DE69229880T2 - Kombinierte virustatikum-antimediator-behandlung (covam) von gewöhnlichen erkältungen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Behandlung gewöhnlicher Erkältungen und insbesondere auf ein Verfahren und einen Kit zur Behandlung von Erkältungen, bei welchem sowohl antivirale Mittel als auch Antimediatoren verwendet werden.
Beschreibung des Standes der Technik
• Die "gewöhnliche Erkältung" ist ein althergebrachter Ausdruck, der sowohl von Ärzten als auch von Laien gleichermaßen für die Bezeichnung einer weniger schweren akuten Krankheit der Atmungsorgane verwendet wird. Seit der Entdeckung der Rhinoviren 1956 ist ein beachtliches Wissen über die Etiologie und Epidemiologie der gewöhnlichen Erkältung angesammelt worden. Es ist bekannt, daß die gewöhnliche Erkältung keine einzelne Erscheinung, sondern mehr eine Krankheitsgruppe ist, die von Mitgliedern verschiedener Virusfamilien, einschließlich Parainfluenzaviren, Rhinoviren, Resporatory-Syncytial-Viren, Enteroviren und Coronaviren hervorgerufen wird. Zur Charakterisierung der Viren, die die gewöhnliche Erkältung verursachen, sind viele Arbeiten durchgeführt worden. Außerdem wird die Molekularbiologie der Rhinoviren, der wichtigsten Erkältungsviren, in großem Detail verstanden. Im Gegensatz dazu ist der Fortschritt bei der Behandlung gewöhnlicher Erkältungen trotz dieser Fortschritte langsam. Obwohl es mittlerweile eine große Zahl an Verbindungen gibt, von denen gefunden wurde, daß sie in der Zellkultur antivirale Aktivität gegen Erkältungsviren zeigen, haben die antiviralen Verbindungen bislang eine begrenzte Wirksamkeit im Patienten gezeigt.
Zusammenfassung der Erfindung
• Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung der gewöhnlichen Erkältung zur Verfügung zu stellen, welches sowohl antivirale als auch entzündungshemmende Verbindungen nutzt.
• Es ist weiterhin Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung der gewöhnlichen Erkältung zur Verfügung zu stellen, welches die gleichzeitige Verabreichung intranasaler und oraler Medikamente nutzt, wobei die Kombination der Medikation sowohl antivirale als auch entzündungshemmende Aktivität bereitstellt.
• Gemäß der Erfindung wurde die Hypothese aufgestellt, daß eine Hauptursache der Symptome bei der gewöhnlichen Erkältung entzündliche Antworten des Wirts auf eine Infektion zusätzlich zu einer direkten virusinduzierten Zytopathologie sind. Es wurden Experimente durchgeführt, welche gezeigt haben, daß die gleichzeitige Anwendung antiviraler und entzündungshemmender Verbindungen bei Patienten, die unter einer rhinovirusinduzierten Erkältung litten, bei der Behandlung der Erkältungen eindeutig größere Wirkung zeigten als die erkältungsbekämpfenden Wirkungen jeder der Verbindungen einzeln genommen zusammen. Die Behandlung bezieht die Verwendung sowohl intranasaler als auch oraler Medikation ein. Das Behandlungsschema wird "COVAM"- Therapie genannt, was ein Acronym ist für "combined virostatic (antiviral) antimediator therapy" (kombinierte virustatische (antivirale) Antimediator-Therapie). Weitere Experimente haben gezeigt, daß eine Kombination der "COVAM"-Therapie mit zusätzlichen Antimediatoren, wie z. B. der Verwendung von aadrenergen Mitteln und Antihistaminen in Kombination mit der kombinierten virustatischen (anitviralen) Antimediator- Therapie, dramatische Vorteile bezüglich der subjektiven Beschwerden des Patienten in Bezug auf Rhinorrhoe und das gemessene Gewicht ausgestoßenen Nasensekrets besitzt.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
• Die vorgenannten und andere Aufgaben, Aspekte und Vorteile werden besser verstanden werden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung eines bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen, in denen:
• Fig. 1 eine graphische Darstellung ist, die die durchschnittlichen gemessenen Virustiter für Placebo und behandelte Gruppen über eine Untersuchungsperiode von 5 Tagen zeigt;
• Fig. 2 eine Tabelle ist, die den Virusausstoß, die Antikörperantwort und den Krankheitsausbruch für Placebo- und behandelte Gruppen bei zwei unterschiedlichen Experimenten und die zusammengefaßten Ergebnisse der zwei Experimente zeigt;
• Fig. 3 eine Tabelle ist, die die gesamten und individuellen Symptom-Scores rhinovireninfizierter Personen während zweier unterschiedlicher Experimente und die zusammengefaßten Ergebnisse dieser zwei Exmperimente zeigt;
• Fig. 4 eine graphische Darstellung ist, die das durchschnittliche gemessene Mucusgewicht für behandelte und Placebogruppen über einen Untersuchungszeitraum von 5 Tagen mit der "COVAM"- Therapie zeigt; und
• Fig. 5 eine graphische Darstellung ist, die das durchschnittlich gemessene Mucusgewicht für behandelte und Placebogruppen über einen 5-tägigen Untersuchungszeitraum zeigt, wenn die "COVAM"-Therapie durch ein α-adrenerges Mittel und ein Antihistamin ergänzt wurde.
Detaillierte Beschreibung eines bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung
• Für eine neue Behandlung der "gewöhnlichen Erkältung" wurden Untersuchungen am Menschen durchgeführt. In einer ersten Untersuchung wurden achtundzwanzig gesunde erwachsene Freiwillige mit Serum neutralisierenden Antikörper-Titern von kleinergleich 1 : 2 gegenüber einem nichtnumerierten Hank's-Rhinovirenstamm rekrutiert. Wie unten beschrieben, wurde die erste Untersuchung in Form zweier separater Studien durchgeführt. In einer zweiten Untersuchung wurden zwanzig Testpersonen, ähnlich denen aus der ersten Untersuchung, verwendet. Bei beiden Untersuchungen gab jeder Proband eine schriftliche Einwilligung auf einem vom Humanstudien-Komitee der Universität von Virginia anerkannten Formular ab. Solche Testpersonen, die eine Krankengeschichte mit akuten oder chronischen Atmungserkrankungen, Sinusitis, allergischer Rhinitis, Asthma, Nasenpolypen, Alkoholismus oder Drogenmißbrauch besaßen; die innerhalb der letzten vierundzwanzig Stunden nasenschleimhautabschwellende Mittel oder entzündungshemmende Mittel, innerhalb von zweiundsiebzig Stunden Antihistamine, oder innerhalb der letzten dreißig Tage vor Beginn der Studie Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenothiazine oder topische oder orale Steroide genommen hatten, wurden ausgeschlossen. Personen mit einer Hypersensitivität gegenüber antiinflammatorischen Medikamenten oder ernsten Arzneitmittelallergien, wie z. B. schwangere oder stillende Frauen. Nur Personen, die durch den Test-Virus angesteckt wurden, wurden in die Untersuchungen eingeschlossen.
• In beiden Untersuchungen erfolgte die Viren-Exposition mit einem intranasal verabreichten Hank's-Rhinovirenstamm. Der Virus wurde in großen Tropfen, in Form von zwei Überimpfungen (0,25 ml je Nasenloch) zugeführt, die der supinierten Testperson (im Liegen) in etwa 10-minütigem Abstand verabreicht wurden. Jede Person wurde gebeten, sich 30 min lang nach dem Virusreiz nicht die Nase zu putzen. Das virale Inoculum enthielt eine Gesamtmenge von 30 TCID&sub5;&sub0; je Freiwilligem, wobei TCID&sub5;&sub0; die Gewebekultur-Infektionsrate definiert, die das Virus befähigt, 50% der Kulturröhrchen, in die überimpft wurden, zu infizieren.
• Die für die COVAM-Therapie ausgewählten Substanzen haben jeweils verschiedene Wirkungsmechanismen und zeigen jeweils therapeutische Aktivität, wenn sie einzeln in dem Rhinovirus- Expositionsmodell getestet wurden. Kommerziell hergestelltes Interferon α-2, erhältlich über Schering Corp., wurde mit vorgelegtem Verdünnungsmittel (bacteriosatischem Wasser) täglich in Ampullen zubereitet. Die Dosis betrug drei Millionen Einheiten dreimal am Tag, gegeben in großen Tropfen (0,1 ml je Nasenloch). In der ersten Studie der ersten Untersuchung wurde das Verdünnungsmittel als Placebo verwendet, und sterile physiologische Kochsalzlösung wurde in der zweiten Studie der ersten Untersuchung als Placebo verwendet.
• Ipratropium, im Handel erhältlich von Boehringer-Ingelheim Corp., wurde in kleinen Druckbehältern mit daran angebrachten Adaptern für intranasale Verabreichung vorgehalten und wurde dreimal am Tag in Dosen von 80 ug (zwei Sprühstöße je Nasenloch) gegeben. Den Placebo-Gruppen wurde in beiden Tests der ersten Untersuchung ein Nasenspray mit inertem Treibmittel in ähnlichen Behältern gegeben. Naproxen, kommerziell erhältlich von der Syntex-Corporation, wurde in einer 500 mg Anfangsdosis, danach gefolgt von 250 mg, dreimal täglich, gegeben. Ähnlich aussehende Kapseln wurden den beiden Placebo-Gruppen in den beiden Tests der ersten Untersuchung verabreicht. Die angenommenen Wirkungsmechanismen der Komponenten innerhalb der kombinierten Behandlung (COVAM-Therapie) sind wie folgt: von Interferon α2 wird angenommen, daß die Hauptwirkung in einer Verhinderung der viralen Replikation besteht, Ipratropium ist ein Inhibitor der parasympathischen Nervenbahnwege und Naproxen ist ein Propionsäure-Cyclooxygenaseinhibitor, von dem angenommen wird, daß er seinen Haupteffekt auf Prostaglandine hat.
• Bei der zweiten Untersuchung wurden die gleichen entzündungshemmenden und antiviralen Verbindungen (z. B., Naproxen, Ipratropium und Interferon α-2) in den gleichen oben genannten Dosierungen verwendet; die COVAM-Therapie wurde jedoch zusätzlich durch topische Gabe von Phenylephrine · HCl und Chlorpheniramin ergänzt. Phenylephrine · HCl ist ein alphaadrenerger Agonist, erhältlich von der Sterling Drug Comp., New York, und wurde bis zu einer Endkonzentration von 0,25% Phenylephrine zu dem teilweise verdünnten Interferon α-2 (oben beschrieben, bei der ersten Untersuchung) gegeben. Die Untersuchung dieser Kombination von Interferon und Phenylephrin in der Zellkultur zeigte keinen Verlust an Rhinoviren-inhibierender Wirkung. Die Placebo-Nasentropfen wurden wie in der ersten Untersuchung gegeben. Chlorpheniramin-Maleat ist ein Antihistamin, das oral in Tablettenform verabreicht wird und von Richlyn Laboratories, Philadelphia erhältlich ist. Bei der zweiten Untersuchung wurden undurchsichtige Kapseln, die den Naproxen-Kapseln glichen und die 4 mg Chlorpheniramin-Maleat enthielten, mit dem Naproxen verabreicht. Die Testpersonen in der zweiten Untersuchung erhielten zwei Placebo-Kapseln, die den Kapseln glichen, die das Naproxen und das Chlorpheniramin enthielten.
• Bei beiden Untersuchungen wurden alle Medikationen vierundzwanzig Stunden nach der Virus-Inoculation begonnen und bis zu einer Gesamtdauer von vier Tagen fortgesetzt. Die Dosis wurde um acht Uhr morgens, vier Uhr nachmittags und zwölf Uhr Mitternacht gegeben. Die Nasentropfen, die das Interferon oder Interferon plus Phenylephrin enthielten, wurden den Testpersonen im Liegen verabreicht, hierauf folgte die orale Gabe des Naproxens oder des Naproxens und Chlorpheniramin-Maleats, und danach wurde ein Ipratropium-Nasenspray im Sitzen gegeben.
• Wie oben bereits hervorgehoben, wurde die erste Untersuchung in Form zweier getrennter Studien durchgeführt, und die Testpersonengruppen wurden in jeder der Studien gleich behandelt. Die Personen wurden beginnend zwölf Stunden nach der Virus- Inoculation in einzelnen Hotelzimmern isoliert. Die Personen wurden entweder der Verabreichung der Behandlung oder von Placebo zugeordnet und über ihren Behandlungs-Status im Unklaren gelassen, ebenso wieder Beobachter, der alle klinischen Informationen aufzeichnete. Die Teilnehmer blieben bis zum fünften Tag nach der Virusexposition im Hotel. Nach Abschluß der ersten Studie mit der ersten Gruppe Freiwilliger wurden auf Basis der Größe des Effekts, der bei der ersten Gruppe beobachtet wurde, die Probengrößen für die Untersuchung der zweiten Gruppe berechnet. Die Güte wurde unter der Annahme berechnet, daß die Ergebnisse innerhalb der ersten Gruppe tatsächliche Wirkungen repräsentierten und daß die Untersuchung der zweiten Gruppe in Höhe des α = 0,05 Signifikanzlevels durchgeführt würde. Es wurde gefunden, daß es möglich war, eine Güte von 90% für die Untersuchungstage drei und vier mit sieben Testpersonen je Gruppe zu erhalten. Die Daten wurden zunächst unabhängig je Gruppe analysiert und dann für die Endanalyse zusammengenommen. Virustiter, Dauer der Virusausschüttung, Symptom-Scores und Mucus-Gewichte wurden mit dem t-Test analysiert. Vergleichsdatenverhältnisse wurden mit Fisher's-Exakttest analysiert. Alle p-Werte sind zweiendig. Von den achtundzwanzig mit dem Virus infizierten Personen waren fünfundzwanzig "auswertbar". Eine Testperson wurde nicht berücksichtigt, weil er/sie vor der Virenexposition mit einem wilden Rhinovirenstamm infiziert war, und zwei Testpersonen hatten sich mit dem Test-Virus nicht infiziert. Von den auswertbaren Personen hatten siebzehn die Behandlung erhalten und acht Placebos. Das mittlere Alter der Personen, die behandelt worden waren, betrug 21,1 Jahre und der Personen, die Placebo erhalten hatten, 22,1 Jahre. Von den auswertbaren Testpersonen erhielten zehn Männer und sieben Frauen die Medikamentenbehandlung, und fünf Männer und drei Frauen erhielten Placebos.
• Zur Überwachung der Infektion wurden von jeder Testperson vor der Virus-Beimpfung und einmal an jedem Morgen Nasenwaschungen gesammelt. Die Waschungen wurden durchgeführt, indem 5 ml Salzlösung in jedes Nasenloch gegeben wurden. Nach einer Wartezeit von 10 Sekunden wurden die Sekrete aus beiden Nasenlöchern in einen gewachsten Papierbehälter ausgestoßen. Nach Mischen in einer Spritze wurden Portionen der Nasenwaschproben auf die Tests verteilt und der Rest in Plastikampullen eingefroren und bei -70ºC aufbewahrt. Es wurden Rhinovirenkulturen der Waschungen auf humanen embryonalen Lungenfibroblasten (WI-38) durchgeführt, entsprechend der Prozeduren wie in Gwaltney et al., J. Infect. Dis., 142: 811-815 (1980) beschrieben. Drei Milliliter von jeder der Waschungen wurde zusammengenommen mit einem ml Virensammelnährlösung, um Proben für die Rhinoviren- Isolation und die Viren-Infektionstiter herzustellen. Einhun dertdreißig Mikroliter Interferon α-2-Antikörper, gereinigt über Ammoniumsulfat-Fällung, wurden zu einem ml Virensammelnährbrühe zugegeben, und die die Mischung wurde allen Proben von Testpersonen, die die Behandlung erhalten hatten, zugegeben, um überschüssige Interferon-Aktivität zu neutralisieren, die bei der Viren-Rückgewinnung stören würde.
• Fig. 1 und 2 geben Daten wieder, die während der Untersuchung erhalten wurden und die ein Maß für die Infektionen der Testpersonengruppen in beiden Studien darstellen. Fig. 1 gibt die durchschnittlichen gemessenen Virentiter der behandelten und der Pladebo-Gruppen an jedem der fünf Tage nach der Beimpfung mit dem Rhinovirus wieder, wobei die Ergebnisse der Personengruppen für beide der Studien in der Untersuchung zusammengenommen wurden. Die Virentiter wurden an Doppelkulturen serieller Zehnfachverdünnungen einmal gefrorener und aufgetauter Nasenwaschproben bestimmt. Die Titer wurden nach der Karber- Methode bestimmt, die im Detail in Lennette et al., Laboratory Diagnostics of Infectious Diseases, NY: Springer-Verlag, 1988, S. 51 beschrieben ist. Proben, auf denen keine Viren angezüchtet werden konnten, wurde ein Wert von 0,5 log&sub1;&sub0; TCID&sub5;&sub0; zugewiesen. Fig. 1 zeigt, daß für die Gruppe, die die COVAM- Therapie erhalten hatte, der Virentiter-Peak am ersten Tag nach dem Virenangriff auftrat und danach abnahm. Dieser Trend stimmt mit dem Beginn der COVAM-Therapie am ersten Tag nach der Beimpfung überein. Im Gegensatz dazu, hatten die Gruppen, die Placebos erhalten hatten, einen Virentiter-Peak am zweiten Tag nach der Virenexposition und die Virentiter für die Placebo-Gruppen waren bei der Placebo-Gruppe am zweiten und dritten Tag signifikant höher als bei den mit der COVAM-Therapie behandelten Gruppen. Dies zeigt an, daß die COVAM-Therapie zu einer verringerten Virenreplikation im Verhältnis zu Placebo führte, und daß der natürliche Ablauf des Infektionsprozesses umgekehrt worden war.
• In der Untersuchung wurde eine Infektion durch die Rückgewinnung des exponierten Virus aus den Nasenwaschungen an wenigstens einem Tag und/oder einem vierfachen oder größeren Anstieg serumneutralisierender Antikörper gegen Hank's-Stamm-Rhinovirus definiert. Die Isolate wurden durch Neutralisieren mit typenspezifischem Antikörper als Hank's-Stamm-Rhinovirus identifiziert. Entsprechend dem in Gwaltney et al., Rhinovirus, Schmidt NJ, Emmons Rw Hrsg. Diagnostic Procedures for Viral Rickettsial and Chlamydial Infections, 6. Aufl., Wash. DC: American Public Health Association, 1989, Seite 604, wurden Seren unmittelbar vor der Virusexposition und drei Wochen nach Beimpfen zur Messung homotyper Antikörper auf Hank's Stamm-Rhinovirus in Schraubverschlußröhrchen erhalten.
• Fig. 2 zeigt, daß der Virus von siebzehn der Personen in der Gruppe, die die Behandlung erhalten hatten, und acht der Personen in der Gruppe, die Placebos erhalten hatten, rückgewonnen werden konnte. Wie oben erläutert, betrug die Gesamtzahl der Personen bei der Untersuchung achtundzwanzig. Von diesen erhielten neunzehn die Behandlung, was einer neunundachtzigprozentigen Infektionsrate in der Behandeltengruppe entspricht, und neun Personen erhielten Placebos, was ebenfalls einer neunundachtzigprozentigen Infektionsrate in der Placebo-Gruppe entspricht. Bei den fünfundzwanzig viruspositiven Personen betrug die mittlere Virusausstoßdauer, die definiert ist als die Zeitdauer, während welcher Virus durch Kultur rückgewonnen wurde, für die Placebogruppe 4,4 ± 0,3 Tage und für die Behandlungsgruppe 2,8 ± 0,3 Tage (p = 0,003). Die verkürzte Virusausstoßdauer war statistisch signifikant.
• Fig. 2 zeigt auch, daß vierfach oder größere serumneutralisierende Antikörperantworten bei elf von siebzehn (fünfundsechzig Prozent) und sechs von acht (fünfundsiebzig Prozent) der Personen bei den Behandelten- bzw. den Placebogruppen auftraten. Die geometrischen Mittel der postinfektiösen Antikörpertiter betrugen 6,8 ± 4,8 und 8,8 ± 6,0 bei der Behandelten- bzw. der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei dem Anteil, welche serokonvertierten, oder bei ihren postinfektiösen geometrischen Titermittelwerten war nicht statistisch signifikant. Dies zeigt an, daß die COVAM-Therapie einen mäßigen bis keinen Effekt auf die humorale Immunantwort bei der Rhinovirus-Infektion hatte.
• Fig. 2 und 3 zeigen die Anzahl der Erkältungen bzw. das Auftreten und die Schwere der Symptome, die von den Testpersonen während der Untersuchung empfunden wurden, gemäß modifizierten Jackson Kriterien (siehe, Jackson et al., Arch. Intern. Med., 101: 267-78 (1958) und Gwaltney et al., J. Infect. Dis., 142: 811-815 (1980). Kurzgefaßt wurden das Auftreten und die Schwere der Symptome vor der Virusexposition (Tag 0) und an jedem Morgen, bevor die Testperson die kombinierte Medikamentenbehandlung oder das Placebo erhielt, an den Tagen eins bis fünf nach der Virusexposition, durch eine untersuchende Krankenschwester, die die Einschätzung der Testpersonen über ihre Symptome während einer Zeitspanne von vierundzwanzig Stunden auf der folgenden fünf-Punkt-Skala aufzeichnete, bestimmt: 0 = keine, 1 = gering, 2 = mäßig, 3 = schwer, 4 = sehr schwer. Die beurteilten Symptome waren: laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, Halsschmerzen, Husten, Kopfschmerzen, schlechtes Allgemeinbefinden/Unwohlsein und Frösteln. Der Symptom-Gesamtzähler (score) wurde durch Zusammenzählen der Symptome über die fünf Tage bestimmt. Der Zähler für jedes einzelne Symptom, der vor der Virusexposition (Tag 0) vorhanden war, wurde von den Tageszählern für das Symptom jeweils abgezogen. Auch wurden täglich Informationen bezüglich der Anwesenheit irgendwelcher anderer, möglicherweise mit einer Arzneimitteltoxizität verbundener Symptome aufgezeichnet.
• Fig. 2 zeigt, daß sich Erkältungen, wie durch die modifizierten Jackson Kriterien beurteilt, bei sieben von siebzehn (einundvierzig Prozent) der Personen, die die Behandlung erhielten, entwickelten, während sich bei sieben von acht (achtundachtzig Prozent) der Personen in den Placebogruppen Erkältungen entwickelten (p = 0,04). Die Diagnose einer Erkältung wurde abhängig gemacht von einem Symptom-Gesamtzähler von sechs oder mehr und entweder der Anwesenheit einer Rhinorrhoe an drei oder mehr Tagen oder dem subjektiven Eindruck erkältet zu sein. Fig. 3 zeigt, daß der mittlere Symptom-Gesamtzähler über die vier Behandlungstage für die behandelten Personen 9,4 ± 2, 2 betrug, verglichen mit einem mittleren Symptom-Gesamtzähler von 24,9 ± 2,8 für die Personen in den Placebogruppen (p ≤ 0,01). In Übereinstimmung mit den Virentiterdaten, die in Fig. 1 an gegeben werden, stieg der tägliche mittlere Symptom- Gesamtzähler für die Personen in den Behandeltengruppen leicht am ersten Tag der Behandlung (zweiter Tag nach Beimpfung) und nahm danach über die nächsten drei Tage bis auf nahezu den Vorkrankheitswert ab. Im Gegensatz dazu stieg das tägliche mittlere Symptom-Score in der Placebogruppe fortgesetzt an, mit einem Peak am zweiten Behandlungstag (dritter Tag nach der Beimpfung). Dieser vorteilhafte Effekt wurde durch eine verallgemeinerte Multivarianzanalyse bestätigt, die eine 59%ige Reduktion der mittleren Fläche unter der Vier-Tage-Symptomkurve für die behandelte Gruppe im Vergleich zu der Placebogruppe zeigte (p = 0,004).
• Die Scores für die einzelnen Symptome über die vier Behandlungstage waren bei der Behandeltengruppe für alle Symptome außer dem Niesen und Frösteln reduziert (obwohl Frösteln bei beiden Gruppen nicht häufig auftrat). Der beobachtete Unterschied war signifikant für Rhinorrhoe (p = 0,08), Nasenverstopfung (p ≤ 0,05), Halsschmerzen (p ≤ 0,01), Husten (p = 0,05), Kopfschmerzen (p = 0,01) und schlechtes Befinden (p 0,01). Ein Teil der aufgezeichneten Nasenobstructions-scores könnten aus der physikalischen Wirkung des wiederholten intranasalen Sprayens und Tropfens der Medikation resultieren. Ebenso war die Einnahme von Medikament oder Placebo häufig von Niesen begleitet. Niesen ist ein eindrucksvolles Symptom, es trägt jedoch nicht wesentlich zum Symptom-Gesamtzähler der Rhinovirus-Erkältungen bei.
• Fig. 4 zeigt das Mucusgewicht (Nasensekrete) für behandelte und Placebogruppen in beiden Studien der ersten Untersuchung, die auf täglicher Grundlage gemäß der in Doyle et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 7: 215-242 (1988) beschriebenen Methode gemessen wurde. Kurz gesagt sammelten die Testpersonen benutzte Papiertaschentücher in luftdichten Behältern, und die Taschentuchsammlung wurde in vierundzwanzig-Stunden-Intervallen gezählt und gewogen, wobei das Gewicht einer entsprechenden Zahl nichtbenutzter Taschentücher von dem der von den Freiwilligen benutzten Taschentücher abgezogen wurde. Die mittleren Nasenmucusgewichte waren bei der behandelten Gruppe (17,5 ± 6,4 gm/vier Tage) nur wenig geringer als bei der Placebogruppe (20,3 ± 5,4 gm/vier Tage). Ein Individuum in der Behandeltengruppe produzierte eine Gesamtmenge von 91 gm Mucus, was die Ergebnisse der behandelten Gruppe und der Placebogruppe näher zusammengerückt haben könnte. Die von dieser Person produzierte Mucusmenge bringt sie in das 98. Perzentil der Nasenmucusproduktion bezogen auf eine Zusammenschau von 14 Experimenten unter Einbeziehung von 151 Freiwilligen in Charlottesville mit dem Rhinovirus-Expositions(challenge)-Modell. Nachträglich gab diese Person eine Vorgeschichte mit allergischer Rhinitis an, die er/sie bei der Aufnahme-Vorgeschichte nicht angegeben hatte. Wenn die Werte dieser Testpersonen aus der Analyse ausgeschlossen würden, sank die Gesamtmucusproduktion während vierer Tage für die behandelte Gruppe um siebenundzwanzig Prozent auf 12,9 ± 4,8 gm/vier Tage, wie in Fig. 4 gezeigt.
• Nach Abschluß der ersten Untersuchung wurden die Testpersonen gebeten zu entscheiden, ob sie wohl mit der kombinierten antiviralen antimediator (COVAM) Therapie oder mit Placebo behandelt worden waren. Vierzehn von Siebzehn in der Behandeltengruppe entschieden sich dafür, daß sie COVAM-Medikamente erhalten hatten, von diesen sagten acht, daß die Erkältungssymptome begannen und dann abklangen, und vier sagten, daß sich keine Erkältung entwickelt hatte. Sechs von acht Personen in der Placebogruppe nahmen an, daß sie auf Placebo gesetzt waren, zwei von ihnen sagten, daß sie keine Erleichterung der Symptome hatten. Bei der Gruppe aus siebzehn Personen, die die Behandlung erhielten, gab es vier Beschwerden über Nasenstechen oder -brennen, eine über trockene Nase und je eine Beschwerde über leichte Epistaxis, Muskelschmerzen, "Schwächegefühl", hinter der Nase liegendes Herablaufen und Magenkrämpfe. In der Gruppe der acht Personen, die Placebo erhielten, gab es drei Beschwerden über taube Ohren oder Ohrenschmerzen, zwei Beschwerden über Nasenstechen oder -brennen und je eine Beschwerde über trockene Nase und Congestion im Brustraum. Alle Klagen wurden als leicht beurteilt und machten es nicht erforderlich die Verabreichung von Medikament oder Placebo zu unterbrechen.
• Die Ergebnisse der ersten Untersuchung zeigen, daß es durch die Verwendung einer Kombination aus einem antiviralen Mittel und zwei entzündungshemmenden Verbindungen, die simultan über den intranasalen oder oralen Weg gegeben werden, möglich ist, die Wahrscheinlichkeit, daß sich eine Erkältung entwickelt, sowie die Menge und die Dauer des Virenausstoßes zu verringern, sowie die Schwere individueller Erkältungssymptome und die Gesamtzahl und Schwere der Erkältungssymptome wesentlich zu verringern. Daher stellt die COVAM-Therapie einen bemerkenswerten Durchbruch bei der Behandlung der gewöhnlichen Erkältung und ähnlicher Krankheiten dar, wie z. B. von Influenza (Grippe), die eine akute infektiöse Virenkrankheit ist, charakterisiert durch Entzündung des Atmungstrakts und Fieber. Es wird angenommen, daß die Wirksamkeit der COVAM-Therapie aus der gleichzeitigen Inhibierung der Virenreplikation und dem Blocken der Mediatoraktivität aufgrund schon in der Nase vorhandener Viren zu Beginn der Behandlung herrührt. Wenn die COVAM-Therapie erst Zeit hatte, ihre volle Wirkung auszuüben, wurde in den Nasenzellen weniger Virus erzeugt und die mediatorstimmulierte Wirkung der erzeugten Viren wurde reduziert oder geblockt. Die COVAM- Therapie wurde gut vertragen und es gab keine Anzeichen für kurzfristige Toxizität.
• Die zweite Untersuchung wurde durchgeführt, um festzustellen, ob Nachteile der COVAM-Therapie, wie die Nase betreffende Symptome oder dergleichen, durch Ergänzung der entzündungshemmenden und antiviralen Mittel (z. B. Naproxin, Ipratropium und Interferon) mit einem Antihistamin oder einem α-Agonisten ausgeglichen werden könnte. Wie oben diskutiert, wurden die α- adrenergen Mittel Phenylephrin und das Antihistamin Chlorpheniramin bei der zweiten Untersuchung mit dem Naproxen, Iprotropium und Interferon verarbreicht.
• Die zweite Untersuchung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise durchgeführt wie die erste. Allerdings wurde eine Nasenwaschung vor der Virusexposition durchgeführt, jedoch an keinem der anderen Tagen der zweiten Untersuchung. Viruskulturproben wurden mit Hilfe von Freiwilligen abgegebener Nasensekretionen auf einem Plastikfilm durchgeführt, wie in Naclerio et al., J. Infect. Dis., 157: 133-42 (1988) beschrieben. Dieses Verfahren wurde angewendet, um mögliche Irritationen der Nasengänge durch regelmäßige Nasenwaschungen zu vermeiden. Zwölf der zwanzig virusexponierten Personen waren in der zweiten Untersuchung auswertbar. Drei Personen entwickelten einen Rhinoviren-Wildstamm aus der Kultur vor dem Beimpfen, und von fünf Personen wurde der ausgegebene Virus nicht wiedergewonnen. Die mittleren Alter betrugen bei den behandelten bzw. den Placebogruppen 21,9 und 22,6 (Jahre). Drei Männer und vier Frauen erhielten die ergänzte COVAM-Therapiebehandlung und ein Mann und vier Frauen erhielten Placebo. Erkältungen traten bei sechs von sieben Personen in der behandelten Gruppe und bei allen fünf Personen der Placebogruppe auf. Das mittlere (±SEM) Sympton-Gesamtscore für die vier Behandlungstage betrug 27,6 (+-8,0) in der Placebogruppe und 16,3 (±4,2) in der behandelten Gruppe (p = 0,2). Der mittlere (±SEM) Rhinorrhoe-4-Tagezähler betrug 3,8 (±1,6) in der Placebogruppe und 0,9 (±0,6) in der behandelten Gruppe (p = 0,08). Der Trend, die COVAM-Therapie mit Vorteilen bei Kopfschmerzen, schlechtem Befinden, Frösteln und Husten in Zusammenhang zu bringen, wurde wie bei der ersten Untersuchung beobachtet, jedoch waren die Scores für Niesen, verstopfte Nase und Halsschmerzen in beiden Gruppen ähnlich. Es gab ein höheres Auftreten von Halsschmerzen bei der behandelten Gruppe in der zweiten Untersuchung im Vergleich mit der behandelten Gruppe in der ersten Untersuchung; dies kann jedoch an der Reizwirkung von Phenylephrin auf die Pharynx liegen.
• Fig. 5 zeigt, daß eine Ergänzung der COVAM-Therapie mit einem α-adrenergen Agonisten und einem Antihistamin einen deutlichen Effekt auf das Volumen des produzierten Nasensekretes hatte. Das Mittel (±SEM) der Viertagesgesamtmenge an Nasensektreten betrüg 22,2 (±12,9) gm für die fünf Testpersonen in der Placebogruppe und 1,6 (±0,6) gm für die sieben Testpersonen in der behandelten Gruppe (p = 0,8); eine bemerkenswerte 90%ige Verringerung.
• Sechs der sieben Personen der behandelten Gruppe bei der ergänzten COVAM-Therapie berichteten, daß die Erkältungssymptome schwächer waren und sich nicht wie erwartet entwickelten, und drei erwähnten besonders geringe Mengen Nasensekret. Von den zehn Personen, die die Behandlung erhielten, berichtete eine über Schläfrigkeit, eine berichtete über Abgeschlagenheit, eine berichtete über Brennen in der Nase und eine berichtete über Juckreiz in den Augen. Von den zehn Personen, die Placebo bekommen hatten, berichteten zwei über brennende Nase, eine über trockene Nase, eine über Brechreiz und eine über Schläfrigkeit. Die dramatischen Wirkungen, die in den subjektiven Beschwerden über Rhinorrhoe und über die gemessenen Gewichte ausgestoßenen Nasensektrets zum Ausdruck kommen, könnten teilweise an der vasokonstruktiven Wirkung von Phenylephrin bei der Verringerung der Transudation intravaskulärer Flüssigkeit in den Nasengängen liegen. Auch könnte das Chlorpheniramin eine Wirkung oder Wirkungen von Histamin blockiert haben, die eine Rolle bei der Stimulation der Produktion von Nasensekret spielen.
• Das Rhinovirus-Expositionsmodell, das bei dieser Untersuchung verwendet wurde, ist schon zuvor benutzt worden, um jede der einzelnen Komponenten einer kombinierten Behandlung in Alleinstellung bewerten zu können. Speziell Hayden et al., J. In fect. Dis., 150: 174-80 (1984) beschreibt die intranasale Behandlung von Rhinoviren-Erkältungen mit Interferon α2, und Gaffey et al., Antimincrob. Agents Chemother., 32: 1644-7 (1988) beschreibt die Ipratropiumbromid-Behandlung der experimentellen Rhinoviren-Infektion, und beide Artikel werden durch Bezugnahme in den Offenbarungsgehalt dieser Anmeldung einbezogen. Außerdem wurde ein Artikel von Sperber et al., bei dem der Erfinder dieser Erfindung als ein Autor genannt ist, bei Annls. Int. Med. eingereicht, und dieser beschreibt die vorteilhaften Effekte von Naproxen bei experimentellen Rhinovirenerkältungen. Bei der Naproxenstudie in dem eingereichten Artikel erhielten 39 Patienten Naproxen mit einer Einstiegsdosis von 400 oder 500 mg gefolgt von entweder 200 oder 500 mg Naproxen dreimal am Tag über 5 Tage, wobei die Behandlung 6 Stunden nach der Virusexposition begann. Die Auslegung des Experiments war ähnlich und die Bewertungsmethoden und die Symptom-Auswertung (scoring), die in jedem dieser Artikel angegeben ist, war identisch mit der, die bei der vorliegenden Untersuchung verwendet wurde. Bei der Ipratropiumstudie bestand kein Unterschied bei den mittleren Symptom-Gesamtzählern, während der vier Behandlungstage (Ipratropiumgruppe 10 ± 1,6; Placebo/Kontrollgruppe 9,5 ± 1,2), ob wohl Ipratropium eine leicht vorteilhafte Wirkung auf die Nasensymptome und die Nasenmucusproduktion besaß. Bei der Interferonstudie war der mittlere Symptom-Gesamtzähler im Laufe der vier Behandlungstage (13,4 ± 1,6) etwas niedriger als das Score für die Placebo/Kontrollgruppe (15,1 ± 2,4), der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Die interferonbehandelten Personen hatten auch weniger Nasensymptome und Nasenmucusproduktion als die Kontrollgruppe. Bei der Naproxenstudie war der mittlere Symptom-Gesamtzähler für die Naproxengruppe während der vier Behandlungstage (12 ± 1,65) um 34% geringer als der für die Placebogruppe (17,35 ± 2,6) (p = 0,08). Bei der Naproxenstudie waren Kopfschmerzen, Unwohlsein, Myalgie und Husten für die behandelte Gruppe signifikant reduziert.
• Vergleicht man diese Ergebnisse mit denen, die für die COVAM- Therapie erhalten wurden, war das Ausmaß der Verbesserung im mittleren Gesamtsymptomsscore für die Gruppe, die die COVAM- Behandlung bekam (59% für die erste Untersuchung) deutlich größer als die, die zur erkennen ist, wenn die Ergebnisse der individuellen Behandlungen zusammengenommen werden, was nahelegt, daß die COVAM-Therapie einen synergistischen Effekt bei der Verringerung der Symptome experimenteller Rhinoviren- Erkältungen hatte. Wie oben hervorgehoben, wird angenommen, daß diese Wirkungsverbesserung von der gleichzeitigen Inhibierung des Virenwachstums und dem Blocken der Mediatoraktivität, die auftritt, weil bereits Virus in der Nase vorhanden ist, herrührt. Sobald die COVAM-Therapie begann, ihre volle Wirkung zu entfalten, wurde weniger Virus in den Nasenzellen produziert und der mediatorstimulierende Effekt von jeder Art Virus, der produziert wurde, wurde vermindert oder blockiert. Die zweite Untersuchung zeigte, daß eine Ergänzung der COVAM-Therapie eindrucksvolle Wirkungen in Bezug auf die subjektiven Beschwerden von Rhinorrhoe und der Produktion von Nasensekret haben kann. Die Wirksamkeit der COVAM-Therapie ist auch größer als die, die für eine Anzahl anderer Behandlungen experimenteller Rhinoviren-Erkältungen berichtet wurde (siehe Phillpotts et al., Lancet, 1: 1342-44 (1981), Phillpotts et al., Antimicrob. Agents Chemother., 23: 671-75 (1983), Al-Nakib et al., J. Antimicrob. Chemother., 20: 893-901 (1987), Farr et al. Antimicrob. Agents Chemother., 31: 1183-87 (1987), Al-Nakib et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33: 522-5 (1989), Hayden et al., Antiviral Res. 233-47 (1988), Gaffey et al., Amer. Rev. Respir. Dis., 136: 556-60 (1987), Sperber et al., Bull NY Acad. Med., 65: 145- 60 (1989), and Farr et al., J. Infect. Dis., 162: 1173-7 (1990)). Die Vorzüge der COVAM-Therapie und der ergänzten COVAM-Therapie scheinen auch kommerziell erhältlichen Erkältungsmedikamenten überlegen zu sein, die auf den bekannten Wirkungsmechanismen der Inhaltsstoffe in diesen Medikamenten beruhen.
• Obwohl das antivirale Mittel, das in den Untersuchungen verwendet wurde, Interferon α2 war, sollten andere antivirale Mittel, die für Viren, die gewöhnlich bei Erkältungen gefunden werden, spezifisch sind, dieselben synergistischen erkältungsbekämpfenden Ergebnisse liefern, wenn sie in Kombination mit antiinflammatorischen Verbindungen verwendet werden. Als geeignete Beispiele für antivirale Mittel, die bei der COVAM- Therapie verwendet werden könnten, gibt Sperber et al. Antimicrob. AgentsChemother. 32 : 409-419 (1988) eine Liste repräsentativer antiviraler Mittel mit Aktivität gegen Rhinoviren an, die folgendes umfaßt: Interferone (rIFN-α2b, rIFN-α2a, rIFN-ßserine), Interferon-Induktoren (Poly I: C, N,N- Dioactadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyethyl)-propanediamin (CP-20, 961), kapsidbinende Mittel/Uncoating-Inhibitoren (4',6- Dichloroflavan (BW 683C), 4'-Ethoxy-2'hydroxy-4, 6'- dimethoxychalcon (Ro 09-0410), 5-Ethoxy-3-methoxy-2-(p-methoxytrans-cinnamoyl)phenylphosphat (Ro 09-0415), 1-(5- Tetradecyloxy-2-furanyl)ethanon (RMI 15, 731), 2-[-(1,5,10,10a- Tetrahydro-3H-thiazolo[3,4b]Isochinolin-3-ylindene)amino]-4- Thiazolessigsäure (44,081 R. P.), Disoxaril, 5-[7-[4-(4,5 Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]heptyl]-3-methyl-isoxazol (WIN 51,711), 3-Methoxy-6-(4-(3-methylphenyl)-piperazinly]pyradazin (R61837), 3,4-Dihydro-2-phenyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin und Phenoxypyridincarbonitrile), 2-(3,4-Dichlorophenoxy)-5-nitrobenzonitril (MDL 860), Benzoimidazole (Enviroxim, 2-Amino-1- (isopropylsulfonyl)-6-benzimidazol-phenylketonoxim), 1'- Methylspiro(adamantan-2,3-pyrrolidin)maleat, Isatinthiosemicarbazon, Fusidinsäure, substitutierte Trizainoindole (4-([8- Amino-7-chloro-5-methyl-5H-as-triazino(5,6-b)indol-3-yl]amino)- 2-methyl-2-butanol (SK&F 40491)), 2,6-Diphenyl-3-methyl-2, 3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (RP 19236), 3-Alphanaphthyl-5- diethylcarbamoyl-1,2,4,-oxadiazol (GL R9-338), Oxolinsäure, Isochinoline (1-(p-Chlorophenoxy-methyl)-3,4-dihydroisochinon- Hydrochlorid (UK-2054), 3,4-Dihydro-1-Isochinolinacetamid- Hydrochlorid), 1-p-Chlorophenyl-3-(m-3-isobutylguanidinophenyl)harnstoff-Hydrochlorid (ICI 73,602), und Zinksalze.
• Substanzen, die die Anlagerung der Rhinoviren an die Nasenzellen verhindern, wie z. B. anti-ICAM-1-Antikörper [Hayden et al., Antiviral Res., 9: 233-247 (1988)], synthetische ICAM-1 [Greve et al., Cell, 56: 839-847 (1989)] und andere Interferontypen sollten ebenfalls bei der COVAM-Therapie verwendbar sein. Zusätzlich werden Mittel, von denen bekannt ist, daß sie gegen Influenza-Virus, einen weiteren Respirationstrakt-Virus, wirksam sind, wie z. B. Amantadin, Rimantadin und Ribavirin bei der COVAM-Therapie verwendbar seien, ebenso wie antivirale Mittel, die möglicherweise noch gefunden werden, um andere Erkältungsviren, einschließlich Coronavirus, Parainfluenzavirus, Rhinovirus, Adenovirus, Influenzavirus und Respiratory-Syncytial-Virus zu behandeln.
• Obwohl die entzündungshemmenden Verbindungen, die bei der Untersuchung verwendet wurden, Ipratropium, Naproxen, Phenylephrin und Chlorpheniramin waren, könnten andere entzündungshemmende Verbindungen innerhalb der Verwirklichung dieser Erfindung substituiert oder zugefügt werden. Es wurde beispielsweise gefunden, daß ein Blocken der Erkältungssymptome durch Verarbreichung von Verbindungen erreicht werden kann, deren pharmakologische Aktivität auf dem Blocken oder Inhibieren spezifischer Entzündungswege beruht. Insbesondere ist dies gezeigt worden für Atropinmethonitrat [siehe Gaffey et al., Amer. Rev. Respir. Dis., 135: 241-244 (1987)] und Ipratropium [siehe, Gaffey et al., Antimicrob. Agents Chemother., 32: 1644-1647 (1988)] für die parasympathischen Entzündungs-Pathways, für intranasale und systemische Glucocorticoidsteriode [siehe Farr et al., J. Infect. Dis., 162: 1173-1177 (1990)] für Arachidonsäure- Metaboliten und für Chlorpheniramin [siehe, Doyle et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 7: 299-238 (1988)] für Histamin. Alle vorgenannten Verbindungen, ebenso wie andere, die Entzündungswege, die mit den verschiedenen Anzeichen und Symptomen einer akuten Krankheit des Respirationstrakts verbunden sind, blocken, antagonisieren oder auf andere Weise inhibieren, könnten erwarten lassen, daß sie sich in der COVAM-Therapie gut bewähren.
• Eine besonders gute Arzneimittelkombination für die COVAM- Therapie wäre Amantadin mit Naproxen. Amantadin ist als Hydrochloridsalz in Pulver- oder Tablettenform verfügbar. Von Amantadin wurde gezeigt, daß es bei der Prävention oder Chemoprophylaxe von Influenza-A-Virusassoziierten Respirationstraktkrankheiten verwendbar ist.
• Weil das menschliche Immunsystem anscheinend beträchtliche Redundanz bei den Wegen und Mechanismen besitzt, die für die Entzündungsstimulation verantwortlich sind, wird angenommen, daß es erforderlich ist, mehrere Wege zu blockieren, um die klinische Wirkung der COVAM-Therapie zu maximieren. Es gibt Anzeichen, daß in der Nase wenigstens sieben Wege bei der Produktion von Anzeichen und Symptomen einer Krankheit während einer Rhinovireninfektion oder einer natürlichen Erkältung eine Rolle spielen. Diese Wege und Mechanismen umfassen das parasympatische Nervensystem [siehe Gaffey et al., Amer. Rev. Respir. Dis., 135: 241-244 (1987) and Gaffey et al., Antimiro. Agents Chemother., 32: 1644-1647 (1988)] der Kinin-(Bradykinin und Lysylbradykinin)-Weg [siehe Naclerio et al.. J. Infect. Dis., 161: 120-123 (1990) und Proud et al., J. Infect. Dis., 7: 229- 238 (1988)], der Histaminweg [siehe Doyle et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 7: 229-238 (1988)], der Interleukin-1-Weg (persönliche Mitteilung, Gwaltney), der alpha-adrenerge Weg, wie gezeigt durch die lang etablierte Wirksamkeit alphaadrenerger Agonisten (Phenylephrin und Pseudoephedrin), die Metaboliten des Cyclooxygenasewegs (die Prostaglandine etc.) (siehe Farr et al. J. Infect. Dis. 162: 1173-1177 (1990) ebenso wie die Experimente von Sperber et al. mit Naproxen, die oben besprochen wurden) und die exogenen Opioidagonisten [siehe Diehl, J. Amer. Med. Assoc., 101: 2042-2049 (1933)]. Andere nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Naproxen, wie z. B. Ibuprophen, sollten ebenfalls bei der COVAM-Therapie verwendbar sein. Zusätzlich gibt es weitere verbundene und nicht verbundene Mechanismen für die Entzündungserzeugung, die für Erkältungen noch nicht untersucht worden sind, die jedoch in ihrer Pathogenese ebenfalls eine Rolle spielen könnten, einschließlich der Metaboliten des Lipoxygenaseweges (Leukotriene, etc.), die anderen Interleukine und die Prozesse, die den intrazellulären Calciumfluß kontrollieren und die durch Calciumkanalblocker inhibiert werden.
• Obwohl der bei der zweiten Untersuchung verwendete alpha- Agonist Phenylephrin war, könnten andere Agonisten innerhalb der Durchführung dieser Erfindung ersetzt oder zugegeben werden, z. B. Pseudoephedrin, Phanylpropanolamin, Oxymetazolin und und Xylometazolin sind beispielhafte Verbindungen.
• Obwohl das in der zweiten Untersuchung verwendete Antihistamin Chlorpheniramin war, könnten andere Agonisten innerhalb der Anwendbarkeit dieser Erfindung substituiert oder zugefügt werden. Zum Beispiel sind Diphenylhydramin, Brompheniramin, Clemastin und Terfenadin beispielhafte Verbindungen.
• Die Gesamtdosierungen der entzündungshemmenden und antiviralen Verbindungen, wie sie in der ersten und zweiten Untersuchung verwendet wurden, waren folgendermaßen: Ipratropium = 960 ug, Interferon-α2 = 36 Millionen Einheiten und Naproxen = 3,25 gm. Die Gesamtdosierung, die von den ergänzenden Verbindungen in der zweiten Untersuchung verwendet wurde, waren wie folgt: Phenylephrin = 0,25% dreimal täglich über vier Tage, und Chlorpheniramin = 48 mg. Die bei den beschriebenen Untersuchungen verwendeten Dosen der Verbindungen waren Standard für Erwachsene mit Ausnahme von Interferon α2, für das eine optimale Dosis für die Behandlung von Erkältungen noch nicht ermittelt worden ist. Kleinere Dosierungen könnten möglich sein unter gleichzeitigem Erhalt eines befriedigenden Wirksamkeitsniveaus. Die Dosislevel für Kinder müßten angepaßt werden, um denen der Erwachsenendosen in Wirksamkeit und Sicherheit zu entsprechen.
• Um eine einfache Handhabung für den Patienten zu erreichen und die Akzeptanz zu optimieren, können die Medikationen in vorgepackten Zusammenstellungen, d. h. sogenannten Kits, bereitgestellt werden, die sowohl antivirale als auch entzündungshemmende Mittel umfassen. Der Kit könnte ein Spray oder eine Tropfvorrichtung für die Intranasalapplikation abgemessener Dosen der kombinierten Medikation für die Intranasalanwendung enthalten sowie eine Blisterpackung, die die abgemessenen Dosen an Tabletten, Kapseln, Dragees mit den kombinierten oralen Medikationen enthält. Die oralen Medikationen können ebenfalls in Kombination mit pharmakologischen Bindern, Sirupen, Elixieren und dergleichen gegeben werden.
• Es wird davon ausgegangen, daß es einen besonders guten simultanen Verabreichungsweg für die bei der COVAM-Therapie erforderlichen Medikamente oder die bei der ergänzten COVAM-Therapie erforderlichen Medikamente darstellen würde, die jeweils entsprechenden Mengen in einen Maßdosis-Inhalator (MDI, Metered dose inhaler) abzupacken, so daß sie als ein Aerolsol für die Inhalation abgegeben werden können. MDIs haben sich zu einem gut aktzeptierten Verfahren zur Verabreichung von Bronchiodilatoren (B&sub2;-Agonisten und Anticholinergica), Corticosteroide und Anti-Allergica entwickelt, und es wird ins Auge gefaßt, daß eine Inhalation ebenfalls ein brauchbares Mittel für die Verabreichung der oben beschriebenen Verbindungstypen sein könnte. MDIs umfassen einen druckbeständigen Behälter, der typischerweise mit mit einem Produkt, wie z. B. einem Arzneimittel gefüllt ist, das in einem verflüssigten Treibmittel aufgelöst oder in Form von Mikropartikeln in einem verflüssigten Treibmittel suspendiert ist, und wobei der Behälter mit einem Dosierungsventil ausgestattet ist. Die Betätigung des Maßventils erlaubt die Freisetzung einer kleinen Menge des Sprayprodukts, wobei der Druck des verflüssigten Treibmittels die aufgelösten oder mikronisierten Arzneimittelpartikel aus dem Behälter heraus zu dem Patienten herüberträgt. Das Ventil-Betätigungsmittel wird verwendet, um das Aerosolspray in die (oberen und unteren) Luftwege des Patienten zu leiten. Gewöhnlich sind oberflächenaktive Substanzen in dem Sprayprodukt gelöst und erfüllen die doppelte Funktion, das Ventil zu schmieren und die Aggregation der Mikropartikel zu verringern. Üblicherweise verwendete oberflächenaktive Substanzen umfassen Ölsäure und Sorbitol- Trioleat. Das vorgesehene MdI könnte die üblicherweise verwendeten Chlorfluorkohlenstoffe (CFCs) wie z. B. CCl&sub3;F (Freon 11 oder CFC-11), CCl&sub2;F&sub2; (Freon 12 oder CFC-12) und CClF&sub2;-CClF&sub2; (Freon 114 oder CFC-114) oder eine Kombination daraus als Treibmittel verwenden.
• Alternativ könnten nicht-ozonschädigende Treibmittel verwendet werden, wie z. B. Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan etc.), Dimethylether, Kohlendioxid, 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134a) und Kombinationen daraus, oder beschränkt ozonschädigende Treibmittel, wie z. B. HCFCs und Kombinationen daraus.
• Zwei der Hauptkomplikationen gewöhnlicher Erkältungskrankheiten sind die akute Sinusitis und die akute Mittelohrentzündung. Diese sind bakterielle Infektionen, die antimikrobielle Behandlung erfordern und die große ökonomische Kosten für Gesundheitspflege und Arzneitmittel mit sich bringen. Sinusitis und Otitis media sind andererseits mit ernsthaften und lebensbedrohenden Infektionen des zentralen Nervensystems verbunden, welche Meningitis, Hirnhautentzündung und venöse Sinusthrombose umfassen.
• Der Haupt-Prädispositionsgründe für akute Sinusitis sind die gewöhnliche Erkältung, Grippe und andere akute Vireninfektionen des Respirationstraktes. Respirationsviren einschließlich Rhinovirus, Parainfluenzavirus und Influenzavirus sind aus den Sinusflüssigkeiten von Patienten mit akuter Sinusitis kultiviert worden [siehe Evans et al., N. Engl. J. Med. 293: 735-739 (1975) und Gwaltney et al., Annl. Otol. Rhinol. Laryngol. 84S: 68-71 (1981)]. Es wird angenommen, daß virale Infektionen die akute Sinusitis durch zwei Mechanismen prädisponieren. Ein Mechanismus beruht auf dem direkten Eindringen des Virus in die Sinushöhle und die Unterbrechung des mukuzilären Reinigungsmechanismus, der normalerweise die Sterilität aufrechterhält, wodurch bakterielles Wachstum ermöglicht wird. Der andere Mechanismus verursacht ein Anschwellen des Osteomeatelkomplexbe reichs der Nasengänge, was zu einer Verstopfung des Sinusabflusses führt und ebenso ein Bakterienwachstum in der Sinushöhle ermöglich [siehe, Kennedy, Otol. Head Neck Surg. 103: 847-854 (1990)]. Eine frühe wirksame Behandlung von Erkältungen, Grippe und anderen akuten Vireninfektionen des oberen Respirationstraktes mit der COVAM-Therapie würde erwarten lassen, daß sowohl das Eindringen von Viren in die Sinushöhle als auch die Entwicklung einer Obstruktion der Osteomeatel-Passage reduziert oder verhindert wird und sollte so die akute bakterielle Sinusitis verhindern.
• In ähnliche Weise sind die gewöhnliche Erkältung, die Grippe und andere akute virale Infektionen des Respirationstraktes die Haupt-Prädispositionsgründe für akute bakterielle Mittelohrentzündung. Respirationsviren, einschließlich Rhinovirus, Respiratory Syncytial Virus, Parainfiuenzavirus, Influenzavirus und Adenovirus sind aus der Mittelohrflüssigkeit von Patienten mit akuter Mittelohrentzündung gewonnen worden [siehe Gwaltney, Pediatr. Infect. Dis. J., 8: S78-579 (1989)]. Auch experimentelle Rhinovireninfektionen erzeugen Abnormalitäten bezüglich der Funktion der Eustachischen Röhre und des Mittelohrdrucks, was Prädispositionsgründe für akute Mittelohrentzündung sind [siehe Doyle et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 7: 222 (1988)]. Diese akuten Vireninfektionen führen zu der Entwicklung akuter Mittelohrentzündungen, dadurch daß Schwellungen im Gebiet des Eingangs der Eustachischen Röhre und abnormer Mittelohrdruck mit Flüssigkeitsansammlung und nachfolgenden Bakterienwachstum erzeugt werden. Das direkte Eindringen von Viren in das Mittelohr kann ebenfalls bei der Pathogenese der akuten Mittelohrentzündung eine Rolle spielen. Eine wirksame und frühe Behandlung gewöhnlcher Erkältungen, Grippeerkrankungen und anderer akuter viraler Infektionen des Respirationstraktes mit der COVAM- Therapie sollte, wie erwartet würde, ein Eindringen von Viren in das Mittelohr verhindern und das Anschwellen von Gewebe um die Öffnung der Eustachischen Röhre einschränken, wodurch die Entwicklung einer akuten Mittelohrentzündung verhindert würde.
• Eine andere ernsthafte Komplikation bei Erkältungskrankheiten, Grippe und anderen akuten viralen Infektionen des Respiration straktes ist die Entwicklung infektiöser Exacerbationen bei Personen mit chronisch-obstructiven Atemwegserkrankungen. Eine Anzahl von Respirationsviren einschließlich Rhinovirus, Parainfluenzavirus, Influenzavirus und Coronavirus sind mit diesem Zustand in Verbindung gebracht worden [siehe Eadie et al., Br. Med. J. 2: 671 (1966), McNamara et al., Amer. Rev. Respir. Dis. 100: 19 (I969), und Buscho et al., J. Infect. 121 s. 137: 377-383 (1978)]. Die Episoden, die gewöhnlich. mit sekundären bakteriellen Infektionen assoziiert sind, sind charakterisiert durch zunehmendes Husten und Auswurf und einer Verschlechterung der Lungenfunktion. Eine Hospitalisierung der Patienten kann erforderlich sein. Die Pathogenese der infektiösen Exacerbation ist mit vermehrter Produktion von Sekreten des Atmungstrakts verbunden und ebenfalls mit möglichem direkten Eindringen von Viren in die unteren Respirationsstrukturen, Trachea und Bronchien. Es würde erwartet werden, daß die frühe Behandlung akuter Vireninfektionen mit der COVAM-Therapie den Fortschritt der Vireninfektion begrenzt, insbesondere die Entzündung und das Volumen von Sekreten des Atmungstraktes, und ebenfalls die Gefahr eines Eintretens von Viren in den unteren Respirationstrakt verringern. Die COVAM-Behandlung von Patienten mit chronischobstruktiven Atemwegserkrankungen könnte idealer Weise mit einem Maßdosis-Inhalator in Verbindung mit den Arzneimitteln, die gewöhnlich zur Behandlung dieser Krankheit verwendet werden (z. B. Beclomethason, Triamcinolon, Albuterol, etc.), durchgeführt werden.

Claims (23)

1. Verwendung wenigstens eines antiviralen Wirkstoffes, der spezifisch ist für ein Virus, welches eine gewöhnliche Erkältung verursacht, einschließlich von Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren, Coronaviren, Respiratory Syncytial Viren (RS- Viren), Influenzaviren und Parainfluenzaviren, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits, in welchem wenigstens eine entzündungshemmende, für Entzündungswege der gewönlichen Erkältung einschließlich des parasympathischen Weges, des Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseweges, des Histaminweges, des alpha-adrenergenen Weges, des Interleukin-1- Weges, des Kininweges und des von exogenen Opioidagonisten genutzten Weges spezifische Verbindung kombiniert oder gleichzeitig mit dem antiviralen Wirkstoff verarbreicht wird, zur Behandlung gewöhnlicher Erklältungskrankheiten und verwandter Krankheiten, wie Sinusitis, Otitis, Influenza und infektiöser Exazerbationen chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen (COPDs).

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die entzündungshemmende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ipratropium, Atropinmethonitrat, exogenen Opioidagonisten, alphaadrenergenen Agonisten, Antihistaminen einschließlich Chlorpheniraminen, Prostaglandinblockern und -antagonisten, Leukotrienblockern und -antagonisten, parasympathischen Blockern und An tagonisten, Interleukinblockern und -antagonisten und nichtsteroidalen Entzündungshemmern einschließlich Naproxen und Ibuprophen.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der antivirale Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Interferonen - ausgenommen γ-Interferonen - Interferon-Induktoren, kapsidbindenden Wirkstoffen, Benzoimidazolen, 1'-Methylspiro(adamantan-2,3- pyrrolidin)maleat, Isatinthiosemicarbazon, Fusidinsäure, substituierten Trizainoindolen, 2,6-Diphenyl-3-methyl-2, 3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, 3-alpha-Naphthyl-5-diethylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazol, Oxolinsäure, Isochinolinen, 1-p- Clorphenyl-3-(m-3-isobutylguanidinophenyl)harnstoffhydrochlorid, anti-ICAM-1-Antikörpern und anderen Virusrezeptor- Antikörpern, synthetischen ICAM-1 und anderen synthetischen Virusrezptoren, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin.

4. Verwendung nach Anspruch 1, ferner umfassend die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens eines Antihistamins, das sich von dem dem Entzündungshemmer unterscheidet.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Antihistamin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorpheniramin, Diphenylhydramin, Brompheniramin, Clemastin und Terfenadin.

6. Verwendung nach Anspruch 1, ferner umfassend die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens eines alpha- Agonisten, der sich von dem Entzündungshemmer unterscheidet.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der alpha-Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenylephrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Oxymetazolin und Xylometazolin.

8. Verwendung wenigstens eines antiviralen Wirkstoffes, der spezifisch ist für ein Virus, welches eine gewöhnliche Erkältung verursacht, einschließlich von Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren, Coronaviren, Respiratory Syncytial Viren (RS- Viren), Influenzaviren und Parainfluenzaviren, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits, in welchem wenigstens zwei entzündungshemmende Verbindungen, die spezifisch sind für wenigstens zwei unterschiedliche Entzündungswege der gewöhnlichen Erkältung einschließlich des parasympathischen Weges, des Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseweges, des Histaminweges, des Alpha-Adrenergenen Weges, des Interleukin-1-Weges, des Kininweges und des von exogenen Opioidagonisten genutzten Weges, kombiniert oder beide gleichzeitig mit dem antiviralen Wirkstoff verabreicht werden, unter Erzielung eines synergistischen Ergebnisses für die Behandlung gewöhnlicher Erklältungskrankheiten und Krankheiten, wie Sinusitis, Otitis, Influenza und infektiöser Exazerbationen chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen (COPDs).

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der antivirale Wirkstoff Interferon-α2 ist und wobei die entzündungshemmenden Mittel Naproxen und Ipratropium umfassen.

10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung dergestalt ist, daß wenigstens eine Verbindung von dem antiviralen Wirkstoff und den Entzündungshemmern oral verabreicht wird und wenigstens eine Verbindung von dem antiviralen Wirkstoff und den Entzündungshemmern nasal verabreicht wird.

11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei beide der wenigstens zwei zu verabreichenden Wirkstoffe innerhalb eines Inhalators für abgemessene Dosierung kombiniert sind.

12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der antivirale Wirkstoff Amantadin ist und das entzündungshemmende Mittel Naproxen.

13. Kit einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Bekämpfung gewöhnlicher Erkältungen und verwandter Krankheiten, wie z. B. Sinusitis, Otitis, Influenza und infektiöser Exazerbationen chronisch-obstuktiver Atemwegserkrankungen, wobei der Kit umfaßt:

wenigstens einen antiviralen Wirkstoff, der spezifisch ist für ein Virus, das die gewöhnliche Erkältung verursacht, ein schließlich von Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren, Coronaviren, Respiratory Syncytial Viren (RS-Viren), Influenzaviren und Parainfluenzaviren;

wenigstens eine entzündungshemmende Verbindung, die spezifisch ist für Entzündungswege der gewöhnlichen Erkältung, einschließlich des parasympathischen Weges, der Cyclooxygenase- und Lipogenasewege, des Histaminweges, des alpha-adrenergenen Weges, des Interleukin-1-Weges, des Kininweges und des Weges von exogenen Opioidagonisten.

14. Kit nach Anspruch 13, wobei das entzündungshemmende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ipratropium, Atropinmethonitrat, exogenen Opioidagonisten, alpha-adrenergenen Agonisten, Antihistaminen einschließlich Chlorpheniraminen, Prostaglandinblockern und -antagonisten, Leukotrienblockern und -antagonisten, parasympathischen Blockern und Antagonisten, Interleukinblockern und -antagonisten und nichtsteroidalen Entzündungshemmern einschließlich Naproxen und Ibuprophen.

15. Kit nach Anspruch 13, wobei der antivirale Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Interferonen, ausgenommen γ-Interferonen - Interferon-Induktoren, kapsidbindenden Wirkstoffen, Benzoimidazolen, 1'-Methylspiro(adamantan-2,3- pyrrolidin)maleat, Isatinthiosemicarbazon, Fusidinsäure, substituierten Trizainoindolen, 2,6-Diphenyl-3-methyl-2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, 3-alpha-Naphthyl-5-diethylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazol, Oxolinsäure, Isochinolinen, 1-p- Clorphenyl-3-(m-3-isobutylgüanidinophenyl)harnstoffhydrochlorid, anti-ICAM-1-Antikörpern und anderen Virusrezeptor- Antikörpern, synthetischen ICAM-1 und anderen synthetischen Virusrezptoren, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin.

16. Kit nach Anspruch 13, zusätzlich umfassend wenigstens ein Antihistamin, welches sich von der entzündungshemmenden Verbindung unterscheidet.

17. Kit nach Anspruch 13, wobei das Antihistamin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorpheniramin, Diphenylhydramin, Brompheniramin, Clemastin und Terfenadin.

18. Kit nach Anspruch 13, zusätzlich umfassend wenigstens einen alpha-Agonisten, der sich von der entzündungshemmenden Verbindung unterscheidet.

19. Kit nach Anspruch 13, wobei der alpha-Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenylephrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Oxymetazolin und Xylometazolin.

20. Kit mit einer pharmazeutischen Zubereitung zur Bekämpfung der gewöhnlichen Erkältung und verwandter Krankheiten, wie Sinusitis, Otitis, Influenza und infektiöser Exazerbationen chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen, umfassend:

wenigstens einen antiviralen Wirkstoff, der spezifisch ist für ein Virus, das die gewöhnliche Erkältung verursacht, einschließlich von Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren, Coronaviren, Respiratory Syncytial Viren (RS-Viren), Influenzaviren und Parainfluenzaviren; und

wenigstens zwei entzündungshemmenden Verbindungen, die spezifisch sind für wenigstens zwei verschiedene Entzündungswege der gewöhnlichen Erkältung, einschließlich des parasympathischen Wegs, des Cyclooxygenase- und Lipooxygenasewegs, des Histaminwegs, des alpha-adrenergeneri Wegs, des Interleukin-1-Wegs und des Kininwegs.

21. Kit nach Anspruch 20, wobei der antivirale Wirkstoff Interferon-α2 und wobei das entzündungshemmende Mittel Naproxen und Ipratropium einschließt.

22. Kit nach Anspruch 20, wobei wenigstens eine Verbindung von dem antiviralen Mittel und den Entzündungshemmern in oral zu verabreichender Form vorliegt und wenigstens eine Verbindung von dem antiviralen Mittel und den Entzündungshemmern in nasal zu verabreichender Form vorliegt.

23. Maßdosis-Inhalator mit einer Aerosolzusammensetzung zur Bekämpfung gewöhnlicher Erkältungen und verwandter Krankheiten, wie z. B. von Sinusitis, Otitis, Influenza und infektiöser Ex acerbationen chronisch-obstruktiver Lungenleiden, wobei die Aerosolzusammensetzung umfaßt:

ein Treibmittel;

wenigstens einen antiviralen Wirkstoff der spezifisch ist für ein Virus, welches die gewöhnliche Erkältung verursacht, einschließlich von Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren, Coronaviren, Respiratory Syncytial Viren, Influenzaviren und Parainfluenzaviren; und

wenigstens, einer entzündungshemmenden Verbindung, die spezifisch ist für Entzündungswege der gewöhnlichen Erkältung, einschließlich des parasympathischen Weges, des Cyclooxygenaseweges und Lipoxygenaseweges, des Histaminweges, des alpha-adrenergenen Weges, des Interleukin-1-Weges und des Kininweges.