 mg (80%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 148-150ºC. FDMS: m/e = 397. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +64,51 (c = 0,62 Chloroform).
    • Beispiel 57 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-formylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 141 mg (65%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 163ºC, FDMS: m/e = 333.
    • Beispiel 58 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 85 mg (37%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 184-187ºC, FDMS: m/e = 349.
    • Beispiel 59 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-dimethylaminophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f] chinolin-3-on
  • Ausbeute: 119 mg (53%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 197-202ºC, FDMS: m/e = 348. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,84 (c = 0,95 in Chloroform).
    • Beispiel 60 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[6-hydroxy]naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f] chinolin-3-on
  • Ausbeute: 47 mg (20-%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp > 260ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 371.
    • Beispiel 61 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(9-anthracenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 112 mg (43%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 95-110ºC, FDMS: m/e 405. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +45,73 (c = 0,66, Chloroform).
    • Beispiel 62 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[6-benzyloxy]naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 73 mg (24%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 173-176ºC, FDMS: m/e = 361. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +66,07 (c = 0,56, Chloroform).
    • Beispiel 63 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-chlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 164 mg (74%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 158-165ºC, FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,90 (c = 1,00, Methanol).
    • Beispiel 64 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-[4-fluor]naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octalydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 188 mg (77%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 115-125ºC, FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,78 (c = 1,02, Chloroform).
    • Beispiel 65 (+ )-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-[4-methyl]naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 36 mg (15%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 175-178ºC, FDMS: m/e = 369. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,81 (c = 1,05, Chloroform).
    • Beispiel 66 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-acenaphthalinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 170 mg (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp > 200ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 381. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +61,47 (c = 0,84, Chloroform).
    • Beispiel 67 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(9-phenanthrenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 80 mg (30%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 218-220ºC. FDMS: m/e = 405. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,01 (c = 0,98, Chloroform).
    • Beispiel 68 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-[N-propyl, N-cyclopropyl-methylamino]-1-naphthyl)-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 193 mg (64%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 466. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +50,52 (c = 0,95, Chloroform).
    • Beispiel 69 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3-dimethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 55 mg (25%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 133-140ºC. FDMS: m/e = 333. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +61,90 (c = 1,05, Methanol).
    • Beispiel 70 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4-methylendioxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 130 mg (57%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 146-152ºC, FDMS: m/e = 349. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,92 (c = 1,06, Chloroform).
    • Beispiel 71 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 126 mg (55%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 221-223ºC, FDMS: m/e = 355. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,58 (c = 1,06, Chloroform).
    • Beispiel 72 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-[2-methyl]naphthyl)-10b-methyl-1,3,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on
  • Ausbeute: 104 mg (44%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 196-200ºC, FDMS: m/e = 369. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +54,72 (c = 1,06, Chloroform).
    • Beispiel 73 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3-dichlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 193 mg (79%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 131-134ºC. FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +81,02 (c = 1,05, Chloroform).
    • Beispiel 74 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[N,N-diethylcarboxamido]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 180 mg (68%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 147-149ºC, FDMS: m/e = 404. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +56,86 (c = 1,02, Chloroform).
    • Beispiel 75 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-t-butylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 163 mg (69%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 141-147ºC, FDMS: m/e = 361. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,88 (c = 1,05, Chloroform).
    • Beispiel 76 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-n-butylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 180 mg (77%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 102-108ºC, FDMS: m/e = 361. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,70 (c = 1,05, Chloroform).
    • Beispiel 77 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4-dichlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 156 mg (64%) der Titelverbindung als Schaum. Smp = 129-135ºC, FDMS: m/e = 374. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,66 (c = 1,03, Chloroform).
    • Beispiel 78 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-trifluormethoxyphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 137 mg (56%) der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff. FDMS: m/e = 389. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +48,95 (c = 0,96, Chloroform).
    • Beispiel 79 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on
  • Ausbeute: 137 mg (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 86-89ºC. FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 28,90 (c = 1,04, Chloroform).
    • Beispiel 80 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 180 mg (77%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 64-87ºC, FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +64,42 (c = 1,04, Chloroform).
    • Beispiel 81 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[6-methoxy]naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 233 mg (93%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 216-221ºC, FDMS: m/e = 385. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +59,64 (c = 0,97, Chloroform).
    • Beispiel 82 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-benzothienyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 190 mg (81%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 247-250ºC. FDMS: m/e = 361. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +93,33 (c = 0,36, Chloroform).
    • Beispiel 83 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,5-dimethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 186 mg (86%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 129-130ºC. FDMS: m/e = 333. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,31 (c = 1,00, Chloroform).
    • Beispiel 84 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-biphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 178 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 20 G-207ºC, FDMS: m/e = 381. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,93 (c = 1,01, Chloroform).
    • Beispiel 85 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 140 mg (67%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 121-122ºC, FDMS: m/e = 323. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +79,46 (c = 0,99, Chloroform).
    • Beispiel 86 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-nitrophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 159 mg (70%) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff Smp = 181-183ºC, FDMS: m/e = 350. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,70 (c = 1,04, Chloroform).
    • Beispiel 87 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,5-bis[trifluormethyl]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 194 mg (68%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 110-112ºC, FDMS: m/e = 441. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,70 (c = 1,05. Methanol).
    • Beispiel 88 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-chlor-4-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 170 mg (73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 114-116ºC, FDMS: m/e = 357. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +86,00 (c = 1,00, Methanol).
    • Beispiel 89 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-[4-ethoay]biphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 166 mg (60%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 177-179ºC, FDMS: m/e = 425. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +66,30 (c = 1,03, Chloroform).
    • Beispiel 90 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-aminophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 170 mg (82%) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff. Smp = 230-231ºC (Zersetzung). FDMS: m/e = 320. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,00 (c = 1,05, Methanol).
    • Beispiel 91 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[3-([5-dimethylamino-1-naphthyl]sulfonylamino)phenyl]-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 94 mg (63%) der Titelverbindung als gelber Feststoff. Smp = 130-140ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 553. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +3,01 (c = 1,03, Methanol).
    • Beispiel 92 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 405 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 247-248ºC, FDMS: tale = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; +1,93 (c = 1,04, Methanol).
    • Beispiel 93 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Nitrophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 456 mg (80%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 223-225ºC, FDMS: m/e = 336. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +45,63 (c = 1,03, Methanol).
    • Beispiel 94 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 157 mg (65%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 45-48ºC, FDMS: m/e = 374.
  • Die folgende Anzahl an Beispielen zeigt Alkylierungen, anders als die bevorzugten Alkylierungen der obigen Beispiele 1-4, die Modifikationen des Benzochinolinonkerns liefern. Beispiel 95 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-chlorPhenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • 350 mg (4aR)-(10bR)-10b-Methyl-8-(4-chlorphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]-chinolin-3-on werden in 14 ml t-Butanol in einem mit Stickstoff überschichteten Glaskolben aufgeschlämmt, und 0,2 ml 25 mg/ml einer wäßrigen Methyliodidlösung werden zugegeben, gefolgt von 330 mg Kalium-t-butoxid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dann wird das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um ein Öl zu erhalten, das durch Silicagelchromatographie auf einem Chromatotron (Harrison Research Co.), unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt wird, das 1% bis 3% Methanol als Eluent enthält. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, um 330 mg eines Feststoffs zu erhalten, der aus Heptan/Ethylacetat kristallisiert wird, um 254 mg des gewünschten Produkts zu erhalten. Smp = 122-124ºC, FDMS: m/e = 371. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,2 &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +262,55 (Chloroform).
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 95 ausgeführt.
    • Beispiel 96 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-methylphenylthio)1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 280 mg des gewünschten Produkts. Smp = 154-156ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,6, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 282,53 (Chloroform).
    • Beispiel 97 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 144 mg des gewünschten Produkts. Smp = 165-167ºC. FDMS: m/e = 369. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,2, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +269,7 (Chloroform).
    • Beispiel 98 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(naphthylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 137 mg des gewünschten Produkts. Smp = 138-139,5ºC. FDMS: m/e = 387. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; +69,6, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +261,4 (Chloroform).
    • Beispiel 99 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-chlorphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 420 mg des gewünschten Produkts. Smp = 123-125ºC, FDMS: m/e = 371. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,0, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 255,3 (Chloroform).
    • Beispiel 100 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-chlorphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 525 mg. FDMS: m/e = 371. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +72,9, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +265,2 (Chloroform).
    • Beispiel 101 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-methylphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 330 mg des gewünschten Produkts. Smp = 105-106ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,0, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 282,8 (Chloroform).
    • Beispiel 102 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-methylphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 290 mg des gewünschten Produkts. Smp = 103-104ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,3, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 292,2 (Chloroform).
    • Beispiel 103 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(1-naphthylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 300 mg des gewünschten Produkts. Smp = 161-162ºC. FDMS: m/e = 387. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +65,2, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 248,4 (Chloroform).
    • Beispiel 104 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-methoxyphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 300 mg des gewünschten Produkts. Smp = 166-167,5ºC, FDMS: m/e = 367. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +72,7, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 265,1 (Chloroform).
    • Beispiel 105 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-methoxyphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 400 mg des gewünschten Produkts. Smp = 150-151ºC. FDMS: m/e = 367. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,1, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 276,8 (Chloroform).
    • Beispiel 106 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-chinolinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 255 mg des gewünschten Produkts als amorpher Feststoff. FDMS: m/e = 388.
    • Beispiel 107 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-chinolinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 300 mg des gewünschten Produkts. Smp = 175-177ºC, FDMS: m/e = 388. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +65,9, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = Absorption (Chloroform).
    • Beispiel 108 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fluorphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 490 mg des gewünschten Produkts, das nicht kristallin ist. Smp = 100-103ºC, FDMS: m/e = 354. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,5, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = +273,6 (Chloroform).
    • Beispiel 109 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-fluorphenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 430 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls. FDMS: m/e = 355. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,5, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 275,2 (Chloroform).
    • Beispiel 110 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(8-chinolinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 114 mg des gewünschten Produkts. Smp = 241-242ºC, FDMS: m/e = 388.
    • Beispiel 111 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-pyridinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-an
  • Ausbeute: 330 mg des gewünschten Produkts. Smp = 174-176ºC, FDMS: m/e = 338. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +79,8, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = + 288,7 (Chloroform).
    • Beispiel 112 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-benzothiazolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 84 mg des gewünschten Produkts. Smp = 188-189ºC, FDMS: m/e = 394.
    • Beispiel 113 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(1-isochinolinylthio)- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolinolin-on
  • Ausbeute: 90 mg des gewünschten Produkts. Smp = 196-199ºC, FDMS: m/e = 388.
    • Beispiel 114 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-isochinolinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 140 mg des gewünschten Produkts. Smp = 161-163ºC, FDMS: m/e = 388.
    • Beispiel 115 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-pyridinylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 228 mg des gewünschten Produkts. Smp = 157-158ºC. FDMS: m/e = 338. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,5, &alpha;[D]&sub3;&sub6;&sub5; = Absorption (Chloroform).
    • Beispiel 116 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-Phenylthio-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 0,90 mg weiße Kristalle. Smp = 109-112ºC, FDMS: m/e = 337 M+. Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub1;O&sub1;S&sub1;.
    • Beispiel 117 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-naphthyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 16 mg (70%) der Titelverbindung als gelber Feststoff, durch eine Behandlung mit Diethylether/Hexan. Smp = 172-173ºC, FDMS: m/e = 353.
    • Beispiel 118 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-nitrophenyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 9 mg (75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, durch eine Behandlung mit Diethylether/Hexan. Smp = 175-177ºC. FDMS: m/e = 348.
    • Beispel 119 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-nitrophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 10 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 59-60ºC, FDMS: m/e = 350.
    • Beispiel 120 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methylthiophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 15 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 115-117ºC. FDMS: m/e = 351
    • Beispiel 121 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-cyanophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 20 mg (80%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 148-150ºC, FDMS: m/e = 330.
    • Beispiel 122 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-[isopropylcarbonyl]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 20 mg (54%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 101-103ºC, FDMS: m/e = 375.
    • Beispiel 123 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methylsulfonamidophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 20 mg (56%) der gewünschten Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 398.
    • Beispiel 124 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-nitrophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 50 mg (80%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 130-131ºC, FDMS: m/e = 350.
    • Beispiel 125 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-cyanophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 50 mg (87%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 54-55ºC. FDMS: m/e = 330. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 74,33 (c = 0,36 in Chloroform).
    • Beispiel 126 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[5-(phenoxymethyl)thienyl])-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 65 mg (90%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 149-151ºC, FDMS: m/e = 417. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,50, (c = 0,89 in Chloroform).
    • Beispiel 127 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-methylthiophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 15 mg (26%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 351.
    • Beispiel 128 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,4,5-trifluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 40 mg (89%) der Titelverbindung als Schaum. FDMS: m/e = 359.
    • Beispiel 129 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[5-(4-fluorphenoxy-methyl)-thienyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 35 mg (71%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 136-138ºC, FDMS: m/e = 435. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,40 (c = 0,74, Chloroform).
    • Beispiel 130 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3,5-trifluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 30 mg (83%) der Titelverbindung als Schaum. FDMS: m/e = 359.
    • Beispiel 131 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-fluorenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 26 mg (82%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 175ºC (Zersetzung). FDMS: m/e = 393.
    • Beispiel 132 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-[2,5-dichlor]thienyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on
  • Ausbeute: 35 mg (69%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 379.
    • Beispiel 133 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-nitro-2-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 35 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 128-130ºC. FDMS: m/e = 418.
    • Beispiel 134 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 38 mg (76%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 55-57ºC. FDMS: m/e = 418. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,50 (c = 0,16, Methanol)
    • Beispiel 135 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4 chlor-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 30 mg (66%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 150-151ºC. FDMS: m/e = 412. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,57 (c = 0,12, Chloroform).
    • Beispiel 136 (+)-(4aR)-(10bR)-8-Benzylthio-4-10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 150 mg des gewünschten weißen Feststoffs (52% Ausbeute). Smp = 137-138ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 59,44 (c = 0,36 in Methanol).
    • Beispiel 137 (4aR)-(10bR)-8-Phenylthiomethyl-4-10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 134 mg des gewünschten weißen Feststoffs (82% Ausbeute). Smp = 144-146ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 78,54 (c = 0,5 in Methanol).
    • Beispiel 138 (4aR)-(10bR)-8-(2-Benzothiazol)thiomethyl-4-10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 158 mg des gewünschten weißen Feststoffs (76% Ausbeute). Smp = 182-184ºC. FDMS: m/e = 408. &alpha;[D]589 = 67,31 (c = 0,5 in Methanol).
    • Beispiel 139 (4aR)-(10bR)-8-Diphenylmethyl-4-10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 33 mg des gewünschten Produkts. Smp = 145-146ºC. FDMS: m/e = 396. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 58,93 (c = 0,5 in Chloroform).
  • Die folgende Gruppe an Beispielen zeigt Oxidationen, die Hexahydrochinolinone liefern, worin die Gruppen R und R¹ für eine Bindung stehen. Beispiel 140 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-Naphthyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Suspension aus (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-Naphthyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo- [f]chinolin-3-on (295 mg, 0,865 mmol) in 3,5 ml 1,4-Dioxan wird DDQ (216 mg, 1,1 Äquivalente) gefolgt von Bistrimethylsilyltrifluormethylacetamid (998 mg, 4,5 Äquivalente) gegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, und dann für 20 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 M Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Silicagel (Eluent Ethylacetat) chromatographiert, um nach der Behandlung mit Ether/Hexan 60 mg (20%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp = 199-201ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +35,98 (c = 0,67 in Chloroform).
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 ausgeführt.
    • Beispiel 141 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Nitrophenyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 55 mg (21%) der Titelverbindung als oranger Feststoff. Smp = 205-206ºC, FDMS: m/e = 334. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +57,23 (c = 0,66 Chloroform).
    • Beispiel 142 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Isochinolinyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 18 mg (24%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 248ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 340. Präparation 6 (4aR)-(10bR)-8-Formyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Methyllithium (1,5 ml, 2,1 mmol einer 1,4 M Lösung in Diethylether) wird zu (4aR)-(10bR)-8-Brom-10b- methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (0,500 g, 1,7 mmol) in 25 ml wasserfreiem THF gegeben, das in einem Trockeneis/Isopropanolbad unter Stickstoff gekühlt wurde, lind wird vor der Zugabe von t- Butyllithium (2,0 ml, 3,4 mmol einer 1,7 M Lösung in Pentan) für 15 min gerührt. Nach 30 Minuten wird Dimethylformamid (0,4 ml) zugegeben, und die Mischung wird auf 0ºC erwärmt und Dimethylformamid (0,2 ml) wird zusätzlich zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von pH 2 gestoppt, und anschließend wird das Gemisch mit 10% Isopropanol/Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das entstehende Produkt wird in Ethylether vor der Rekristallisierung mit 50% Ethylacetat/Hexan aufgeschlämmt, um schmutzig weiße Kristalle zu erhalten. Smp 185-189ºC. FDMS 243 M+ Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub1;O&sub2;: C 74,05, H 7,04, N 5,76; Gefunden: C 73,85, H 7,11, N 5,91. Präparation 7 (4aR)-(10bR)-8-Carboxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • In einen flammengetrockneten Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet ist, wird (4aR)-(10bR)-8-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,4,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on (500 mg, 1,7 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf -78ºC gekühlt und mit Methyllithium (1,7 ml, 1,4 M, 2,4 mmol) in Ether behandelt, das tropfenweise über 2 Minuten zugegeben wird. Nach einem weiteren Rühren für 15 Minuten, wird eine Lösung aus t-Butyllithium (2,9 ml, 1,7 M in Pentan, 5,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Suspension mit überschüssigem Kohlendioxid behandelt (erzeugt aus Trockeneis, getrocknet durch Passage durch Calciumsulfat), das unter die Oberfläche für 2 Minuten gegeben wird. Das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird mit IN wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit 10% Isopropanol/Chloroform extrahiert und die organische Phase wird über wäßrigem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösemittels unter verringertem Druck liefert das Rohprodukt (520 mg), das mit Pivalinsäure kontaminiert ist. Die Behandlung mit Ethylacetat liefert ein Produkt (322 mg) als weißes Pulver (Smp > 320ºC) m/e 259. Beispiel 143 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(phenylcarboxamido)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 50 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-carboxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- 10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (100 mg, 0,37 mmol) und 2 ml Benzol befüllt. Oxalylchlorid (1,1 mmol) wird tropfenweise mittels einer Spritze zu dem gerührten Gemisch, gefolgt von einer katalytischen Menge an Dimethylformamid (ein Tropfen) gegeben. Man läßt es bei Raumtemperatur für 25 Minuten rühren, dann entfernt man die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Man gibt 1 ml THF, gefolgt von einer Lösung aus Anilin und Pyridin (4 Äquivalente) in 1 ml THF zu der Säurechloridlösung bei 0ºC zu. Man läßt es auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit 50 ml Chloroform verdünnt, und gewaschen mit 1N Chlorwasserstoffsäure (2 · 25 ml), 10% wäßrigem Natriumbikarbonat (2 · 25 ml), Wasser (2 · 25 ml) und Kochsalzlösung (2 · 25 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Silica (Eluent Ethylacetat) chromatographiert, um 24 mg (19%) der Titelverbindung als amorphen gelben Schaum zu erhalten.
  • FDMS: m/e = 348.
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 143 ausgeführt.
    • Beispiel 144 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-benzyloxycarbonyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 11 mg (8%) der Titelverbindung als amorpher gelber Schaum. FDMS: m/e = 349.
    • Beispiel 145 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-phenoxycarbonyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 43 mg (11%) der Titelverbindung als gelber Feststoff. Smp = 194-196ºC, FDMS: m/e = 349. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 78,53 (c = 1,00, Chloroform).
    • Beispiel 146 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(benzylcarboxamido)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 40 mg (30%) der Titelverbindung als amorpher brauner Schaum. FDMS: m/e = 362.
    • Beispiel 147 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-diphenylmethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 91 mg (57%) des gewünschten Produkts. Eine analytische Probe wird aus Ethylacetat/Wasser umkristallisiert. Smp = 130-131ºC, FDMS: m/e = 439.
    • Beispiel 148 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-diphenylmethylcarboxamido-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 94 mg (40%) des gewünschten Produkts. Smp = 210-211ºC, FDMS: m/e = 438.
  • Die folgende Präparation und das Beispiel zeigen Synthesen der Verbindungen, die eine SH substituierte Benzochinolinonkernverbindung verwenden. Präparation 8 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-mercapto-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f)chinolin-3-on
  • Zu einer Lösung aus (+)-(4aR)-(10bR)-8-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on (5,88 g, 20 mmol) in 300 ml wasserfreiem THF wird Methyllithium (158 ml, 1,4 M Lösung in Diethylether) bei -78ºC gegeben. Das Gemisch kann bei -78ºC für 20 Minuten rühren, dann wird t-Butyllithium (26 ml, 1,7 M in Pentan) zugegeben. Das Gemisch kann für weitere 90 Minuten rühren, und N,N-Diisopropylthiuramdisulfid (14,1 g, 40 mmol) in 80 ml wasserfreiem THF wird bei -78ºC zugegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten gerührt, das kalte Bad wird entfernt und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zum Gemisch werden 100 ml 1N Chlorwasserstoffsäure gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure (200 ml), 10% Natriumbicarbonat (2 · 200 ml) und Kochsalzlösung (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und über Silicagelchromatographie (100% Ethylacetat - 5% Methanol /Ethylacetat als Elutionsgradient) gereinigt, um 6,14 g (79%) des in 61 ml t-Butanol gelösten Materials zu erhalten, und Kalium-t-butoxid (7,42 g, 62,8 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch kann bei Raumtemperatur für 30 Minuten rühren (wird homogen), wird auf 0ºC abgekühlt, und Methyliodid (62,8 mmol in 10 ml t-Butanol) wird durch einen Zugabetrichter tropfenweise zugegeben. Das kalte Bad wird entfernt und das Gemisch kann bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren. Das Gemisch wird dann mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 6,08 g (96%) (+)-(4aR)- (10bR)-4-Methyl-8-([N,N-diisopropyl]thiuramyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on als weißen Feststoff zu erhalten. Smp = 181-182ºC, FDMS: m/e = 404. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +72,11 (c = 0,21, Chloroform).
  • Das obige Thiuram (6,08 g, 15,0 mmol) wird in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei 72ºC für 16 Stunden erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile werden durch Rotationsverdampfer entfernt, das entstehende Öl wird in Chloroform gelöst, und die organische Phase wird mit 10% Natriumbicarbonatlösung (2 x 200 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (2 · 200 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3,80 g (96%) der 8-Mercaptotitelverbindung als Öl zu erhalten, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird. FDMS m/e = 261. Beispiel 149 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-thiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 15 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10b)-4-Methyl-8-mercapto-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- 10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (100 mg, 0,38 mmol), Kaliumcarbonat (158 mg, 1,14 mmol), 2-Bromthiazol (75 mg, 0,46 mmol) und 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid beflillt, mit einem Rückflußkühler ausgestattet, und das gerührte Gemisch wird bei 60ºC unter Stickstoff für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 · 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Eluent Ethylacetat) gereinigt, um 30 mg (23%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu erhalten. Smp = 140-142ºC, FDMS: m/e = 344.
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 ausgeführt.
    • Beispiel 150 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-benzoxazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 65 mg (45%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 378.
    • Beispiel 151 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-pyrimidinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 30 mg (23%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 339.
    • Beispiel 152 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-pyrazinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 63 mg (49%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 94-95ºC, FDMS: m/e = 339. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +88,14 (c = 0,92, Chloroform).
    • Beispiel 153 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chinoxalinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 82 mg (55%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 389, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,96 (c = 0,81, Chloroform).
    • Beispiel 154 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[3-phenyl]tetrazoylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 81 mg (53%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 128-130ºC, FDMS: m/e = 405. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +69,47 (c = 0,57, Chloroform).
    • Beispiel 155 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[5-trifluormethyl]pyridylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 90 mg (58%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff Smp = 134-140ºC. FDMS: m/e = 406, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,80 (c = 0,42, Chloroform).
    • Beispiel 156 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-indazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 60 mg (16%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 377.
    • Beispiel 157 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[4-isopropyl]benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 57 mg (34%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff Smp = 166-170ºC, FDMS: m/e = 436.
    • Beispiel 158 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-chlor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 86 mg (53%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 156-162ºC, FDMS: m/e = 429. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,53 (c = 0,66, Chloroform).
    • Beispiel 159 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 66 mg (43%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 134-142ºC, FDMS: m/e = 408 &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +62,80 (c = 0,74, Chloroform).
    • Beispiel 160 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-nitro-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-an
  • Ausbeute: 97 mg (58%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 96-100ºC, FDMS: m/e = 439. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +61,35 (c = 0,64, Chloroform).
    • Beispiel 161 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-methoxy-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 76 mg (47%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 102-107ºC, FDMS: m/e = 424. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +64,29 (c = 0,71, Chloroform).
    • Beispiel 162 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-fluor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 91 mg (58%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 140-145ºC, FDMS: m/e = 412. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +70,06 (c = 0,52, Chloroform)
    • Beispiel 163 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-naphtho[1,2-d]thiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 94 mg (56%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 179-184ºC, FDMS: m/e = 444. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,59 (c = 0,67, Chloroform).
    • Beispiel 164 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-chlor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 80 mg (49%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 207-209ºC, FDMS: m/e = 429. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,86 (c = 0,57, Chloroform).
    • Beispiel 165 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5,6-dichlor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 54 mg (31%) der Titelverbindung als amorpher Schaum, FDMS: m/e = 463.
    • Beispiel 166 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-nitro-2-pyridinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 106 mg (73%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 188-191ºC, FDMS: m/e = 383. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +57,07 (c = 0,68, Chloroform).
    • Beispiel 167 (+)-(4aR)-(1bR)-4-Methyl-8-(3-nitro-2-pyridinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 95 mg (65%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 80-84ºC, FDMS: m/e = 383. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 73,78 (c = 0,49, Chloroform).
    • Beispiel 168 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-nitro-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 88 mg (53%) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff. Smp = 195-196ºC, FDMS: m/e = 433. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +64,56 (c = 0,78, Chloroform).
    • Beispiel 169 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-nitro-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 29 mg (56%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 149-154ºC, FDMS: m/e = 433. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,00 (c = 0,10, Chloroform).
    • Beispiel 170 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(8-nitro-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 90 mg (55%) der Titelverbindung als Feststoff Smp = 199-200 ºC, FDMS: m/e = 433. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,80 (c = 0,42, Chloroform).
    • Beispiel 171 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-phenyl-3-pyridazinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 77 mg (49%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 199-200ºC, FDMS: m/e = 415. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,26 (c = 0,63, Chloroform).
    • Beispiel 172 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-phenyl-4-chinazolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 112 mg (63%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff Smp = 185-193ºC, FDMS: m/e = 465. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +49,59 (c = 0,57, Chloroform).
    • Beispiel 173 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-fluor-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 96 mg (62%) der Titelverbindung als Feststoff. Smp = 152-155ºC, FDMS: m/e = 406. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,16 (c = 0,61, Chloroform).
    • Beispiel 174 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(8-fluor-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 78 mg (50%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 406. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,29 (c = 0,56, Chloroform).
    • Beispiel 175 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-thieno[3,2-c]pyridylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 37 mg (25%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 196-197ºC, FDMS: m/e = 394. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +75,17 (c = 0,57, Chloroform).
    • Beispiel 176 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(10-oxo-10H-2-pyridazino[6,1-b]-chinazolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 103 mg (62%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 110-114ºC. FDMS: m/e = 456. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +54,77 (c = 0,49, Chloroform).
    • Beispiel 177 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-phenyl-1-isochinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 64 mg (42%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 183-189ºC, FDMS: m/e = 464. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +54,61 (c = 0,53, Chloroform).
    • Beispiel 178 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-methyl-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 9 mg (16%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 185-193ºC, FDMS: m/e = 402.
    • Beispiel 179 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[3-phenyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-chinolinylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 56 mg (43%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp = 239-242ºC, FDMS: m/e = 570. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +45,00 (c = 1,40, Chloroform).
    • Beispiel 180 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-[1,2-benzisothiazolyl]thio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 54 mg (36%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 394.
    • Beispiel 181 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[4,6-diphenyl]pyridylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 40 mg (27%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. FDMS: m/e = 490. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +37,97 (c = 0,39, Chloroform).
    • Beispiel 182 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methoxy-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 107 mg (66%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp. 200-205ºC. FDMS: m/e = 424. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,56 (c = 0,96, Chloroform).
    • Beispiel 183 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-brom-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 142 mg (79%) der Titelverbindung als schmutzig weißer Feststoff. Smp. 206-210ºC. FDMS: m/e = 474. &alpha;[D]589 = +56,25 (c = 0,59, Chloroform).
    • Beispiel 184 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-phenyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 110 mg (61%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 470. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +53,51 (c = 0,66, Chloroform).
    • Beispiel 185 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4,7-dimethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 111 mg (69%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 422. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +63,27 (c = 0,95, Chloroform).
    • Beispiel 186 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-propyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 116 mg (70%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff Smp. 109-111ºC. FDMS: m/e = 436. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +45,00 (c = 0,80, Chloroform). Beispiel 187 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 200 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-mercapto-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- 10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (1,36 g, 5,20 mmol), Kaliumcarbonat (2,16 g, 15,6 mmol), 2-Chlor-4-ethylbenzothiazol (1,23 g, 6,20 mmol) und 14 ml wasserfreiem Dimethylformamid befüllt, mit einem Rückflußkühler ausgestattet, und das gerührte Gemisch wird auf 60ºC für 18 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Ethylacetat (750 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (6 · 250 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und mittels Silicagelchromatographie (80 % Ethylacetat/Hexan als Eluent) gereinigt, um 1,51 g (69%) der Titelverbindung als amorphen Schaum zu erhalten. FDMS: m/e = 422. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +62,74 (c = 0,67, Chloroform).
    • Beispiel 188 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-trifluormethoxy-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 141 mg (77%) der Titelverbindung als weißer Feststoff Smp. 168-173ºC. FDMS: m/e = 478. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +57,89 (c = 0,59, Chloroform).
    • Beispiel 189 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[4,7-di(t-butyl)-2-benzothiazolylthio]-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 33 mg (17%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 506.
    • Beispiel 190 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methyl-7-trifluormethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 94 mg (52%) der Titelverbindung als amorpher Schaum, Smp = 50-54ºC, FDMS: m/e = 476.
    • Beispiel 191 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Isochinolinylmethylthio)-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: Kristalliner Feststoff (91 mg). Smp.129-130ºC. m/e = 402. OR (c = 1,0, Methanol) bei 589 nm = +64,20º, bei 365 nm = +226,7º.
    • Beispiel 192 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Benzothiazolylmethylthio)-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on
  • Ausbeute: Ein kristalliner Feststoff (55 mg), Smp. = 78-80 ºC. m/e 408. OR (c = 0,3, Methanol) bei 589 nm = + 66,3º.
    • Beispiel 193 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(7-chlor-2-benzothiazolylhio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 195 mg des gewünschten Produkts. Smp. 90-91ºC. FDMS: m/e = 428.
    • Beispiel 194 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(5-chlor-2-benzothiazolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 56 mg des gewünschten Produkts. Smp. 179-180ºC. FDMS: m/e = +428.
    • Beispiel 195 (4aR)-(10bR)-8-Diphenylmethylthio-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 146 mg des gewünschten Produkts. Smp. 102-104ºC. FDMS: m/e = +428. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 60,28.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele zeigen die Synthesen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch ein Zwischenprodukt, das einen Borsäuresubstituenten auf dem Benzochinolinonkern trägt. Präparation 9 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borsäure
  • Zu einer Lösung aus (+ )-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (5,0 g, 16,2 mmol) in 500 ml wasserfreiem THF wird t-Butyllithium (37,5 ml, 1,3 M Lösung in Cyclohexan) bei -78ºC gegeben. Das Gemisch kann für 75 Minuten bei -78ºC rühren, und eine Lösung aus Triisopropylborat (2,0 Äquivalente) in 12,5 ml wasserfreiem THF wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird für weitere 45 Minuten gerührt, dann wird das kalte Bad entfernt und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit 5 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gestoppt und die flüchtigen Bestandteile werden mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Gemisch wird anschließend mit 35 ml 5 N Natriumhydroxid behandelt und mit THF (300 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in kochendem Ethylacetat für 15 Minuten erhitzt, gefolgt von einer Filtration (während es noch heiß ist), um 3,65 g (82%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp. 200ºC (Zersetzung). &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +72,27 (c = 0,89, Methanol). Beispiel 196 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-Chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 15 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10bR)-10b-Methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on-8-borsäure (168 mg, 0,65 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (23 mg, 0,02 mmol), 3-Bromchinolin (135 mg, 0,65 mmol), 0,65 ml wäßrigem 2 M Natriumbicarbonat und 2 ml THF befüllt, mit einem Rückflußkühler ausgestattet, und das gerührte Gemisch wird unter Stickstoff für 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Chloroform (75 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 · 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (5% Methanol/Ethylacetat als Eluent) gereinigt, um 141 mg (63%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp. 265-266ºC. FDMS: m/e = 342. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +88,70 (c = 0,84, Chloroform).
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 196 ausgeführt.
    • Beispiel 197 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-[2,8-Bistrifluormethyl]chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f] chinolin-3-on
  • Ausbeute: 186 mg (60%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 214-215ºC, FDMS: m/e = 478. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +62,00 (c = 1,10, Chloroform).
    • Beispiel 198 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Thiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo [f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 64 mg (35%) der Titelverbindung als weißer Feststoff Smp = 206-207ºC, FDMS: m/e = 298. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +101,7 (c = 0,97, Chloroform).
    • Beispiel 199 (+)-(4aR)-(10bR)-8-(5-Nitro-2-pyridinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 71 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 123-124ºC, FDMS: m/e = 337. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +85,60 (c = 0,61, Chloroform).
    • Beispiel 200 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-isochinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 110 mg (47%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,82 (c = 0,40, Methanol).
    • Beispiel 201 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 130 mg (56%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 180-18ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,22 (c = 0,37, Chloroform).
    • Beispiel 202 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-nitro-2-pyridinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 148 mg (65%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 70-80ºC, FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +85,59 (c = 0,48, Chloroform).
    • Beispiel 203 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 153 mg (48%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 100-106ºC, FDMS: m/e = 492. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +51,86 (c = 0,47, Chloroform).
    • Beispiel 204 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-methylsulfonylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 137 mg (55%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 229ºC, FDMS: m/e = 383. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 28,24 (c = 0,23, Chloroform).
    • Beispiel 205 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 97 mg (38%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 92-100ºC, FDMS: m/e = 395. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +64,15 (c = 0,42, Chloroform).
    • Beispiel 206 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,4,5-trifluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 117 mg (50%) der Titelverbindung als amorphes Wachs. FDMS: m/e = 359. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +75,86 (c = 0,47, Chloroform).
    • Beispiel 207 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-oxo-5-indanyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 91 mg (39%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 175-178ºC, FDMS: m/e = 359. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,81 (c = 0,53, Chloroform).
    • Beispiel 208 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 130 mg (51%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 391. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,49 (c = 0,38, Chloroform).
    • Beispiel 209 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-[1-benzyl-4-piperidinylcarboxamido]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 148 mg (44%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 521. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +53,50 (c = 0,45, Chloroform).
    • Beispiel 210 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 171 mg (67%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 72-79ºC. FDMS: m/e = 391. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +62,50 (c = 0,48 Chloroform).
    • Beispiel 211 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-fluor-5-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 113 mg (44%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 391. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +55,84 (c = 0,34, Chloroform).
    • Beispiel 212 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-methylthiophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 110 mg (48%) der Titelverbindung als öliger Feststoff. FDMS: m/e = 351. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +90,00 (c = 0,17, Chloroform).
    • Beispiel 213 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-carboxamidophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 21 mg (9%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 177-189ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 348.
    • Beispiel 214 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[2-oxo-3-(N,N-diethylcarboxamido)-1-2H-benzopyran-6-yl)-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 138 mg (45%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 120-125ºC, FDMS: m/e = 472. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +54,69 (c = 0,49 Chloroform).
    • Beispiel 215 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[2-(t-butylcarbonylamino)-5-pyridinyl]-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 84 mg (32%) der Titelverbindung als brauner Feststoff. Smp = 248-250ºC, FDMS: m/e = 405. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +70,74 (c = 0,45 Chloroform).
    • Beispiel 216 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 145 mg (57%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 391. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,32 (c = 0,55 Chloroform).
    • Beispiel 217 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-nitro-2-thienyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 118 mg (51%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 147-149ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +83,48 (c = 0,54 Chloroform).
    • Beispiel 218 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-chlor-2-thienyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 125 mg (56%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 345. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,03 (c = 0,51 Chloroform).
    • Beispiel 219 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 125 mg (56%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 357. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,28 (c = 0,35 Chloroform).
    • Beispiel 220 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-sulfonamidophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 34 mg (14%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 200ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 384. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +201,8 (c = 0,43 Chloroform).
    • Beispiel 221 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[4-(4-chlorbutyryl)phenyl]-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 113 mg (42%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 409. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +60,00 (c = 0,18 Chloroform).
    • Beispiel 222 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-(2-t-butylcarbonylamino]-5-thienyl]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 88 mg (28%) der Titelverbindung als brauner Feststoff. Smp = 240ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 487. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +61,73 (c = 0,47 Chloroform).
    • Beispiel 223 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3-dioxo-5-indolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on
  • Ausbeute: 36 mg (15%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = > 250ºC. FDMS: m/e = 374. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 75,33 (c = 0,53 Chloroform).
    • Beispiel 224 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-(2-dimethylaminoethyl)-1H-benzo[de]isochinolin-6-yl-1,3-(2H)dion)-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 141 mg (44%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 190-192ºC. FDMS: m/e = 495. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,71 (c = 0,53 Chloroform).
    • Beispiel 225 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2aR,4S-1-benzoyl-4-dipropylamino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-1H-indol-7-yl)-10b- methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 64 mg (17%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 110-115ºC. FDMS: m/e = 589. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +80,14 (c = 0,46 Chloroform).
    • Beispiel 226 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2aR,4S-1-benzoyl-4-amino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-1H-indol-7-yl)-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 187 mg (57%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 134-136ºC, FDMS: m/e = 505.
    • Beispiel 227 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3,5-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 137 mg (62%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +79,29 (c = 0,28 Chloroform).
    • Beispiel 228 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,6-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 98 mg (44%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 125-130ºC, FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +71,79 (c = 0,58 Chloroform).
    • Beispiel 229 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,5-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 105 mg (47%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +70,96 (c = 0,38, Chloroform).
    • Beispiel 230 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,4,6-trifluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 116 mg (50%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 359. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,65 (c = 0,35, Chloroform).
    • Beispiel 231 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,4-difluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 106 mg (48%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 108-112ºC. FDMS: m/e = 341. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +82,90 (c = 0,52, Chloroform).
    • Beispiel 232 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,3,4-trifluorphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 100 mg (43%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 100-102ºC. FDMS: m/e = 359. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +78,37(c = 0,33, Chloroform).
    • Beispiel 233 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-[4-nitrobenzyl]thiophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 166 mg (54%) der Titelverbindung als öliger Feststoff. FDMS: m/e = 472. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +65,63 (c = 0,41, Chloroform).
    • Beispiel 234 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-(2-[1-morpholino]ethyl)-1H-benzo[de]isochinolin-6-yl-1,3-(2H)dion)-10b-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 176 mg (50%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 100-105ºC, FDMS: m/e = 537. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = - 45,10 (c = 0,53, Chloroform).
    • Beispiel 235 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-pyridinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 85 mg (43%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 306.
    • Beispiel 236 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-p-toluolsulfonylindol-5-yl)-10b-methyl-1,2,3, 4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 49 mg (15%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 498.
    • Beispiel 237 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-acetyl-7-nitroindolin-5-yl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 63 mg (22%) der Titelverbindung als gelber Feststoff. Smp = 235-240ºC, FDMS: m/e = 433. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 6,72 (c = 0,99, Chloroform).
    • Beispiel 238 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-acetylindolin-5-yl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 67 mg (26%) der Titelverbindung als gelber Feststoff Smp = 197-200ºC, FDMS: m/e = 388. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 77,92 (c = 0,36, Chloroform).
    • Beispiel 239 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(8-chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 88 mg (38%) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff. Smp = 205-207ºC. FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +76,28 (c = 0,47, Chloroform).
    • Beispiel 240 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 128 mg (55%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 100-104ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +61,77 (c = 0,35. Chloroform).
    • Beispiel 241 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(5-isochinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 98 mg (42%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 182-184ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +57,25 (c = 0,49, Chloroform).
    • Beispiel 242 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-pyridinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 98 mg (49%) der Titelverbindung als Öl. FDMS: m/e = 306. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +83,48 (c = 0,38, Chloroform).
    • Beispiel 243 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2,5-difluor-4-nitrophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 128 mg (51%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 130-140ºC, FDMS: m/e = 386. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,44 (c = 0,53, Chloroform).
    • Beispiel 244 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-chnolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 107 mg (46%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff Smp = 185-190ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +78,73 (c = 0,56, Chloroform).
    • Beispiel 245 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-hydroxy-5-indanyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 79 mg (34%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 185-190ºC. FDMS: m/e = 361. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +77,38 (c = 0,35, Chloroform).
    • Beispiel 246 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-[2-(4-[N-benzyl]piperidinyl)-1H-benzo[de]isochinolin-6-yl-1,3-(2H)dion]-10b- methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 197 mg (51%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 597. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +51,09 (c = 0,58, Chloroform).
    • Beispiel 247 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chinolinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 126 mg (54%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 140-145ºC, FDMS: m/e = 356. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,01 (c = 0,46, Chloroform).
    • Beispiel 248 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-oxo-1-benzopyran-6-yl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 108 mg (40%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 180ºC (Zersetzung), FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +40,48 (c = 0,42, Chloroform).
    • Beispiel 249 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(6-benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 106 mg (47%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 183-187ºC, FDMS: m/e = 362. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +87,80 (c = 0,55, Chloroform).
    • Beispiel 250 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(1-[t-butoxycarbonyl]-5-indolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 113 mg (39%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 445. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +68,17 (c = 0,47, Chloroform).
    • Beispiel 251 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-benzoxazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 45 mg (20%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 346.
    • Beispiel 252 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 107 mg (45%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 207-212ºC, FDMS: m/e = 362. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +88,83 (c = 0,60, Chloroform).
    • Beispiel 253 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-pyrazinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 132 mg (66%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 308. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +89,71 (c = 0,34, Chloroform).
    • Beispiel 254 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-pyrimidinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 102 mg (51%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 160-162ºC, FDMS: m/e = 307. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +95,71 (c = 0,28, Chloroform).
    • Beispiel 255 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chinoxalinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 156 mg (67%) der Titelverbindung als Schaum. Smp = 129-135ºC. FDMS: m/e = 357. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +72,94 (c = 0,63, Chloroform).
    • Beispiel 256 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-benzimidazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 57 mg (25%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 183-186ºC, FDMS: m/e = 345.
    • Beispiel 257 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-indazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 49 mg (11%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 345.
    • Beispiel 258 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[3-phenyl]tetrazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on
  • Ausbeute: 69 mg (28%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 85-90ºC, FDMS: m/e = 373. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 84,79 (c = 0,65, Chloroform).
    • Beispiel 259 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[5-trifluormethyl]pyridinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 141 mg (58%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 65-68ºC, FDMS: m/e = 374. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +81,90 (c = 0,84, Chloroform).
    • Beispiel 260 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-naphtho[1,2-d]thiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 192 mg (72%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 105-107ºC, FDMS: m/e = 412. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +86,44 (c = 0,70, Chloroform).
    • Beispiel 261 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[4-fluor]benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 181 mg (73%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp = 170-190ºC, FDMS: m/e = 380. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +92,40 (c = 0,50, Chloroform).
    • Beispiel 262 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[4-chlor]benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 177 mg (69%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 206-209ºC, FDMS: m/e = 396. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +91,10 (c = 0,81, Chloroform).
    • Beispiel 263 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[5,6-dichlor]benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 113 mg (40%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. FDMS: m/e = 431. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +79,41 (c = 0,79, Chloroform).
    • Beispiel 264 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[4-isopropyl]benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 94 mg (36%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Smp = 170-180ºC, FDMS: m/e = 404.
    • Beispiel 265 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[6-chlor]benzothiazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 100 mg (39%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp = 123-125ºC, FDMS: m/e = 396. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,63 (c = 1,26, Methanol).
  • Die folgende Präparation und das Beispiel zeigen die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin die X Gruppe für ein Sauerstoffatom steht. Präparation 10 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-hydroxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Suspension aus (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on-8-borsäure (1,0 g, 3,7 mmol) in 30 ml THF wird 3 N Natriumhydroxid (6 ml) gefolgt von 6,0 ml 30% Wasserstoffperoxid bei -30ºC gegeben. Das kalte Bad wird entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Sechs ml gesättigter wäßriger Natriumsulfitlösung werden zugegeben, gefolgt von 5 N Chlorwasserstoffsäure, bis die Lösung sauer ist. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der rohe Feststoff wird in Ethylacetat erhitzt und filtriert, um 441 mg (53%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu erhalten. FDMS m/e = 245. Beispiel 266 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-chinolinyloxy)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ein 50 ml Rundbodenkolben wird mit (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-hydroxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,- 10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (300 mg, 1,22 mmol). Tetrabutylammoniumchlorid (339 mg, 1,22 mmol), 2- Chlorchinolin (200 mg, 1,22 mmol), 4 ml 50% Natriumhydroxidlösung und 4 ml Toluol befüllt, mit einem Rückflußkühler ausgestattet, und das gerührte Gemisch wird unter Stickstoff für 24 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt (60% Ethylacetat/Hexan als Eluent, gefolgt von einer zusätzlichen Chromatographie auf einer kurzen Silicasäule, die mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert wird), um 52 mg (11%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp = 172-174ºC. FDMS: m/e = 372. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +67,74 (c = 0,43, Chloroform).
  • Die folgende Präparation und die Beispiele erläutern die Synthesen von Verbindungen der Erfindung, worin die Gruppe X eine Aminogruppe beinhaltet und die Synthese ein Startmaterial verwendet, das einen Amninosubstituenten auf dem Benzochinolinonkern trägt. Präparation 11 (+)-(4aR)-(10bR)-8-Formamido-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • In ein verschließbares, dickwandiges Pyrexröhrchen, das mit einem Teflonrührstab ausgestattet ist, werden (4aR)-(10bR)-8-Brom-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (500 mg, 1,6 mmol). Kupfer(I)iodid (340 mg, 1,8 mmol), pulferisiertes Kaliumcarbonat (500 mg, 3,6 mmol) und Formamid (40 ml) gegeben. Das Gemisch wird mit Stickstoff für 10 Minuten gespült und das Röhrchen wird verschlossen. Das Gemisch wird für 18 Stunden auf 125ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Röhrchen geöffnet und der Inhalt wird zwischen Wasser (250 ml) und Ethylacetat (250 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein rohes 8-Formamidzwischenprodukt (220 mg) zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. m/e 272
  • Das rohe Zwischenprodukt wird in Ethylacetat (50 ml) gelöst, 5 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird zugegeben und die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt (90 mg) zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. m/e 244. Beispiel 267 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-benzoylamino-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine 200 mg Menge von (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-amino-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on wird in 50 ml THF gelöst und ein leichter Überschuß Benzoylchlorid wird zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wird mit Diethylether behandelt und die entstehenden Feststoffe werden durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, das mit 50% Methanol/Ethylacetat eluiert wird. Eine Ausbeute von 104 mg eines festen Produkts wird aus der Säule erhalten und ist das gewünschte Produkt. Smp. 220-222ºC. FDMS: m/e = 348. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +75,53º.
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem Verfähren von Beispiel 267 ausgeführt.
    • Beispiel 268 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-nitrobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 595 mg des gewünschten Produkts. Smp. = 240-242ºC. FDMS: m/e = 393. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +75,79º.
    • Beispiel 269 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-nitrobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 38,2 mg des gewünschten Produkts. Smp. = 269-270ºC, FDMS: m/e = 393.
    • Beispiel 270 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(3-aminobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 80,5 mg des gereinigten Produkts. Smp. = 154-156ºC. FDMS: m/e = 363.
    • Beispiel 271 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(4-aminobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 30,6 mg des gewünschten Produkts. FDMS: m/e = 363.
    • Beispiel 272 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-diphenylmethylaminophenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Ausbeute: 28 mg (83%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Smp. = 109-111ºC. FDMS: m/e = 486. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +46,90 (c = 0,49, Methanol).
    • Beispiel 273 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-[benzoylamino]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 50 mg (76%) der Titelverbindung als amorpher Schaum. Smp. = 257-262ºC (Zersetzung). FDMS: m/e = 424. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +62,50 (c = 0,61, Chloroform).
    • Beispiel 274 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-[pivaloylamino]phenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on
  • Ausbeute: 25 mg (64%) der Titelverbindung als gelber Feststoff. Smp. = 95-98ºC, FDMS: m/e = 404. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = + 62,50 (c = 0,16, Chloroform).
  • Die folgende Gruppe an Beispielen zeigt typische Synthesen von Verbindungen, die X Gruppen aufweisen, die für Alkyl, Alkenyl und Alkinyl stehen. Beispiel 275 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-phenylpropyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Lösung aus Allylbenzol (106 mg, 0,89 mmol) in 0,5 ml THF wird 9-BBN (0,89 mmol, 1 Äquivalent) in THF bei 0ºC gegeben. Man rührt für 1 Stunde und erwärmt auf 5ºC. Zu dem Gemisch werden (+)-(4aR)- (10bR)-8-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (250 mg, 0,812 mmol), Triphenylphosphin (42 mg, 0,16 Äquivalente), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (19 mg. 0,02 Äquivalente), 1 ml 3 N Natriumhydroxidlösung und ein weiterer ml THF gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden auf 80ºC erhitzt, abgekühlt, und Ethanolamin gefolgt von Ethylacetat wird zugegeben. Die entstehende organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und durch Silicagelchromatographie (50-100% Ethylacetat/Hexan als Elutionsgradient) gereinigt, um 160 mg (59%) der Titelverbindung als Öl zu erhalten. FDMS m/e = 347. Beispiel 276 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(2-[2-naphthyl]ethyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Lösung aus 2-Vinylnaphthalin (138 mg, 0,89 mmol) in 0,5 ml THF wird 9-BBN (0,89 mmol. I Äquivalent) THF bei 0ºC gegeben. Man rührt für 1 Stunde Rühren und erwärmt auf 5ºC. Zu dem Gemisch werden (+)-(4aR)-(10bR)-4-H-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-an (250 mg. 0,812 mmol). Triphenylphosphin (42 mg, 0,16 Äquivalente), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0)(19 mg, 0,02 Äquivalente), 1 ml 3 N Natriumhydroxidlösung und ein weiterer ml THF gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden auf 80ºC erhitzt, abgekühlt, und Ethanolamin gefolgt von Ethylacetat wird zugegeben. Die entstehende organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (50-100% Ethylacetat/Hesan als Elutionsgradient) gereinigt, um 186 mg (60%) der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff zu erhalten. Smp. 109-110ºC. FDMS m/e = 383. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +46,45 (c = 0,66, Chloroform). Präparation 12 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-allyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine 9 g Menge von (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on wird mit 11,1 g Tri-n-butyl-2-propenylstannan und 1,69 g Tetrakis(triphenylphosphen)palladium in 40 ml Acetonitril in einem verschließbaren Röhrchen vereinigt. Argon wird durch das Gemisch geblasen, der Verschluß wird wieder aufgesetzt und die Reaktion wird für 18 Stunden auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether behandelt, um 4,23 g eines kristallinen Produkts zu erhalten und ein Zweitkristallisat von 1,31 g des Produkts wird ebenfalls erhalten. Smp. = 144-146ºC, FDMS: 255 M+, Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub1;O&sub2;: Präparation 13 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-carboxymethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 158 mg des Produkts von Präparation 12 wird in 4 ml Acetonitril gelöst und eine Lösung von 378 mg Natriumperiodat in 4 ml Wasser wird zugegeben, gefolgt von 18 mg Rutheniumtrichlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem braunen Schaum eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert, wozu einige Milliliter eines 10% wäßrigen Natriumcarbonats gegeben werden. Der basische wäßrige Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dann getrocknet und unter Vakuum eingedampft um 51 mg eines Feststoffs zu erhalten, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wird, um das gewünschte Produkt in gereinigter Form zu erhalten. Smp = 200-202ºC. Beispiel 277 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-phenylaminocarbonylmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 200 mg des Produkts von Präparation 13 wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 135 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff überschichtet und bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt, wonach 0,1 ml Anilin zugegeben werden. Die Lösung wird dann kurz gerührt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 1N Chlorwasserstoffsäure, 10% Natriumsulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann getrocknet, filtriert und eingedampft, um 220 mg des rohen Produkts zu erhalten. Sie wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, die mit 3% Isopropanol in Chloroform eluiert wird. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Ethylacetat umkristallisiert, um das gewünschte Produkt in reiner Form zu erhalten. Smp = 192-195ºC. FDMS 362 M+. Beispiel 278 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-thiophenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Fünfhundert mg (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on werden mit 730 mg 2-(Tri-n-butylstannyl)thiophen und 100 mg Bis(triphenylphosphen)palladiumchlorid in 6 ml Acetonitril in einem mit einem Schraubdeckel verschließbaren Röhrchen vereinigt. Das Gemisch wird mit Argon für 5 Minuten gespühlt, verschlossen und für 20 Stunden auf 90ºC erhitzt. Während des Abkühlens wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, die mit Ethylacetat eluiert wird, und das isolierte Produkt wird aus Ethylacetat/Hexan/Chloroform umkristallisiert, um 167 mg des gewünschten Produkts zu erhalten. Smp = 193-195ºC, FDMS 311. Beispiel 279 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-phenylethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Fünfhundert mg (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on. 4 mg Palladiumacetat, 20 mg Tri-o-tolylphosphin, 0,34 ml Triethylamin und 5 ml Dimethylformamid werden in ein mit einem Schraubdeckel verschließbares Röhrchen mit einem Rührstab gegeben. Das Gemisch wird auf 60ºC erwärmt und dann werden 200 mg Styrol zugegeben und das Gefäß wird mit Argon gespült. Das Gefäß wird dann verschlossen und für 24 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 400 mg des Rückstands zu erhalten, der aus Ethylacetat umkristallisiert wird, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Smp = 173-175ºC. FDMS m/e = 331. Beispiel 280 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-phenylethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 150 mg des Produkts von Beispiel 279 wird auf einer Pan Apparatur bei 40 psi. in 50 ml Ethanol, der 5 ml Dimethylformamid und 20 mg 10% Palladium /Kohle katalysator enthält, hydriert. Nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, mit 90% Ethylacetat/Hexan eluiert, um ein Produkt zu erhalten, das aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wird, um das gewünschte Produkt herzustellen. Smp = 109- 111ºC. Beispiel 281 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-[4-isochinolinyl]ethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 508 mg (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]- chinolin-3-on, 4 mg Palladiumacetat, 20 mg Tri-o-tolylphosphin, 0,34 ml Triethylamin und 5 ml Dimethylformamid werden in einem verschließbaren Röhrchen mit einem Rührstab vereinigt und das Gemisch wird unter Argon auf 50ºC erwärmt. Eine Menge von 0,26 g 4-Ethenylisochinolin wird zugegeben. Dann wird das Gefäß mit Argon überschichtet und verschlossen und das Gemisch wird unter Rühren für 20 Stunden auf 120ºC erhitzt. Es wird dann abgekühlt und unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 5% Isopropanol in Chloroform eluiert wird. Eine Menge von 0,29 g eines Öls wird erhalten, das aus EthylacetatlHexan umkristallisiert wird, um das gewünschte Produkt in kristalliner Form zu erhalten. Smp = 183- 185ºC. FDMS: 382 M+. Beispiel 282 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-[3-chinolinyl)ethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 290 mg an 3-Ethenylchinolin wird in einem Verfahren ähnlich zu dem vorhergehenden in Beispiel 281 verwendet, um das Titelprodukt zu erhalten. Smp = 181-183ºC. FDMS: 382. Beispiel 283 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-[2-chinolinyl]ethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Das Verfahren von Beispiel 281 wird im wesentlichen wiederholt, unter Verwendung von 0,34 g an 2- Ethenylchinolin als Ausgangsmaterial, um das Titelprodukt zu erhalten. Smp = 233-236ºC, FDMS: 382. Beispiel 284 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-phenylethinyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Menge von 1 g (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on läßt man mit 0,4 ml Phenylacetylen in einem Verfahren reagieren, das im wesentlichen ähnlich zu dem von Beispiel 281 ist um das gewünschte Titelprodukt in reiner Form zu erhalten. Smp = 205-208ºC. FDMS: 329. Beispiel 285 (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimethyl-8-(2-phenylethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine 300 mg Portion des Produkts von Beispiel 284 wird über einen Palladium/Bariumsulfatkatalysator in 25 ml Pyridin bei 15 psi Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur für 1 h hydriert. Das Gemisch wird dann filtriert und unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 75% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Das hierbei erhaltene Produkt wird weiter auf einem Chromatotron gereinigt, wobei mit 5% Isopropanol in Chloroform eluiert wird, um das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls zu erhalten. Eine hochauflösende Massenespektroskopie zeigt das korrekte Molekularion mit 332,201440. Beispiel 286 (4aR)-(10bR)-8-Benzoyl-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • A. Zu einer Lösung von (4aR)-(10bR)-4,10b-Methyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin- 3-on in 25 ml THF bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre werden 330 ul einer 1,4 M Lösung von Methyllithium in Diethylether (0,46 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird leuchtend gelb und nach 10 Minuten werden 470 ul einer 1,7 M Lösung von t-Butyllithium in Pentan (0,80 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von Benzaldehyd (80 ul, 0,79 mmol) als einziges Aliquot für 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wird vor der Aufteilung in Diethylether und 1N Chlorwasserstoffsäure auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um 0,1818 g Rohprodukt zu erhalten. Das Material wird auf einem Chromatotron (2 mm Platte, trocken aufgetragen mit Chloroform, eluiert mit 5% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 106 mg des gewünschten Produkts zu erhalten. Ein Teil dieses Materials wird mit Diethylether behandelt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Smp. 116-118ºC, FDMS: m/e = 321. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +100,39.
  • B. Zu einer Lösung eines wie oben beschriebenen hergestellten Alkohols (395 mg, 1,2 mmol) in 40 ml Aceton bei 0ºC wird tropfenweise 1 ml (2,54 mmol) einer 2,54 M Lösung des Jones Reagenz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 2 ml Isopropanol bei 0ºC für 15 Minuten gerührt, um das überschüssige Reagens abzufangen. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (2 mm Platte, trocken aufgetragen mit Chloroform, eluiert mit 5% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 166 mg des gewünschten Produkts (42% Ausbeute) zu erhalten. Dieses Material wird unter Verwendung des Standardkalium-t-Butoxid/Methyliodids nach der t-Butanolmethode methyliert, um 170 mg Rohprodukt zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (2 mm Platte, eluiert mit Ethylacetat) gereinigt, um 113 mg des gewünschten weißen Feststoffs (65% Ausbeute) zu erhalten. Smp. 173-175ºC, FDMS: m/e = 334, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 80,39 (c = 0,5 in Chloroform). Beispiel 287 (4aR)-(10bR)-8-Benzyl-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Eine Lösung der in Teil A des obigen Beispiels hergestellten Hydroxymethylverbindung wird in 80 ml Ethanol mit 23,5 mg eines 10% Pd/C Katalysators unter einer Atmosphäre von 40 psi Wasserstoff für 24 Stunden geschüttelt. Die Reaktion ist nicht vollständig und es werden zusätzliche 29 mg 10% Pd/C zugegeben. Nach weiteren 48 Stunden wird das Gemisch durch Celite filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um 141 mg des Rohprodukts zu erhalten, das unter Verwendung des Standardkalium-t-butoxid/methyliodids nach t-Butanolmethode methyliert wird, um 120 mg des gewünschten Produkts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (2mm Platte, eluiert mit 1% Isopropanol in Ethylacetat) gereinigt, um 87 mg eines weißen Feststoffs zu erhalten. Dieses Material wird weiter durch Umkristallisation aus einem 10 : 1 Gemisch von Hexan : Ethylacetat gereinigt, um 30 mg Produkt zu erhalten. Smp. 99-101ºC, FDMS: m/e = 319, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 77,08. Beispiel 288 (4aR)-(10bR)-8-(2-Chlorbenzoyl)-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Lösung von (4aR)-(10bR)-10b-Methyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on in 50 ml THF werden bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre 2,25 ml einer 1,4 M Lösung Methyllithium in Diethylether (3,15 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten werden 3,34 ml einer 1,7 M Lösung t-Butyllithium in Pentan (5,68 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 2-Chlorbenzaldehyd (870 ml, 7,72 mmol) als einzelnes Aliquot für 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und vor der Auftrennung zwischen Ethylacetat und 1N Chlorwasserstoffsäure für 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um 1,7 g des Rohprodukts zu erhalten. Das Material wird auf einem Chromatotron (4 mm Platte, trocken aufgetragen mit Chloroform, eluiert mit 5 % Methanol/Chloroform) gereinigt, um 435,5 mg des gewünschten Produkts (47% Ausbeute) zu erhalten. Smp. 105-115ºC, FDMS: m/e = 355, 357.
  • Zu der Lösung eines wie oben beschriebenen Alkohols (211,7 mg, 0,6 mmol) in 25 ml Aceton bei 0ºC werden tropfenweise 0,5 ml (1,27 mmol) einer 2,54 M Lösung Jones Reagenz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 2 ml Isopropanol für 30 Minuten bei 0ºC gerührt, um das überschüssige Reagenz abzufangen.
  • Das Gemisch wird zwischen Chloroform und Kochsalzlösung aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Material wird auf einem Chromatotron (2 mm Platte, trocken aufgetragen mit Chloroform, eluiert mit 5% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 81,0 mg des gewünschten Produkts zu erhalten.
  • Dieses Material wird unter Verwendung des Standardkalium-t-butoxid/methyliodids nach der t-Butanolmethode methyliert, um 160 mg des Rohprodukts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (2mm Platte, eluiert mit 2% Methanol/Ethylacetat) gefolgt von einem zweiten Chromatotronlauf (2mm Platte, eluiert mit 5% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 61 mg Ausbeute eines weißen Schaums nach der Konzentrierung aus Diethylether (65%) zu erhalten. Smp. 65-70ºC. Beispiel 289 (4aR)-(10bR)-8-Phenylthiomethyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • A. Zu einer Lösung von (4aR)-(10bR)-10b-Methyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on in 60 ml THF werden bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre 2,9 ml einer 1,4 M Lösung Methyllithium in Diethylether (4,1 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten werden 4,8 ml einer 1,7 M Lösung t-Butyllithium in Pentan (8,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von Dimethylformamid (0,63 ml, 8,1 mmol) für 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und vor der Auftrennung zwischen Ethylacetat und 1N Chlorwasserstoffsäure für 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wird zusätzlich mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um 665 mg (80% Rohausbeute) des gewünschten Produkts zu erhalten. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Zu einer Lösung des wie oben beschrieben hergestellten Aldehyds (665 mg, 2,73 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol werden 2 Äquivalente Natriumborhydrid (207 mg, 5,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 50 ml 1N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wird Ethylacetat zugegeben und das Material wird konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Die übrige wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um 436 mg des Rohprodukts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (eluiert mit 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 310 mg des gewünschten weißen Feststoffs (46% Ausbeute) zu erhalten. Smp. 176-177ºC, FDMS: m/e = 245. &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 120,08 (c = 0,5 in Methanol).
  • C. Zu einer Lösung des wie oben beschrieben hergestellten Alkohols (462,3 mg, 1,88 mmol) in 40 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,8 ml reines Trimethylsilyliodid (5,6 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Thiosulfat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um 664 mg des Rohprodukts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (4 mm Platte, eluiert mit 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 597 mg des gewünschten Feststoffs (89% Ausbeute) zu erhalten. Smp. 215-217ºC, FDMS: m/e = 355, 228 (m-1), &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 99,12 (c = 0,5 in Methanol). Das Material wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
  • D. Zu einer Lösung des wie oben hergestellten Iodids (249,4 mg, 0,70 mmol) in 25 ml THF wird eine Lösung aus 145 ul Phenylmercaptan (1,4 mmol) und 210 ul DBU (1,4 mmol) in 5 ml THF gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Tage wird das Reaktionsgemisch zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure, 1N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Natriumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert wird, um 293 mg des Rohprodukts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (4 mm Platte, eluiert mit 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat, um 166 mg des gewünschten weißen Feststoffs (70% Ausbeute) zu erhalten: Smp. 187-189ºC, FDMS: m/e = 337, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 82,27 (c = 0,5 in Methanol). Beispiel 290 (4aR)-(10bR)-8-(2-benzothiazolyl)thiomethyl-10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Lösung der in Schritt C von Beispiel 289 hergestellten Iodmethylverbindung in 25 ml THF wird eine Lösung aus 252 mg 2-Mercaptobenzothiazol (1,5 mmol) und 226 ml Diazabicycloundecan (DBU) (1,5 mmol) in 5 ml THF gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Tage wird das Reaktionsgemisch zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure, 1N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Natriumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert wird, um 382 mg des Rohprodukts zu erhalten. Dieses Material wird auf einem Chromatotron (4 mm Platte, eluiert mit 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat, um 193 mg des gewünschten weißen Feststoffs zu erhalten: Smp. 201-202ºC, FDMS: m/e = 394, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = 75,70. Beispiel 291 (+)-(4aR)-(10bR)-8-Phenylcarboxamido-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • In einem flammengetrockneten Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet ist, wird (4aR)-(10bR)-8-Brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3- on (500 mg, 1,7 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wird auf -78ºC abgekühlt und mit Methyllithium in Ether (1,3 ml, 1,4 M, 1,8 mmol) behandelt, das tropfenweise über 2 Minuten zugegeben wird. Nach einem weiteren Rühren für 15 Minuten wird eine Lösung aus t-Butyllithium (2,1 ml, 1,7 M in Pentan, 3,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Suspension mit Phenylisocyanat (418 ul, 3,6 mmol) in einer einzelnen Portion behandelt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösemittels und Chromatographie des Rohprodukts auf Silicagel (0,5% wäßriges Ammoniumhydroxid/Ethylacetat als Eluent) und Kristallisation aus Ethylacetat ergibt das Produkt als weißen Feststoff. m/e 334, OR (c = 1,0, MeOH) bei 589 nm = +100,1º, bei 365 nm = +308,4º. Beispiel 292 (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-diphenylmethylaminomethylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on
  • Zu einer Suspension aus (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(3-formylphenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]chinolin-3-on (30 mg, 0,09 mmol) in 0,75 ml Methanol werden Benzhydrylamin (0,09 mmol), Natriumcyanoborhydrid (0,09 mmol) und 2 Tropfen Eisessig (Gemisch wird homogen, pH = 4) gegeben. Die Reaktion kann für 60 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Eluent Ethylacetat) gereinigt, gefolgt von einer Behandlung des entstehenden Öls mit Ether/Hexan, um 36 mg (80%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Smp. 55-57ºC, FDMS: m/e = 500, &alpha;[D]&sub5;&sub8;&sub9; = +48,40 (c = 0,64, Methanol).
    • Biologische Tests
  • Es werden repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung in standardisierten biologischen Testverfahren getestet, um ihre Aktivität als Inhibitoren sowohl des Typs I als auch des Typs II der 5AR zu bestimmen. Die folgenden Testverfahren werden zur Routineverwendung adaptiert und können bequem durch den Fachmann befolgt werden.
    • Methodik der Steroid-5&alpha;-Reduktasetests für den humanen Typ I und Typ II Präparation der 5&alpha;-Reduktase vom Typ I aus humaner Kopfhaut:
  • Stanzbiopsien der Kopfhaut von Transplantatempfängerstellen werden aus Humanhaartransplantationsverfahren unmittelbar nach der Operation erhalten und auf Trockeneis eingefroren und bei -80ºC gelagert. Etwa 60-75 Ausstanzungen werden aus einem Operationsverfahren verwendet, um eine Enzympräparation zu erzeugen. Das subkutane Gewebe wird weggeschnitten und verworfen. Die Haut wird mit flüssigem Stickstoff eingefroren und zu einem Pulver pulverisiert. Das Pulver wird in 30 ml eiskaltem Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,5) mittels eines Brinkmann Polytron (Westbury, NY) mit einer PTA 10-S Sonde und einer Einstellung von 7 homogenisiert. Das Homogenisierungsverfahren besteht aus vier 15 Sekunden dauernden Impulsen. Das Bindegewebe wird mit einer Pinzette zwischen den Impulsen von der Sonde entfernt. Das Homogenat wird dann durch ein Käsetuch filtriert und das Filtrat wird bei 100 000 x g für eine Stunde in einer Beckman L8-60M Ultrazentrifuge zentrifugiert. Das Pellet wird durch Homogenisierung mit einem Dounce Homogenisiergerät mittels derselben Pufferlösung resuspendiert. Es wird ein Aliquot für eine Proteinbestimmung nach dem Lowry-Verfahren entnommen, Lowry et al., Protein Measurement with the Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951). Aliquots der Enzympräparation werden bis zur Verwendung bei -80ºC gelagert.
    • Präparation der 5&alpha;-Reduktase vom Typ II aus der humanen Prostata
  • Es wird dasselbe Verfahren wie oben für die Präparationen mittels Gewebe von einer Prostataoperation mit den folgenden Veränderungen verwendet: Der verwendete Puffer ist 20 mM Natriumphosphat pH 6,5 und das Pellet wird im Natriumphosphatpuffer resuspendiert, der 20% Glycerin enthält.
    • Test für die humane 5&alpha;-Reduktase
  • Dieser Enzymtest basiert auf der Umwandlung von [³H]-Testosteron zu [³H]-5&alpha;-Dihydrotestosteron (DHT) und anderen 5&alpha;-reduzierten Metaboliten. Während etwa 90% der 5&alpha;-reduzierten Metaboliten, die in diesem Test gebildet werden, DHT sind, wird Androstandion zu etwa 10% gebildet. Es wird im wesentlichen kein Adrosteron detektiert. In einem Gesamtvolumen von 1,0 ml enthält der Typ I Test 2,6 uCi [³H]-Testosteron (50 nM), 500 uM reduziertes Nicotinadenindinukleotidphosphat, 100 mM Tris-HCl, pH 7,5 (in Typ II Tests wird 40 mM Natriumacetat mit pH 5,5 anstelle des Tris-HCl verwendet) und die Testverbindungen, wie dies angegeben ist. Die Testverbindungen werden in 20 ul Dimethylsulfoxid zugegeben (20 ul Dimethylsulfoxid wird zu den Nullwerten und Kontrollen gegeben). Die Reaktion wird durch die Zugabe von 0,5 mg Typ I oder Typ II 5&alpha;-Reduktase initiert. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 25ºC in Typ II Tests oder für 180 Minuten in Typ I Tests inkubiert und durch die Zuagbe von 1 ml eiskalter Stoplösung beendet. Die Stoplösung enthält jeweils 40 uM des nicht-radioaktiven Testosterons, DHT, Androstendion, Androsandion, Androsteron, Androstan-3&beta;,17&beta;-diol und Androstan-3&alpha;-17&beta;- diol.
  • Die Proben werden durch Festphasenextraktion für die Hochleistungsflüssigchromatographie präpariert. Einmalextraktionssäulen mit fester Matrix (C-18 Umkehrphase, 6 ml, 500 mg, Bond Elut® von Analytichem International, Harbor City, CA) werden durch Waschen mit 5 ml Methanol gefolgt von 5 ml entionisiertem Wasser konditioniert. Die Reaktionsgemische werden dann auf die Säulen aufgetragen. Die Säulen werden anschließend mit 5 ml Aceton: Wasser (1 : 4) gefolgt von 0,3 ml Methanol gewaschen. Die Proben werden dann mit 3 ml Methanol eluiert und in 20 ml Scintillationsgläschen gesammelt. Drei ml Wasser werden dann zu jedem Scintillationsgläschen gegeben. Die Lösungen werden in die Röhrchen gegeben und für 30 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert, um das gesamte partikuläre Material vor der Chromatographie zu entfernen.
  • Das [³H]-Testosteronsubstrat und dessen Metaboliten werden mittels C-18 Umkehrphasensäule (Beckman Ultrasphere 5 um sphärische 80 Å Pore, Teilenummer 235329, 4,6 mm Durchmesser · 25 mm Länge) mit einer isokratischen mobilen Phase (46 Wasser : 46 Methanol : 8 Tetrahydrofuran bezogen auf das Volumen) getrennt. Die Säulentemperatur wird auf 35ºC gehalten und die Flußrate beträgt 1,5 ml/min. Ein 400 ul Aliquot wird auf die Säule gespritzt und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman 171 Inlinedurchflußradioisotopendetektors zusammen mit einer Rainin Dynamex® Software und einem Macintosh Computer bestimmt. Die Flußrate der Atomflow® Scintillationsflüssigkeit beträgt 4,5 ml/min.
  • Während in den meisten Fällen die unten aufgeführten Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen getestet wurden, sind nur die Testergebnisse bei einer Konzentration von 0,3 uM hier gezeigt, um die Masse in der folgenden Tabelle zu reduzieren. Die Daten werden als Prozent Hemmung der Typ I und Typ II AR angegeben, die durch jede Verbindung bei der Konzentration im Vergleich zu Kontrollreaktionsgemischen gebildet wird. Tabelle I
  • Die obige Tabelle zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Umwandlung von Testosteron zu 5&alpha;-Dihydrotestosteron durch 5AR fähig sind und genauer gesagt, daß viele der Verbindungen bei der Hemmung sowohl der Aktivität der 5AR vom Typ I als auch vom Typ II ziemlich effektiv sind. Demnach ist eine weitere wichtige Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der 5&alpha;- Reduktase, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfaßt. Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Zuständen, die durch einen Überschuß an 5&alpha;-Reduktase oder einen Überschuß an 5a-Reduktaseaktivität bedingt sind, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen solchen Patienten umfaßt.
  • Ferner liefert die Erfindung die Behandlung oder Prävention der benignen prostatischen Hyperplasie, der männlichen Glatzenbildung, Akne vulgaris, Seborrhoe, androgenen Alopezie, des Hirsutismus oder Prostatakrebs, wobei das Verfahren durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Patienten ausgeführt wird, der an einem solchen Zustand leidet, oder an einen Patienten, der gegenüber einem solchen Zustand prädisponiert ist durch einen Überschuß an 5&alpha;-Reduktase oder einer überschüssigen 5&alpha;-Reduktaseaktivität.
  • Wie erwähnt, wird die 5AR vom Typ I besonders in der Kopfhaut gefunden und ist besonders beteiligt bei der Pathologie von Zuständen, wie Alopezie, Seborrhoe, Prostatakrebs, Akne vulgaris, Glatzenbildung beim Mann und Hirsutismus. Die 5AR vom Typ II wird andererseits vor allem in der Prostata gefunden und ist ein stark beitragender Faktor zur prostatischen Hyperplasie und vielleicht Prostatakrebs. Demnach ist es klar, daß wenn eine Verbindung zur Behandlung eines Zustands gesucht wird, worin die 5AR vom Typ I besonders beteiligt ist, würde man eine der Verbindungen auswählen, die besonders bei der Hemmung der AR vom Typ I aktiv ist. Wenn der zu behandelnde Zustand einer ist, der sich besonders auf die Prostata bezieht, dann wäre die Verbindung der Wahl eine, die besonders gegen die 5AR vom Typ II aktiv ist. Es wird aus den obigen Daten jedoch klar, daß die Erfindung viele Verbindungen liefert, die besonders aktiv sind gegen beide Isoenzyme und es sind demnach vermutlich diese doppelt hochaktiven Verbindungen, die am meisten bevorzugt sind und diese sind zur Verwendung in den vorliegenden Therapieverfahren am meisten bevorzugt.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I zur Durchführung der vorliegenden Therapieverfahren wird durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der ausgewählten Verbindung an den Patienten ausgeführt, der einer solchen Behandlung oder Prophylaxe bedarf. Die wirksame Menge einer einzelnen Verbindung wird in der abschließenden Analyse vom Arzt bestimmt, der mit dem Fall betraut ist, hängt aber von Faktoren ab, wie der exakten zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung und anderen Erkrankungen oder Zuständen, an denen der Patient leidet dem gewählten Verabreichungsweg, anderen Arzneimitteln und Behandlungen, die der Patient gleichzeitig bedarf und ohne Zweifel von anderen Faktoren, die in der Beurteilung des Arztes liegen. Man wird beobachten, daß die Verbindungen bei sehr geringen Konzentrationen und somit niedrigen Dosismengen wirksam sind, wobei sie eine wirksame Behandlung oder Prophylaxe mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen oder Kreuzreaktionen mit anderen Behandlungen oder Arzneimitteln erlauben. Demnach liegt eine typische Tagesdosis der Verbindung der Formel I im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bevorzugtere Bereiche für die Tagesdosis reichen von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg und insbesondere von etwa 0,07 mg/kg bis etwa 0,3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die Tagesdosis kann in Portionen in Intervallen über den Tag verabreicht werden, wie dies durch die Beurteilung des Arztes bevorzugt ist.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intranasal und topisch für die Glatzenbildung beim Mann, Akne vulgaris und Hirsutismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthält.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I zur Behandlung der Glatzenbildung, Akne, Seborrhoe, Alopezie oder Hirsutismus verabreicht wird, ist es oft bevorzugt, sie in einer topischen Formulierung zu formulieren, wie einem Gel, einer Salbe und dergleichen, und sie auf die betroffene Haut aufzutragen.
  • Der Wirkstoff umfaßt in solchen Formulierungen 1 bis 99 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muß und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen. Emulsionen. Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen. Typische Formulierungen, die zur topischen Verabreichung konzipiert wurden, sind Salben, Cremes, Gele und Lotionen, die beispielsweise bis zu 10% des Wirkstoffs enthalten.
  • Salben werden im allgemeinen mittels entweder (1) einer ölartigen Grundlage, nämlich einer, die aus fetten Ölen oder Kohlenwasserstoffen besteht, wie weiße Vaseline oder Mineralöl, oder (2) einer Absorptionsgrundlage, nämlich einer, die aus einer wasserfreien Substanz oder Substanzen besteht, die Wasser absorbieren können, beispielsweise wasserfreies Lanolin, hergestellt. Herkömmlicherweise wird nach der Formulierung der Grundlage, ob ölartig oder absorbierend, der Wirkstoff (die Verbindung) in einer Menge zugegeben, die die gewünschte Konzentration ergibt.
  • Cremes sind Öl/Wasser Emulsionen. Sie bestehen aus einer Ölphase (innere Phase), die typischerweise feste Öle, Kohlenwasserstoffe und dergleichen enthält, wie Wachse, Petrolatum, Mineralöl und dergleichen, und eine wäßrige Phase (kontinuierliche Phase), die Wasser und alle wasserlöslichen Substanzen enthält, wie zugegebene Salze. Die zwei Phasen werden durch die Verwendung eines Emulgiermittels stabilisiert, beispielsweise einem oberflächenaktiven Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, hydrophilen Kolloiden, wie Akaziengummi, kolloidalen Tonerden, Veegum und dergleichen. Nach der Bildung der Emulsion wird herkömmlicherweise der Wirkstoff in einer Menge zugegeben, um die gewünschte Konzentration zu erhalten.
  • Gele enthalten eine Grundlage, die aus einer ölartigen Grundlage, Wasser oder einer Emulsions- Suspensionsgrundlage ausgewählt ist, wie dies oben beschrieben ist. Zur Grundlage wird ein gelierendes Mittel gegeben, das unter Erhöhung der Viskosität eine Matrix in der Grundlage bildet. Beispiele für gelierende Mittel sind Hydroxypropylcellulose. Acrylsäurepolymere und dergleichen. Herkömmlicherweise wird der Wirkstoff in der gewünschten Konzentration an einem Punkt zugegeben, der der Zugabe des gelierenden Mittels vorausgeht.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
    • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    • Menge (mg/Kapsel)
  • Beispiel 186 250
  • Stärke, getrocknet 200
  • Magnesiumstearat 10
  • Gesamt 460 mg
    • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    • Menge (mg/Kapsel)
  • Beispiel 158 250
  • mikrokristalline Cellulose 400
  • pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
  • Stearinsäure 5
  • Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
    • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    • Gewicht
  • Beispiel 157 0,25
  • Ethanol 25,75
  • Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
  • Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
    • Formulierung 4
  • Beispiel 110 60 mg
  • Stärke 45 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 35 mg
  • Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
  • Natriumcarboxymethylstärke 4, 5 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
  • Talkum 1 mg
  • Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
    • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Beispiel 107 80 mg
  • Stärke 59 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 59 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
    • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Beispiel 188 225 mg
  • Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
  • Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
    • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Beispiel 164 50 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 ml
  • Benzoesäurelösung 0,10 ml
  • Geschmacksstoff q.v.
  • Farbstoff q.v.
  • Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
    • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Beispiel 159 100 mg
  • Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel
worin
R und R¹ beide für Wasserstoff stehen oder unter Bildung einer Bindung kombinieren,
R² für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
R³ für Methyl oder Ethyl steht,
R&sup4; und -X-R&sup5; jeweils eine der Positionen 7, 8 und 9 einnehmen,
R&sup4; für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
X für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub2;-C&sub4; Alkenyl, C&sub2;-C&sub4; Alkinyl, eine Bindung, -SO-, -SO&sub2;-, -CO-Y(CH&sub2;)n-, -Y-CO-(CH&sub2;)n, -CO-,
-Z-(CH&sub2;)n- oder -SO&sub3;- steht, worin die X Gruppen, die nicht symmetrisch sind, in beiden Orientierungen vorkommen können,
Y für -S-, -O- oder -NH- steht,
Z für -O- oder -S- steht.
n für 0-3 steht,
R&sup5; steht für Phenyl, Napthalinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Anthracenyl, Acenaphthalinyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Thiophenyl, Phenanthrenyl, Chinolinyl, Fluorenyl, Isochinolinyl, Indanyl, Benzopyranyl, Indolyl, Benzisochinolinyl, Benzindolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Tetrazolyl, Naphthothiazolyl, Chinazolinyl, Thiazolopyridinyl, Pyridazinochinazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl,
wobei die obigen R&sup5; Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl, Phenyl, Oxo, Phenoxy, Phenylthio, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfonyl, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino, Diphenylmethylamino, Triphenylmethylamino, Benzyloxy, Benzylthio, (Monohalogen, Nitro oder CF&sub3;)benzyl(oxy oder thio), Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder C&sub4;-C&sub8; Cycloalkylalkyl)amino, (Mono-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy oder Halogen)-(phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl oder phenoxysulfonyl), C&sub2;-C&sub6; Alkanoylamino, Benzoylamino, Diphenylmethylamino(C&sub1;-C&sub3; alkyl), Aminocarbonyl, C&sub1;- C&sub3; Alkylaminocarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)aminocarbonyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkanoyl, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub3; Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)aminosulfonyl, Phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; alkyl), (Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy)phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; alkyl), Benzoyl oder (Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)amino)(C&sub1;-C&sub3; alkyl), oder eine der obigen R&sup5; Gruppen substituiert ist mit einer Morpholino(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe, einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylgruppe, einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylaminocarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6; Alkanoylaminothiophenylgruppe oder einer (Amino, C&sub1;-C&sub3; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)amino)naphthalinylsulfonylaminogruppe,
oder R&sup5; für eine Perhalogenphenylgruppe steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R¹ beide für Wasserstoff stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ für Methyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R² für Methyl oder Wasserstoff steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; für Wasserstoff steht.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin X für -CO-, -CO-Y-(CH&sub2;)n, -Z-(CH&sub2;)n-, Alkyl, -CO- oder eine Bindung steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin X für eine Bindung oder ein Schwefelatom steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup5; für Phenyl, Napthalinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl oder Acenaphthalinyl steht, worin die R&sup5; Gruppe substituiert oder unsubstituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup5; für Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl oder Benzisothiazolyl steht, worin die R&sup5; Gruppe substituiert oder unsubstituiert ist.
10. Verbindung nach Anspruch I, die (+)-(4aR)-(10bR)-4-Methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-1,2,- 3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]chinolin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
11. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür enthält.
12. Verbindung nach Anspruch I nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch eine übermäßige 5&alpha;-Reduktaseaktivität zustandekommen.
13. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R2' für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R3' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R&sup4; für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
R5' für Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxy steht, oder
R5' für eine Gruppe -A-R&sup6; steht, worin A für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkinyl steht und R&sup6; für Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxy steht,
oder R5' für eine Gruppe -X'-R&sup7; steht, worin X' für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub2;-C&sub4; Alkenyl, C&sub2;-C&sub4; Alkinyl oder eine Bindung steht, und
R&sup7; steht für Phenyl, Napthalinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Anthracenyl, Acenaphthalinyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Thiophenyl, Phenanthrenyl, Chinolinyl, Fluorenyl, Isochinolinyl, Indanyl, Benzopyranyl, Indolyl, Benzisochinolinyl, Benzindolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Tetrazolyl, Naphthothiazolyl, Chinazolinyl, Thiazolopyridinyl, Pyridazinochinazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl,
wobei die obigen R&sup7; Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl, Phenyl, Oxo, Phenoxy, Phenylthio, C&sub1;-C&sub3; Alkylsulfonyl, Cyano, Benzyloxy, Benzylthio, (Monohalogen, Nitro oder Trifluormethyl)benzyl(oxy oder thio), (Mono-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy oder Halogen)-(phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl oder phenoxysulfonyl), Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkanoyl, Phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), (Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy)phenyl(oxy oder thio)(C&sub1;-C&sub3; Alkyl) oder Benzoyl
oder eine der obigen R&sup7; Gruppen substituiert ist mit einer Morpholino(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe oder einer Phenyl(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)piperidinylgruppe, oder
R&sup7; für eine Perhalogenphenylgruppe steht,
gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Methyl-, Ethyl- oder n-Propyliodid in einem Reaktionsgemisch, das ein organisches Lösemittel enthält, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethoxyethan und Methyl-tbutylether und wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
(a) worin ein Zwischenprodukt der Formel
mit einer Verbindung der Formel X-R&sup5; in einer aktivierten Form umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel II in aktivierter Form mit einer Verbindung der Formel L-X-R&sup5; umgesetzt wird,
(b) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für -Z-(CH&sub2;)n- steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel -X-R&sup5;,
oder eine Verbindung der Formel II, worin -L durch -Z ersetzt wurde, mit einer Verbindung der Formel L-X-R&sup5; umgesetzt wird,
(c) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für -CO-Y-(CH&sub2;)n oder -Y-CO-(CH&sub2;)n steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin -L ersetzt wurde durch eines aus -YH, -CO-L, -(CH&sub2;)n-YH oder -(CH&sub2;)n-CO-L mit einer Verbindung der Formel HY-R&sup5;, L-CO-R&sup5;, HY-(CH&sub2;)n-R&sup5; oder L-CO-(CH&sub2;)n-R&sup5;, mit der Maßgabe, daß ein Reaktand eine -YH Gruppe und der andere eine L-Gruppe aufweist und nicht mehr als ein Reaktand eine -(CH&sub2;)n-Gruppe aufweist,
(d) worin eine Verbindung der Formel I, worin X für Alkyl steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in aktivierter Form mit einem Aldehyd oder Keton, das den Rest -X-R&sup5; bereitstellt,
(e) worin eine Verbindung der Formel I, worin R² für C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R² für Wasserstoff steht, mit einem Alkyliodid der Formel R²-I,
(f) oder Oxidation des Produkts unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R und R¹ unter Bildung einer Bindung kombinieren,
(g) oder Oxidation oder Reduktion einer Gruppe X,
(h) oder Entfernung der Schutzgruppen,
(i) oder Herstellung eines Salzes,
(j) oder Isolierung eines optischen Isomers.
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