DE69229677T2

DE69229677T2 - Verfahen zur herstellung von (s)(+)-4, 4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion

Info

Publication number: DE69229677T2
Application number: DE69229677T
Authority: DE
Inventors: Josephus Holthuis; Peter Macdonald; Pierluigi Rossetto; Riccardo Stradi
Original assignee: SICOR Ltd; Eurocetus Bv Amsterdam
Current assignee: Chiron Bv Amsterdam Nl Sicor Italiano Co Soc
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2012-10-23
Also published as: EP0611369A1; GR3031588T3; PT101006B; PT101006A; DE69229677D1; ES2138978T3; DK0611369T3; AU2808892A; MX9206138A; WO1993008172A1; GB9122677D0; US5618936A; EP0611369B1; ATE182588T1

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (S)-(+)-4,4'-(1-METHYL-1,2-ETHANDIYL)-BIS- (2,6-PIPERAZINDION)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-4,4'-(1-Methyl-1,2-ethandiyl)- bis-(2,6-piperazindion) (nachstehend als "ICRF-187" bezeichnet). Insbesondere betrifft die Erfindung ein praktisches Verfahren, das in einem industriellen Maßstab zur Herstellung von ICRF-187 verwendbar ist, wobei in diesem Verfahren bestimmte Arbeitsschritte, die bislang als notwendig erachtet wurden, vermieden werden. Dabei kann mit dem Verfahren ICRF-187 in gleicher oder besserer Qualität mit sehr guter technischer Ausbeute hergestellt werden.
ICRF-187 wurde von Creighton unter anderem in den US-PSen 3,941,790 und 4,275,063 als ein geeignetes Material für die Unterstützung der Rückbildung und der Linderung von Krebs in Säugern beschrieben. Green beschreibt in Pathologie Biologie, 1987, 35 (Nr. 1), 49-53, daß bestimmte Anthracycline wirksame Antikrebsmittel sind, aber daß sie bei lang andauernder Verabreichung eine kardiotoxische Wirkung zeigen. Green beschrieb aber auch erstmalig, daß ICRF-187 gegen eine solche Kardiotoxizität schützen könnte. Ein besonders weit verbreitet verwendetes Antikrebs-Mittel, das den Nachteil der Kardiotoxizität aufweist, ist Doxorubicinhydrochlorid. In der US-PS 4,963,551 beschrieben Palepu et al. ein Verfahren zur Formulierung von ICRF-187 in einer Weise, die die intravenöse Verabreichung dieser Substanz als Cardioprotektivum zur Verringerung oder Verhinderung der Kardiotoxizität, die sich aus der Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid ergibt, erleichtern kann.
Creighton, supra, beschreibt im wesentlichen zwei Verfahren zur Herstellung von ICRF-187. Im ersten Verfahren wird 1,2-Diaminopropantetraessigsäure mit Formamid erhitzt, wodurch Stickstoff einverleibt wird und ein Ringschluß stattfindet. Im zweiten Verfahren wird das der vorstehenden Tetrasäure entsprechende Tetraamid zur Cyclisierung in Polyphosphorsäure oder Phenol erhitzt.
Die US-PS 4,764,614 beschreibt eine alternative Synthese, bei der Propylendiamintetraessigsäuretetraamid in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallderi vat von Dimethylsulfoxid behandelt wird, wobei ein Dialkalimetallsalz des gewünschten heterocyclischen Produkts Bis-piperazindion gebildet wird.
EP-A-0 330 381 beschreibt ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung von, unter anderem, ICRF-187, bei dem ein entsprechendes Tetranitril durch Umsetzung eines geeigneten Diamins mit Formaldehyd und einem Alkalimetallcyanid hergestellt wird. Das Tetranitril wird dann hydratisiert, wobei ein saures Additionssalz des entsprechenden Tetraamids erhalten wird, das anschließend cyclisiert werden kann.
Diese verschiedenen Verfahren zur Herstellung von ICRF-187 weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Das Verfahren nach der US-PS 4,764,614 beinhaltet eine Reihe von verschiedenen chemischen Stufen, einschließlich einer Veresterung und einer Amidbildung. Auch das Verfahren nach der EP-A-0 330 381, supra, beinhaltet die Verwendung von Alkalimetallcyaniden, die extrem giftig sind und folglich wesentliche Nachteile bei der Handhabung in einem technischen Maßstab aufweisen. Andererseits wird die Herstellung von 1,2- Diaminopropantetraessigsäure-Zwischenprodukten in anderen bekannten alternativen Verfahren im allgemeinen nur zusammen mit der Bildung von wesentlichen Mengen von Alkalimetallsalz-Nebenprodukten erreicht. Die Gegenwart von großen Mengen von Alkalimetallsalzen führt zu verschiedenen beträchtlichen Verfahrensnachteilen. Darüber hinaus enthält die Tetrasäure gewöhnlich mit ausgefallene Disäure- und Trisäure-Verunreinigungen, deren Gegenwart unerwünscht war.
Das Problem der Gegenwart von Alkalimetallsalz und anderen Nebenprodukten hat zu beträchtlichen Anstrengungen geführt, solche Materialien auf der Stufe der Tetrasäure vor der Cyclisierung zu entfernen.
Daher wird in Repta et al., J. Pharmaceutical Sciences, 65 (Nr. 2), 238-242, das Tetrasäureprodukt aus 1,2-Diaminopropandihydrochlorid durch Umsetzung mit Chloressigsäure und Natriumhydroxid hergestellt und die Entfernung von Salznebenprodukt wird mit einer Kationenaustauscherharz-Säule erreicht. (Glykolsäure wird auch als ein von der Chloressigsäure abgeleitetes Nebenprodukt vorliegen). Dieses Verfahren ist sehr umständlich und zur Durchführung im technischen Maßstab unpraktisch. Das Eluieren der Säule erfordert ein großes Volumen von sehr heißem (92ºC) Wasser, wobei die Säulentemperatur bei 92ºC gehalten werden muß. Das sehr große Eluatvolumen wird dann konzentriert, wobei eine relativ kleine Menge (12,5 g) der gewünschten Tetraessigsäure erhalten wird. Abgesehen davon, daß dieses Verfahren für einen technischen Maßstab völlig ungeeignet ist, wird dabei eine Hochtemperatur-Chromatographie eingesetzt, was, wie nun entdeckt wurde, zu einem Verlust des gewünschten Produkts führt. Darüber hinaus erzeugt das Verfahren nach Repta et al. ein hydratisiertes Produkt und nicht die im wesentlichen wasserfreie Form des Ausgangsprodukts Tetraessigsäure, die für eine effiziente nachfolgende Cyclisierung am besten geeignet ist.
Zusätzlich führten Versuche zur Trennung von Alkalimetallsalz und Tetrasäureprodukt durch fraktionierende Kristallisation zu einem beträchtlichen Produktverlust und folglich zu einer niedrigen Gesamtausbeute von ICRF-187.
Darüber hinaus entsteht bei der Verwendung von alternativen Fällungsverfahren zur Isolation der Tetrasäure häufig ein nicht verarbeitungsfähiges Gel bei der Fällung des Tetrasäureprodukts in Gegenwart von Alkalimetallsalz, wenn zur Fällung ein Gemisch aus organischem Lösungsmittel/Wasser verwendet wird.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß, unter anderem, die Abtrennung des größten Teils oder des gesamten Alkalimetallsalzes vor der Cyclisierung überraschenderweise unnötig ist; es ist möglich, ein Tetrasäure-Zwischenprodukt, das nachfolgend mit einem an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von ICRF-187 der Ringbildung unterworfen werden kann, effizient herzustellen, und zwar ohne der bisher für nötig erachteten Entfernung von Alkalimetallsalz und anderen Nebenprodukten auf der Tetrasäurestufe. Die Erfindung ermöglicht ein Verfahren, bei dem ein nicht isoliertes Tetrasäureprodukt hergestellt wird, das zur Herstellung eines im wesentlichen wasserfreien gemischten Pulvers (das Nebenprodukte in beträchtlichen Mengen enthält) getrocknet werden kann, und das trotzdem beispielsweise nach dem vorstehend angegebene Verfahren von Creighton, supra, verarbeitet werden kann. Dabei wird das erwünschte cyclische Produkt ICRF-187 mit einem Verfahren hergestellt, das sowenig Stufen wie möglich aufweist. Das gesamte Verfahren zur Herstellung von ICRF-187 beinhaltet folglich nicht die Verwendung von gefährlichen Reagenzien, wie Alkalimetallcyaniden, und es vermeidet darüber hinaus teure und unpraktische Trennstufen, wie das Ionenaustausch-Chromatographieverfahren von Repta et al., supra. Darüber hinaus beruht die Erfindung auf der weiteren wichtigen Entdeckung, daß die absichtliche Mitfällung von Tetrasäureprodukt und Alkalimetallsalz, entgegen dem verbreiteten Vorurteil, bei der Vermeidung von in bekannten Verfahren verwendeten Salz-Abtrennstufen, auch Verfahrensschritte vermeidet, die nun als schädlich erkannt wurden. Im Gesamtverfahren zur Her stellung von ICRF-187 wird die Extraktion des organischen Produkts nur dann vollständig bewirkt, nachdem die Cyclisierung abgeschlossen ist.
Demgemäß stellt die Erfindung in einem Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)- 4,4'-(1-Methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) (ICRF-187) bereit, bei dem ein 1,2- Diaminopropantetraessigsäure-Zwischenprodukt zusammen mit einem Nebenprodukt-Salz hergestellt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das Tetraessigsäure- Zwischenprodukt in der Form eines Rohprodukts, enthaltend wesentliche Mengen von Salz der Ringbildung unterworfen wird, wodurch das gewünschte ICRF-187 gebildet wird, wobei das Zwischenprodukt durch Ausfällung in einem Lösungsmittelsystem für die Ringbildung vorbereitet wird, und wobei die Ringbildung durch das Zwischenprodukt bewirkt wird, das mit überschüssigem Formamid gemischt und erhitzt wird, wodurch das ICRF-187 gebildet wird; wobei das Lösungsmittelsystem etwa 10 bis etwa 50% Wasser enthält und die Bildung eines kristallinen Niederschlags des Zwischenprodukts darin zuläßt.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren der vorstehend beschriebenen Art bereit, bei dem das Tetraessigsäure-Zwischenprodukt entweder die freie Tetrasäure oder dessen Dinatriumsalz ist, und wobei das Tetrasäure-Zwischenprodukt durch Einstellen des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf etwa 5,3 zur Bildung des Dinatriumsalzes oder auf etwa 3 oder weniger zur Bildung der freien Säure, isoliert wird. Im allgemeinen verläuft die nachfolgende Verarbeitung im wesentlichen ungehindert, wie auch immer der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf der Stufe der Tetrasäurebildung liegt, sofern dieser pH-Wert nicht höher ist als etwa 6.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschend entdeckt, daß die anscheinend "unzweckmäßige" Idee des Mitfällens von Tetrasäure-Zwischenprodukt und Nebenprodukten (in erster Linie Alkalimetallsalz) und die Verwendung des mitgefällten Materials in einer nachfolgenden Cyclisierung zu einer besseren Ausbeute führt als die Reinigung der Tetrasäure vor der Cyclisierung. Ein im wesentlichen wasserfreies Produkt kann durch Zugabe eines wäßrigen Reaktionsgemisches, das Tetrasäureprodukt enthält, wie sie beispielsweise nach dem Verfahren von Repta et al., supra, [im wesentlichen das Verfahren nach Wing et al., Inorg. Chem. 8, 2303 (1969)] erhalten wird, zu Methanol hergestellt werden, so daß ein Wasser/Lösungsmittelgemisch entsteht, in dem Wasser im allgemeinen in einer Menge zwischen etwa 10% und etwa 25% (v/v) des Gemisches, vorzugsweise zwischen etwa 15% und etwa 22% (v/v), und insbesondere etwa 20% (v/v) vorliegt. Bei der Bildung eines solchen Gemi sches fällt das Tetrasäureprodukt zusammen mit Salz und anderen Nebenprodukten aus. Unsere Experimente haben gezeigt, daß nicht das gesamte verfügbare Tetrasäureprodukt ausgefällt wird und daß die Verluste beträchtlich sind, wenn das Verhältnis von Wasser/Methanol viel höher als etwa 1/2 wird. Andererseits, wenn das Verhältnis auf etwa 1/10 fällt, entsteht ein nicht verarbeitungsfähiges Gel, das zur nachfolgenden Cyclisierung ungeeignet ist.
Die überraschende Natur dieser Ergebnisse wird durch die Tatsache unterstrichen, daß andere anscheinend mögliche Lösungsmittel/Wassersysteme, wie Ethanol/Wasser und Aceton/Wasser, nicht funktionieren; anstelle der Bildung eines sauberen kristallinen Niederschlags ergeben solche Systeme immer ein nicht verarbeitungsfähiges Gel, das sich mit der Zeit nicht in einen kristallinen Niederschlag umwandelt. Es wurde entdeckt, daß Dimethylformamid anstelle von Methanol verwendet werden kann, aber aus wirtschaftlichen Gründen ist Methanol das bevorzugte Lösungsmittel.
Wenn der pH-Wert des fertiggestellten Reaktionsgemisches vor der Fällung so liegt, daß das Dinatriumsalz die vorwiegende Tetrasäurekomponente ist, wandelt sich das Gel, das sich zunächst unmittelbar nach der Fällung im Lösungsmittel/Wassergemisch bildet, innerhalb weniger Minuten in Kristalle um. Wenn der pH-Wert jedoch niedriger ist und die freie Säure das vorwiegende Tetrasäureprodukt ist, dauert die Umwandlung des Gels in die kristalline Form etwa 1 Stunde. Dies sind ziemlich akzeptable Zeiträume zur Herstellung von technisch verwendbaren kristallinen Produkten zur nachfolgenden Cyclisierung.
Neben dem Vorteil der Bereitstellung eines technisch anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von ICRF-187 wird die Zerstörung von Produkt durch Hydrolyse während des Gesamtverfahrens auf ein Mindestmaß beschränkt und die Abtrennung von ionischen Materialien (vorwiegend Alkalimetallsalz) wird auf einen Zeitpunkt verschoben, bei dem diese Abtrennung relativ einfach erfolgen kann. Folglich, während das Endprodukt des Gesamtverfahrens nach der Cyclisierung, ICRF-187, kovalent ist (und damit relativ einfach vom Alkalimetallsalz abzutrennen ist), sind die Tetrasäure-Zwischenprodukte ionischer Natur.
Es ist klar, daß das erfindungsgemäße Verfahren unabhängig vom genauen Syntheseweg zur Herstellung des Tetrasäure-Zwischenprodukts angewandt werden kann. Darüber hinaus kann die nachfolgende Cyclisierung, falls gewünscht, gemäß dem in Repta et al., supra, und dem in der US-PS 3,941,790 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Sofern eine Cyclisierung gemäß US-PS 3,941,790 verwendet wird, wurde auch entdeckt, daß die Entfernung des hochsiedenden Lösungsmittels/Reaktanten Formamid verringert werden kann. Beispielsweise wird in Beispiel 2 der US-PS 3,941,790 nach der Umsetzung von Tetraessigsäure und Formamid die erhaltene braune Lösung unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der (trockene) Rückstand in Methanol aufgenommen. Im Gegensatz dazu wurde erfindungsgemäß entdeckt, daß es bevorzugt ist, zwischen etwa 100 und 200 ml Formamid pro 100 g des verwendeten Tetrasäureprodukts zurückzulassen. Danach wird dem Reaktionsgemisch (das nach wie vor wesentliche Mengen Formamid enthält) eine etwa gleiche Menge eines Lösungsmittelsystems zugesetzt, in dem ICRF-187 löslich ist, aber nicht die Alkalimetallsalze. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind wasserlösliche Alkohole, z. B. n-Butanol, aber Dioxan oder Tetrahydrofuran (welches ermöglicht, daß das Alkalimetallsalz durch die Trennung der organischen/wäßrigen Phase einfach ausgewaschen werden kann) können auch verwendet werden.
Im allgemeinen kann das aus der Cyclisierung erhaltene ICRF-187 von der Hauptmenge des Salz-Nebenprodukts durch, unter anderem, entweder die Verteilung zwischen Wasser und einem damit teilweise nicht mischbaren Lösungsmittel, in dem ICRF-187, aber nicht das Salz löslich ist, oder durch fraktionierende Kristallisation mit einem Lösungsmittelsystem aus Formamid und einem niederen Alkohol abgetrennt werden.
Bei der Durchführung des Gesamtverfahrens kann die anfängliche Antipodentrennung des Ausgangsprodukts 1,2-Diaminopropan über das D-Weinsäuresalz durchgeführt werden, wie es von Repta et al., supra, beschrieben ist, und dieses Salz kann durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methanol, ebenfalls beschrieben von Repta et al., in ein entsprechendes Hydrochloridsalz umgewandelt werden. Die Verwendung von Natriumchloracetat führt zu einem glatten Ablauf der nachfolgenden Kondensation, wodurch der Verfahrensablauf erleichtert wird, im Gegensatz zu Chloressigsäure und Natriumhydroxid als getrennte Reagenzien, wie sie im Verfahren von Repta et al. verwendet werden.
Es wurde auch entdeckt, daß die Gegenwart einer Ammoniakquelle während der Cyclisierungsstufe des Gesamtverfahrens zu einer sauberen Umsetzung führt, bei der die Abtrennung des organischen Produkts vom Alkalimetallsalz einfacher durchgeführt werden kann. Die Natur der Ammoniakquelle ist nicht kritisch für diesen Zweck, aber ein Material wie Ammoniumhydrogencarbonat ist bevorzugt, da es keine weitere "beständige" ionische Ver unreinigung in das Gesamtreaktionsgemisch einbringt (das Hydrogencarbonation zersetzt sich leicht zu Wasser und Kohlendioxid).
Nach der Cyclisierung kann das Produkt, falls gewünscht, mit Aktivkohle entfernt und anschließend aus Dioxan kristallisiert werden. Vorzugsweise werden mindestens drei Kristallisationen aus Dioxan durchgeführt, um ein Produkt mit einer Reinheit von mehr als 99% zu erzeugen. Danach kann aus Wasser kristallisiert werden. Das Produkt kann in an sich bekannter Weise für therapeutische Zwecke verwendet werden.
Die Entdeckung der Wasserempfindlichkeit von ICRF-187 bei höheren Temperaturen und des Fehlens von schädlichen Wirkungen des Nebenprodukts in Verbindung mit der Entdeckung von geeigneten Reaktionsparametern ermöglicht erstmals ein Verfahren, das die Vorteile einer relativen chemischen Einfachheit und von billig erhältlichen Ausgangsmaterialien (wie im Verfahren von Repta et al., supra) erzielt, während die Schwierigkeiten von, unter anderem, des Tetrasäure-Isolationsverfahrens von Repta et al. in einem technischen Maßstab vermieden werden. Es wurde gezeigt, daß die bisher bestehende Annahme, daß die Abtrennung des Alkalimetallsalzes auf möglichst früher Stufe notwendig ist, sich als unrichtig erwiesen hat.
Die Erfindung kann damit in einem Aspekt als Verfahren zur Herstellung von ICRF-187 beschrieben werden, bei dem (S)-1,2-Diaminopropan und Natriumchloracetat zu (S)-1,2- Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure umgesetzt wird. Diese wird in einer rohen Form als mitgefälltes Material mit Reaktionsnebenprodukten (Salzen) isoliert und ohne weitere Reinigung dem Ringschluß unter Bildung von ICRF-187 unterworfen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Es ist klar, daß die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahrensdetails innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung modifiziert werden können. Die Beispiele in Abschnitt (A) betreffen die Herstellung von Tetrasäure und der Abschnitt (B) behandelt die nachfolgende Cyclisierung. Die Beispiele (A)(1), (B)(1) und (B)(2)(g) sind Vergleichsbeispiele, die im wesentlichen das Repta/Creighton-Verfahren zeigen. Das Beispiel (B)(2)(h) zeigt die Vorgänge in Gegenwart von erhöhten Mengen Glykolsäure, einem vermuteten Nebenprodukt der Tetrasäurebildung. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

BEISPIELE

A. Herstellung von (S)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure

1. Isolierung von Tetrasäure mit Entfernung von Salz

Repta et al., supra, geben eine Ausbeute von 67% der Theorie an (12,5 g von 9,0 g), und da diese die beste Ausbeute in einer Reihe von bekannten Verfahren ist, wurde versucht, diese Ergebnisse zu reproduzieren.
Eine Lösung von Chloressigsäure (355 g, 3,75 Mol) in Wasser (200 ml) wurde auf 10ºC gekühlt und so langsam mit einer Lösung von Natriumhydroxid (350 g, 8,75 Mol) in Wasser (625 ml) versetzt, daß die Temperatur 20ºC nicht übersteigt. (S)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid (92 g, 0,625 Mol) in Wasser (175 ml) wurde zugegeben und man ließ die Lösung 7 Tage stehen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) angesäuert und auf 500 ml konzentriert. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert. Sie waren optisch inaktiv, d. h. sie enthielten kein Produkt. Das Filtrat wurde durch eine Säule mit Dowex 50W-X8 Kationenaustauscherharz (H&spplus;-Form, Bio-Rad Laboratories, Richmond, Kalifornien) geschickt und mit siedendem Wasser eluiert. Das linksdrehende Eluat wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und das beim Stehen gebildete kristalline Material wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Die Ausbeute an Tetrasäure betrug 101 g (49% der Theorie). Die Bestimmung der optischen Aktivität der Mutterlaugen zeigte, daß sie etwa 5 g Produkt enthielten (2% der Theorie) (gesamt 51%, vgl. beansprucht 67%).
Eine mögliche und wahrscheinliche Erklärung dafür, daß die im Stand der Technik beanspruchte Ausbeute nicht erreicht werden konnte, ist, daß eine gewisse Menge der Säure vom Harz zurückgehalten wird. Folglich kann, abgesehen von den Kosten des Harzes, den praktischen Schwierigkeiten bei den Hochtemperatur-Anforderungen und der Erzeugung von extrem verdünnten wäßrigen Lösungen, die Harzstufe zu einem Produktverlust durch Adsorption führen.

2. Isolierung der Tetrasäure ohne Entfernung von im wesentlichen des gesamten Salz-Nebenprodukts

(a) Die Umsetzung wurde genau wie in (1) beschrieben durchgeführt. Nach 7tägigem Stehen wurde das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) angesäuert, was die Temperatur auf etwa 40ºC steigen ließ. Diese warme Lösung wurde schnell bei 20ºC in Methanol (10 l) gegossen, wobei ein Gel erhalten wurde, das sich nach und nach in einen filtrierbaren Niederschlag umwandelte. Der aus Tetrasäure und Salzen, hauptsächlich Natriumchlorid, bestehende Niederschlag wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei 70ºC getrocknet, wobei 309 g Tetrasäure mit einem Natriumchloridgehalt von 42% erhalten wurden.
(b) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, jedoch wurde das angesäuerte Reaktionsgemisch dann unter vermindertem Druck zu einem öligen Niederschlag konzentriert, der beim Digerieren mit Methanol (5 l) kristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 70ºC wurden 598 g Kristalle mit einem Natriumchloridgehalt von 67% erhalten.
(c) Isolierung als Dinatriumsalz
Die Umsetzung wurde gemäß (a) durchgeführt, jedoch wurde das Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 5,3 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (139 ml) angesäuert, und zwar vor der Fällung in Methanol (10 l) bei 20ºC. Das zunächst gebildete Gel wandelte sich rasch in einen Niederschlag um, der gesammelt und bei 70ºC unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Ausbeute 234 g (Natriumchloridgehalt: 13%).
(d) Größerer Maßstab - mit einer teilweisen Entfernung von Salz durch fraktionierende Kristallisation
Ein Gemisch von (S)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid (7 kg), Chloressigsäure (27 kg) und Wasser (30 I) in einem 200 Liter Glas-Reaktionsgefäß wurde bei 5-15ºC mit einer Lösung von Natriumhydroxid (26,7 kg) in Wasser (48 l) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei etwa 20ºC 7 Tage stehengelassen, worauf es mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15,6 kg) angesäuert wird (pH-Wert etwa 3). Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 42 l konzentriert und auf etwa 40ºC abgekühlt. Die Suspension wurde sofort filtriert und der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser (2 · 5 l) gewaschen. Dieser optisch inaktive Niederschlag bestand im wesentlichen aus Natriumchlorid. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methanol (130 l) bei 20ºC verdünnt, und das erhaltene Gel wurde über Nacht gerührt, wobei sich reichlich Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit Aceton (50 l) gewaschen, worauf der Niederschlag bei 70ºC unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet wurde. Ausbeute 19,25 kg (Gehalt 54,5%, Natriumchloridgehalt 13,4%).

B. Herstellung von ICRF-187

1. Verwendung von salzfreier Tetrasäure

Repta et al., supra, erhielten eine Ausbeute von 46,6% (Creighton eine Ausbeute von 43%). Diese Synthese wurde wiederholt und bestätigte die Ergebnisse wie folgt:
(S)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure (50 g) [(A)(1) vorstehend] wurde unter Stickstoff mit Formamid (125 ml) unter vermindertem Druck 1 Stunde bei 100-110ºC und anschließend 4 Stunden bei 150-155ºC erhitzt. Die braune Lösung wurde mittels HPLC analysiert und enthielt 35,0 g ICRF-187. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 80-90ºC eingedampft, der Rückstand in Methanol (60 ml) aufgenommen und im Kühlschrank über Nacht gekühlt. Nach Filtration, Waschen mit kaltem Methanol und Trocknen unter vermindertem Druck wurden nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol/Ether 20 g eines weißen kristallinen Pulvers von ICRF-187 mit einem Schmelzpunkt von 193ºC erhalten (Ausbeute: 46% der Theorie).
Es sollte beachtet werden, daß 35 g des im Reaktionsgemisch vorliegenden Produkts nur 20 g gereinigtes isoliertes Produkt ergeben. Eine ähnliche "Ausbeute" wird erhalten, selbst wenn Salze im Ausgangsprodukt Tetraessigsäure vorliegen.

2. Verwendung von salzhaltiger Tetrasäure

(a) Salzentfernung aus ICRF-187 durch Verteilung zwischen Tetrahydrofuran und Wasser

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 19,25 kg Tetrasäure (hergestellt gemäß A.2.d, enthaltend 54,5% Tetrasäure und 13,4% Natriumchlorid) und 80 l Formamid beschickt. Das Gemisch wurde auf 150-155ºC erhitzt und der Druck wurde vermindert, so daß ein schwaches Destillieren einsetzte. Nach etwa 5 Stunden enthielt das Gemisch (HPLC-Analyse) 7,35 kg ICRF-187.
Die braune Lösung wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand bei 50ºC in Wasser (42 l) unter Stickstoff gelöst und mit Tetrahydrofuran (1 · 75 l, 2 · 25 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Aktivkohle entfärbt, durch eine Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Methanol (17 l) behandelt und über Nacht bei 0ºC gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4,9 kg Kristalle erhalten wurden. Eine Probe (49 g) wurde aus wäßrigem Methanol/Ether kristallisiert, wobei 46,3 g ICRF-187 mit einem Schmelzpunkt von 193ºC erhalten wurden. Die Hauptmenge des Produkts (4,85 kg) wurde aus Dioxan kristallisiert, wobei 4,58 kg ICRF-187 mit einem Schmelzpunkt von 194-195ºC erhalten wurden.
(b) Technisches Verfahren, wobei das Salz durch fraktionierende Kristallisation aus Formamid/Methanol 1 : 1 von ICRF-187 abgetrennt wird)
Anmerkung: Die letzten Salzspuren werden während der Umkristallisation aus Dioxan entfernt. Das kovalente ICRF-187 unterscheidet sich in der Polarität und somit in den Löslichkeitseigenschaften stark von einem Salz (vgl. Tetrasäure) und die Abtrennung ist daher auf dieser Stufe sehr einfach durchzuführen.
Ein 50 Liter Glas-Reaktionsgefäß wurde mit 10 kg Tetrasäure (hergestellt gemäß A.2.d, enthaltend 54,5% Tetrasäure und 13,4% Natriumchlorid) und 40 l Formamid beschickt. Das Gemisch wurde auf 150-155ºC erhitzt und der Druck wurde vermindert, so daß ein schwaches Destillieren (ca. 5 l/h) einsetzte. Nach 6 Stunden waren 30 l Destillat übergegangen. Die HPLC-Analyse des Rückstands ergab einen ICRF-187-Gehalt von 3,82 kg. Die braune Lösung wurde auf 50ºC abgekühlt und mit Methanol (10 l) verdünnt. Die Temperatur wurde auf 50ºC gebracht und der reichliche Niederschlag von Natriumchlorid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der bei Rühren mit Methanol (20 l) über Nacht bei 0ºC einen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,65 kg ICRF-187 erhalten wurden. Eine Probe (50 g) wurde aus wäßrigem Methanol/Ether kristallisiert, wobei 47,2 g ICRF-187 mit einem Schmelzpunkt von 193ºC erhalten wurden. Das restliche Produkt (2,60 kg) wurde aus Dioxan kristallisiert, wobei 2,45 kg ICRF-187 mit einem Schmelzpunkt von 194-195ºC erhalten wurden.

(c) Verfahren im Labormaßstab

Ein 1 Liter-Rundkolben wurde mit Formamid (600 ml) und Tetrasäure (A.2.d) (137,5 g) beschickt. Der Kolbeninhalt wurde unter vermindertem Druck 4 Stunden bei 150-155ºC erhitzt, wobei 450 ml Destillat gesammelt wurden. Das Gemisch wurde dann auf 80ºC gekühlt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Der gebildete Salzniederschlag wurde abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. Die HPLC-Analyse des Filtrats zeigte einen Gehalt von 51,4 g ICRF-187. Die Gewinnung wurde gemäß B.2.b durchgeführt, und zwar mit einer abschließenden Kristallisation aus Dioxan, wobei reines ICRF-187 (37 g, Schmelzpunkt 194- 195ºC) erhalten wurde.

(d) Verfahren im Labormaßstab

Gemäß (c), jedoch unter Verwendung von 168 g Tetrasäure, die gemäß A.2.a hergestellt wurde (Natriumchloridgehalt 42%), und 600 ml Formamid. Die HPLC-Analyse des Filtrats ergab einen Gehalt von 50,2 g ICRF-187. Isolierte Ausbeute: 36 g ICRF-187, Schmelzpunkt 194-195ºC (aus Dioxan).

(e) Verfahren im Labormaßstab

Gemäß (c), jedoch unter Verwendung von 325 g Tetrasäure, die gemäß A.2.b hergestellt wurde, und 600 ml Formamid. Die HPLC-Analyse des Filtrats ergab einen Gehalt von 51,0 g ICRF-187. Isolierte Ausbeute: 36,8 g ICRF-187, Schmelzpunkt 194-195ºC (aus Dioxan).

(f) Verfahren im Labormaßstab

Gemäß (c), jedoch unter Verwendung von 127 g Tetrasäure, die gemäß A.2.c hergestellt wurde und 600 ml Formamid. Die HPLC-Analyse des Filtrats ergab einen Gehalt von 49,5 g ICRF-187. Isolierte Ausbeute: 35,8 g ICRF-187, Schmelzpunkt 194-195ºC (aus Dioxan).
Zur Veranschaulichung der durch das vorliegende Verfahren erhältlichen Gesamtausbeuten, und zwar ausgehend vom Ausgangsprodukt Diaminopropandihydrochlorid, sind die folgenden Ausbeuten angegeben, die auf der Basis verschiedener Kombinationen der vorstehenden Beispiele erhalten werden:

Beispiel Ausbeute (% der Theorie)

A1 und B1 (Vergleichsbeispiel) 23,5%
A2a und B2d 38,5%
A2b und B2e 39,3%
A2c und B2f 38,3%
A2d und B2b 36,7%

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (S)-(+ )-4,4'-(1-Methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) (ICRF-187), bei dem ein 1,2-Diaminopropantetraessigsäure-Zwischenprodukt zusammen mit einem Nebenprodukt-Salz hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetraessigsäure-Zwischenprodukt in der Form eines Rohprodukts, enthaltend wesentliche Mengen von Salz der Ringbildung unterworfen wird, wodurch das gewünschte ICRF-187 gebildet wird, wobei das Zwischenprodukt durch Ausfällung in einem Lösungsmittelsystem für die Ringbildung vorbereitet wird, und wobei die Ringbildung durch das Zwischenprodukt bewirkt wird, das mit überschüssigem Formamid gemischt und erhitzt wird, wodurch das ICRF-187 gebildet wird; wobei das Lösungsmittelsystem etwa 10 bis etwa 50% Wasser enthält und die Bildung eines kristallinen Niederschlags des Zwischenprodukts darin zuläßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Tetraessigsäure-Zwischenprodukt vorwiegend die freie Säure, das Dinatriumsalz oder ein Gemisch davon ist und/oder durch Umsetzen von (S)-1,2-Diaminopropan mit Natriumchloracetat oder mit Chloressigsäure in Gegenwart von Natriumhydroxid hergestellt wurde.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das (S)-1,2-Diaminopropan als ein doppelt saures Salz einer starken Säure, z. B. als Bis-hydrochlorid, hergestellt wurde, durch Behandeln von racemischem 1,2-Diaminopropan mit D-Weinsäure unter Bildung des diastereomeren Bis-Weinsäuresalzes von (S)-1,2-Diaminopropan, gefolgt von der Behandlung des Weinsäuresalzes mit einer starken Säure, z. B. HCl.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei nach der Umsetzung von (S)-1,2- Diaminopropan mit Natriumchloracetat oder mit Chloressigsäure in Gegenwart von Natrium hydroxid das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von etwa 6 oder weniger, gegebenenfalls auf pH 5,3 eingestellt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von etwa 3 oder darunter eingestellt wird.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittelsystem Methanol/Wasser oder Dimethylformamid/Wasser ist.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittelsystem durch Eingießen eines wäßrigen Gemisches, das das Zwischenprodukt und das Salz enthält, in Methanol hergestellt wird, wodurch ein Gemisch erhalten wird, in dem Wasser in einer Menge von etwa 10% bis etwa 25% (v/v) der Menge von Methanol vorliegt, so daß ein Gemisch des Zwischenprodukts und des Alkalimetallsalzes ausgefällt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Wassermenge etwa 15% bis 22% (v/v), gegebenenfalls etwa 20% (v/v), der Menge von Methanol beträgt.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei nach dem Erhitzen Formamid entfernt wird, so daß etwa 100 ml bis etwa 200 ml von restlichem Formamid pro 100 g des vor der Ringbildung vorliegenden Zwischenprodukts zurückbleiben.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das durch die Ringbildung erhaltene ICRF-187 von der Hauptmenge des Salzes abgetrennt wird durch entweder:

(a) Verteilung zwischen Wasser und einem damit teilweise nicht mischbaren Lösungsmittel, indem ICRF-187, aber nicht das Salz löslich ist, wobei gegebenenfalls das Lösungsmittel einen wasserlöslichen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran umfaßt; oder

(b) fraktionierende Kristallisation mit einem Lösungsmittelsystem, das Formamid und einen niederen Alkohol umfaßt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Entfernung von Salz von ICRF-187, das aus der Ringbildung erhalten wird, durch Filtration der ICRF-187-Lösung, die während einer Kristallisation aus Dioxan erhalten wurde, vervollständigt wird.