DE69229480T2

DE69229480T2 - Verfahren zur herstellung hochreiner eicosapentaensäure oder ester davon

Info

Publication number: DE69229480T2
Application number: DE69229480T
Authority: DE
Inventors: Kiyomi Furihata; Kazuhiko Hata
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha Ltd
Current assignee: Nissui Corp
Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 2000-02-17
Anticipated expiration: 2012-10-29
Also published as: NO941550L; DE69229480D1; ES2132133T3; WO1993009210A1; EP0610506A4; NO302038B1; JPH05222392A; EP0610506A1; AU664866B2; DK0610506T3; ATE181567T1; CA2122345C; NO941550D0; AU2873992A; JP3400466B2; US5840944A; CA2122345A1; EP0610506B1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung hochreiner Eicosapentaensäuren oder ihrer Ester. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein neues, hocheffizientes Verfahren zur Herstellung hochreiner Eicosapentaensäuren (EPA) oder ihrer Ester, welche nützliche Wirkstoffe Behandlung und Vorbeugung von Thromboseerkrankungen darstellen.

Hintergrund der Erfindung

Seit vielen Jahren ist bekannt, daß Eicosapentaensäuren (EPA), deren Ester, Amide etc. nützliche Wirkstoffe zur Vorbeugung von Blutgerinnseln und zur Behandlung von Thromboseerkrankungen sind. Es ist auch bekannt, daß diese Eicosapentaensäuren in natürlichen und aquatischen Ölen und Fetten, wie z. Bsp. insbesondere in Makrelen, Sardinen und Kabeljau bzw. Dorsch per se oder in Form von Derivaten wie Glyceriden vorkommen.
Viele Veröffentlichungen schlagen ein Verfahren zum Abtrennen der Eicosapentaensäuren von diesen Fischölen u. dgl. vor. Natürlich vorkommende Fette, die aus diesen Fischölen bestehen, enthalten jedoch zusätzlich zu Eicosapentaensäuren mit 20 C-Atomen und 5 Doppelbindungen eine überwältigend große Menge an verschiedenen Fettsäuren mit 12 bis 24 C-Atomen und 0 bis 6 Doppelbindungen. Es ist daher sehr schwierig, Eicosapentaen säuren auf effektive Weise als reines Produkt in hohen Konzentrationen zu isolieren und zu reinigen.
Als eines dieser Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Eicosapentaensäuren ist es bekannt, eine Eicosapentaensäuren enthaltende Mischung von Fettsäuren zu rektifizieren und diese durch Bildung von Harnstoffaddukten zu reinigen (Veröffentlichung der ungeprüften Patentanmeldungen Nos. 149400-1982 und 8037-1983). Mit diesem Verfahren können Eicosapentaensäuren jedoch nur unzureichend von anderen hoch ungesättigten C-20- Fettsäuren und störenden hoch ungesättigten C-18- und C-22- Fettsäuren isoliert werden, mit dem Ergebnis, daß im günstigsten Fall nur zu 95% reine Produkte erhalten werden. Tatsächlich wird für das Verfahren gemäß der unveröffentlichten Patentanmeldung No. 140400 im Ausführungsbeispiel ein Reinheitsgrad von 93,5% als höchstmögliches erreichbares Level angegeben. Die Ausbeute an EPA liegt auch bei sehr niedrigen 30%.
Die Anwendung der Verteilungs-Säulenchromatographie mit Umkehrphasen wird auch als Mittel zur teilweisen Reinigung von Eicosapentaensäuren vorgeschlagen (Veröffentlichung der ungeprüften Patentanmeldung No. 88339-1983). Bei diesem Verfahren erhält man jedoch, obwohl Rohstoffe mit hoher Konzentration (30%) an Eicosapentaensäuren eingesetzt werden, dieselbe Menge an Docosa-Hexaensäuren (DHA) im Endprodukt, und diese beiden Stoffe sind nur unvollständig getrennt mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute an Eicosapentaensäuren mit 95% Reinheit nur 40% beträgt.
Daher ist es sehr schwierig, mit konventionellen Verfahren hochreine Eicosapentaensäuren mit hoher Ausbeute aus einer Mischung von Fetten zu erhalten, insbesondere solche mit einem Reinheitsgrad von 95% und mehr.

Offenbarung der vorliegenden Erfindung

Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick auf die oben geschilderten Umstände gemacht, um unter Vermeidung der Nachteile konventioneller Verfahren ein neues Verfahren zur Herstellung hochreiner Eicosapentaensäuren oder ihrer Ester in hoher Ausbeute bereitzustellen, mit dem auch Produkte mit einem Reinheitsgrad von 95% oder mehr erhältlich sind.
Um die mit konventionellen Verfahren verbundenen Probleme zu lösen, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung hochreiner Eicosapentaensäuren oder ihrer Ester bereit, bei welchem eine aus natürlichen Fetten und Ölen hergestellte Mischung von Fettsäuren oder ihrer Ester enthaltend Eicosapentaensäuren oder ihre Derivate unter hohem Vakuum präzisionsdestilliert wird, indem eine Mehrzahl von Destillierkolonnen verwendet wird, um eine Fraktion zu erhalten, die im wesentlichen aus C-20-Fettsäuren oder ihren Estern besteht, welche anschließend zu ihrer Reinigung einer Verteilungs- Säulenchromatographie mit Umkehrphasen unterworfen wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt den Aufbau eines gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten kontinuierlichen Destillationsverfahrens. Fig. 2 ist das Absorptionsspektrum einer Chromatographie als Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.

Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung

Die Kernpunkte der vorliegenden Erfindung sind die weitestgehende Entfernung von Fettsäuren mit einer von 20 verschiedenen Anzahl von C-Atomen durch Hochleistungs-Rektifikation unter Verwendung einer Mehrzahl von Destillationskolonnen mit hoher Trennleistung, gefolgt von einer Reinigung durch Verteilung mittels der oben erwähnten Verteilungs-Säulenchromatographie mit Umkehrphasen, wobei Eicosapentaensäuren oder ihre Ester mit besonders hohem Reinheitsgrad von 95% und mehr, insbesondere 99% und mehr, erhalten werden. Damit wird in der industriellen Produktion die Ausbeute dramatisch erhöht.
Mit konventionellen Methoden ist es absolut unmöglich, Produkte mit einem derartigen Reinheitsgrad zu erhalten, und diese Möglichkeit wurde auch nie in Betracht gezogen. Genauer gesagt weisen die Moleküle langkettiger, hochgradig ungesättigter Fettsäuren wie Eicosapentaensäuren eine große Zahl von Doppelbindungen auf, und sind daher empfindlich gegenüber Abbau, Polymerisation oder sonstiger thermischer Zersetzung, so daß es extrem schwierig ist, sie durch Destillation anzukonzentrieren. Hinzu kommt, daß natürliche Öle und Fette, die Eicosapentaensäuren enthalten, zahlreiche andere Fettsäuren enthalten, deren Siedepunkte nahe beieinander liegen, so daß es unmöglich ist, Eicosapentaensäuren von anderen Fettsäuren abzutrennen, wenn nicht die Höhe der Destillierkolonne und die Rückflußmenge beträchtlich erhöht werden. Dies führt zu einem erhöhten Druck am Kolonnenboden und thermischer Zersetzung aufgrund der daraus folgenden Temperaturerhöhung, so daß es auch extrem schwierig ist, Eicosapentaensäuren durch Destillation zu reinigen. Dies macht deutlich, daß es besonders schwierig ist, Eicosapentaensäuren hinreichend selektiv als hochgradig ungesättigte langkettige Fettsäuren aus einer Mischung aus Eicosapentaensäuren enthaltenden Fetten zu gewinnen.
Mit der vorliegenden oben beschriebenen Erfindung wird die Rektifikation unter einem hohen Vakuum mit einer Mehrzahl von Destillationskolonnen durchgeführt. Genauer gesagt, wird das Verfahren unter Verwendung von mehr als einer Kolonne durchgeführt. Vorzugsweise wird eine Mischung aus natürlichen Ölen und Fetten, welche Eicosapentaensäuren oder ihre Ester enthalten, in drei oder mehr Destillationskolonnen eingebracht, wo bei eine dieser Kolonnen eine unabhängige Rektifikationssäule für den Vorlauf oder die erste Fraktion bestehend aus Fettsäuren mit niedriger Zahl von C-Atomen ist: Die Bodenflüssigkeiten dieser Destillationskolonnen werden zu entsprechenden Destillationskolonnen der Vorstufe rückgeführt und die Destillation wird kontinuierlich unter reduziertem Druck von 10 Torr oder darunter und bei einer Bodentemperatur von 210ºC oder darunter durchgeführt.
Bevorzugte Weiterbildungen umfassen bei der oben erwähnten kontinuierlichen Destillation die Zuführung von Kondensaten der Kopffraktion der Destillationskolonne in die oben erwähnte, dem Vorlauf zugeordneten Rektifikationssäule der Vorstufe und die Bereitstellung zweier unabhängiger Rektifikationssäulen für den Hauptlauf, welcher als Hauptbestandteile die Eicosapentaensäuren und ihre Ester enthält und den Nachlauf (Rückstand) zur Aufrechterhaltung der kontinuierlichen Verfahrensführung.
Eine weitere vorteilhafte Weiterbildung besteht in der Bereitstellung eines unabhängigen Vakuums und einem Kondensator für jede Destillationskolonne.
Das erfindungsgemäße kontinuierliche Destillationsverfahren kann vom Füllkörper-, Rieselsäulen- oder Rektifizierböden-Typ sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird eine Siebplatte verwendet, und die Anzahl der theoretischen Böden kann 5 oder mehr betragen.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Destillationskolonne zur kontinuierlichen Destillation kann bei reduziertem Druck von 10 Torr oder darunter, vorzugsweise etwa 0,1 Torr und bei Bodentemperaturen von 210ºC oder darunter, vorzugsweise 195ºC oder darunter betrieben werden.
Falls drei oder mehr Destillationskolonnen verwendet werden, wird eine Kolonne ausschließlich als Rektifikationssäule zur Rückgewinnung des Vorlaufs verwendet. Wenn bspw. drei Kolonnen verwendet werden, werden diese wie folgt klassifiziert:
(I) Erste Destillationskolonne
(II) Zweite Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion)
(III) Dritte Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Hauptlauf und den Nachlauf).
Wenn vier Kolonnen verwendet werden, werden diese wie folgt klassifiziert:
(I) Erste Destillationskolonne
(II) Zweite Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion)
(III) Dritte Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Nachlauf)
(IV) Vierte Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Hauptlauf).
Bei der Verwendung von drei Kolonnen können diese auch wie folgt klassifiziert werden:
(I) Erste Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion)
(II) Zweite Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Nachlauf)
(III) Dritte Destillationskolonne (Rektifikationssäule für den Hauptlauf)
Selbstverständlich ist es möglich, die verwendeten Rektifikationssäulen noch detaillierter zu klassifizieren. Jedenfalls werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Bodenflüssigkeiten in der Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion als Rückfluß in die Destillationskolonne der vorhergehenden Stufe oder die erste Destillationsko lonne in den oben genannten Beispielen rückgeführt. Vorzugsweise weist jede Kolonne ein eigenes und unabhängiges Vakuumsystem auf, weil die Kopffraktion in der ersten Destillationskolonne kondensiert und in Form des flüssigen Kondensats in die Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion eingebracht wird und weil ferner die Vakuumniveaus und die Bodentemperaturen in jeder Destillationskolonne genau kontrolliert werden müssen.
Das vorliegende kontinuierliche Destillationsverfahren wird im folgenden anhand der beigefügten Zeichnungen näher beschrieben. Bei dem in Fig. 1 gezeigten Beispiel, bei welchem vier Destillationskolonnen verwendet werden, wird eine Mischung aus Fettsäuren oder ihrer Ester (A) in vier Destillationskolonnen (1) bis (4) kontinuierlich destilliert. Jede Destillationskolonne (1), (2), (3) oder (4) ist mit einem unabhängigen Vakuumsystem (5), (6), (7) oder (8), einem Kondensator (9), (10) oder (12) und einem Nachverdampfer (13), (14), (15) oder (16) versehen.
Die Destillationskolonnen (1) bis (4) werden genau auf einen reduzierten Druck von 1 Torr oder darunter und eine Bodentemperatur von 200ºC oder darunter kontrolliert. Das Vakuumniveau und die Temperatur stehen in enger Beziehung zueinander, und daher ist es bevorzugt, ein unabhängiges Vakuumsystem für jede Destillationskolonne vorzusehen, aber es ist für die oben genannte Kontrolle nicht notwendigerweise zwingend, Vakuumsysteme (5) bis (8) vorzusehen, welche vollständig voneinander unabhängig sind. Das Vakuumsystem kann in geeigneter Weise abhängig von der Kapazität der verwendeten Vakuumpumpen und Kontrollsysteme konstruiert sein, etc.
Im oben beschriebenen Aufbau werden die Rohstoffe (A) der ersten Destillationskolonne (1) bspw. in der Nähe des Kopfes zugeführt. Die Kopffraktion wird im Kondensator (9) kondensiert und wird der zweiten Destillationskolonne (2), die als Rektifikationssäule für den Vorlauf bzw. die erste Fraktion dient, bspw. am Boden zugeführt. Die Einbringung des Materials in Form einer Flüssigkeit ist ein wichtiger Faktor.
In der zweiten Destillationskolonne (2) wird der Vorlauf bzw. die erste Fraktion aus Fettsäuren mit niedriger Kohlenstoffzahl (< C&sub1;&sub0;) vom Kopf abgezogen. Ein Teil der Bodenflüssigkeiten wird in die erste Destillationskolonne (1) am Kopf oder in der Nähe des Kopfes zurückgeführt. Dies ist ein weiteres wichtiges Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die kondensierten Bodenflüssigkeiten in der ersten Destillationskolonne (1) werden im Nachverdampfer (3) erhitzt und zum Boden der Kolonne zurückgeführt, während sie in die dritte Destillationskolonne (3) an deren Kopf oder in der Nähe des Kopfes eingebracht werden.
Die Kopffraktionen der dritten Destillationskolonne (3) werden über den Kondensator (11) in Form kondensierter Flüssigkeiten der vierten Destillationskolonne (4) am Boden zugeführt. Die kondensierten Bodenflüssigkeiten werden im Nachverdampfer (15) erhitzt und dem Boden wieder zugeführt, während der Nachlauf (Rückstand), welcher im wesentlichen aus längerkettigen Fettsäuren als Eicosapentaensäuren oder deren Ester, mit C&sub2;&sub1; und darüber, aufgefangen wird.
Die Bestandteile der Kopfdestillate der vierten Destillationskolonne (4), gespeist mit den kondensierten Flüssigkeiten aus dem Kopf der dritten Destillationskolonne (3), werden im Kondensator (12) kondensiert und ein Teil des Produkts wird zum Kopf oder in die Nähe des Kopfes rückgeführt, während der Hauptlauf (D), der im wesentlichen aus Eicosapentaensäuren oder ihren Estern besteht, aufgefangen wird. Die kondensierten Bodenflüssigkeiten werden irrt Nachverdampfer (16) erhitzt und dem Boden wieder zugeführt, während sie zum Teil in die dritte Destillationskolonne (3) an deren Kopf oder in der Nähe des Kopfes rückgeführt werden.
Die Rohstoffe (A) können in einem Schnellverdampfungstank (17) vorbehandelt werden, der unter einem reduzierten Druck steht, bevor sie in die erste Destillationskolonne (1) eingebracht werden, um Luft, Feuchtigkeit und andere Verunreinigungen zu entfernen. Es ist auch von Vorteil, einen Fallfilm-Verdampfer als Nachverdampfer (13) bis (16) zu verwenden, um die Aufheizzeit zu verkürzen. Die Verwendung eines Fallfilm-Verdampfers ist auch nützlich, um eine thermische Zersetzung zu vermeiden.
Das oben beschriebene kontinuierliche Destillationsverfahren vermeidet die Probleme, die bei den oben beschriebenen konventionellen Verfahren auftreten und ermöglicht die Herstellung von hochreinen Eicosapentaensäuren oder ihrer Ester in einer hohen Konzentration von 80% und darüber mit hoher Effizienz und mittels eines einfachen Verfahrens, bei dem lediglich der Destillationsprozeß zur Reinigung verwendet wird.
Die zu verarbeitende Mischung aus Fettsäuren oder ihrer Ester kann beliebig aus natürlichen Ölen und Fetten gewonnen werden, die einen großen Anteil an Eicosapentaensäuren oder ihrer Glyceride oder andere Derivate enthalten, bspw. eine Mischung aus Fettsäuren oder ihrer Ester aus geeigneten Organismen wie Sardinen, Makrelen, Hering, Hecht und anderen Fischen, , , und andere im Wasser schwebenden tierischen Organismen. Falls erwünscht, kann die Mischung dieser Fettsäuren für die kontinuierliche Destillation verestert werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Stoffe nach der oben beschriebenen kontinuierlichen Destillation zu ihrer Auftrennung einer Verteilungs-Säulenchromatographie mit Umkehrphasen zugeführt. In diesem besonderen Fall werden bspw. alkylgebundene Silicamaterialien o dgl. als Packungsmaterial für Säulen verwendet, um ein sogenanntes Umkehrphasen- Verteilungssystem zu konstruieren. Wasser, Alkohol, Keton o. dgl. können zweckmäßigerweise als Lösemittelsysteme verwendet werden. Diese Stoffe können einzeln oder in Mischungen verwendet werden.
Mögliche Vorbehandlungen für die oben beschriebene Chromatographie umfassen die Entfernung von niedrig ungesättigten Fettsäuren oder Estern durch Addition von Harnstoff, Niedertemperaturauftrennung und dergleichen.
Die Effizienz der Herstellung in der Chromatographie wird weiter verbessert, wenn zuvor diejenigen Bestandteile entfernt werden, die von Eicosapentaensäuren leicht abgetrennt werden können oder wenn andere geeignete Maßnahmen für die Mehrfachsäulenchromatographie durchgeführt werden.
Mit der Reinigung durch Auftrennung mittels Säulenchromatographie in diesen Umkehrphasen-Verteilungssystemen ermöglicht es die vorliegende Erfindung, Eicosapentaensäuren oder ihre Ester mit einem Reinheitsgrad von 99% und darüber bei einer Ausbeute von 55% und darüber zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele genauer beschrieben.

Ausführungsbeispiel 1

Ethylester einer Mischung von Fettsäuren aus Fischöl mit der folgenden Zusammensetzung wurden in einem Rektifizierungssystem mit vier Säulen gemäß Fig. 1 rektifiziert.
C&sub1;&sub0; und darunter 60%
C&sub2;&sub0; 23%
(davon EPA 16,5%)
C&sub2;&sub1; und darüber 17%
Genauer wurde die obige Ethylestermischung in einem Schnellverdampfertank mit 1 Torr Vakuum (17) behandelt und der ersten Destillationskolonne (1) mit 300 mm Durchmesser und etwa 7 Metern Höhe, die unter einem Vakuum von 0,1 Torr gehalten wurde, mit einer Rate von 16,4 kg/h zugeführt. Die Bodentemperatur in der ersten Destillationskolonne (1) wurde bei 195ºC oder darunter, genauer bei 193 bis 195ºC, gehalten. Die Anzahl der theoretischen Böden betrug 4. Das Vakuumniveau und die Temperatur am Boden der ersten Destillationskolonne (1) waren schwierig zu kontrollieren, da sich ohne weiteres eine Mischung von Fettsäureestern mit C&sub2;&sub0; und darüber am Boden anreicherte. Um dieses Problem zu lösen, wurde in der ersten Destillationskolonne eine geringere Menge an Packungsmaterial eingesetzt als in der zweiten Destillationskolonne (2).
Die kondensierten Kopfdestillate in der ersten Destillationskolonne (1) wurden in die zweite Destillationskolonne (2) am Boden eingebracht. Die Bodentemperatur in der zweiten Destillationskolonne wurde bei 184 bis 185ºC gehalten. Die Kolonne wurde unter einem reduzierten Druck von 0,1 Torr betrieben. Die Anzahl der theoretischen Böden betrug 6. Die Kopffraktion wurde mit einem Rückflußverhältnis von 1 : 2 rückgeführt. Ein Teil der Kopffraktion wurde als Vorlauf bzw. erste Fraktion B mit einer Rate von 9,9 kg/h aufgefangen. Der Vorlauf bzw. die erste Fraktion setzte sich aus 99% Fettsäuren mit C&sub1;&sub0; und darunter, 1% C&sub2;&sub0;-Eicosapentaensäureester etc. und 0% Fettsäuren mit C&sub2;&sub1; und darüber zusammen.
In der zweiten Destillationskolonne (2) wurden die Bodenflüssigkeiten auf einem konstanten Flüssigkeitsniveau gehalten und in die erste Destillationskolonne (1) am Kopf oder in der Nähe des Kopfes zurückgeführt. Dies bedeutet, daß diese kondensierten Bodenflüssigkeiten als Rückfluß in die erste Rückflußsäule (1) zurückgeführt werden. Die Bodenflüssigkeiten in der ersten Destillationskolonne (1) werden in die dritte Destillationskolonne (3) am Kopf oder in der Nähe des Kopfes eingebracht. Zu diesem Zeitpunkt bestand ein reduzierter Druck von 0,1 Torr und die Bodentemperatur wurde wie bisher bei 195ºC oder darunter gehalten. Die Zahl der theoretischen Böden betrug 4.
Die Bodenflüssigkeiten der dritten Destillationskolonne (3) wurde als Nachlauf (Rückstand) (C) aufgefangen. Der Nachlauf setzte sich aus 0,1% Fettsäuren mit C&sub1;&sub0; und darunter, 18% C&sub2;&sub0;- Eicosapentaensäureester etc. und 81,9% Fettsäuren mit C&sub2;&sub1; und darüber zusammen.
Die Kopffraktion der dritten Destillationskolonne (3) wurde in Form kondensierter Flüssigkeiten in die vierte Destillationskolonne am Boden eingebracht. Die vierte Destillationskolonne (4) hatte 6 theoretische Böden und wurde bei einem reduzierten Druck von 0,1 Torr und einer Temperatur von 195ºC und darunter betrieben. Die Bodenflüssigkeiten würde als Rückfluß in die dritte Destillationskolonne (3) am Kopf zurückgeführt. In diesem Fall wurde die Bodenflüssigkeiten der vierten Destillationskolonne auf einem konstanten Flüssigkeitsniveau gehalten. Die am Kopf kondensierten Flüssigkeiten wurde mit einem Rückflußverhältnis von 1 : 2 zurückgeführt, während der Hauptlauf (D) mit einer Rate von 2,3 kg/h aufgefangen wurde.
Der Hauptlauf setzte sich aus 0,1% Fettsäuren mit C&sub1;&sub9; und darunter, 0% Fettsäuren mit C&sub2;&sub1; und darüber und 99,9% C&sub2;&sub0;- Eicosapentaensäureester etc. zusammen. Die Konzentration an Eicosapentaensäureethylester betrug 77%, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Zusammensetzung von Ca: b-Estern

(a und b bezeichnen jeweils die Anzahl der Kohlenstoffatome und die Anzahl der Doppelbindungen)

C18: 1-Ethylester 0,09%
C20: 1-Ethylester 7,83%
C20: 4-Ethylester 9,01%
Eicosapentaensäureethylester 82,77%
Andere C20-Ethylester 0,30%

Ausführungsbeispiel 2

Der im Ausführungsbeispiel erhaltene Hauptlauf wurde einer Hochgeschwindigkeits-Flüssigskeitssäulenchromaographie unterworfen. Fünf Gramm des Hauptlaufs wurden in eine Säule von 5 cm Durchmesser und 50 cm Höhe injiziert, die mit Octadecyl- Silikagel mit einer Partikelgröße von 10 bis 20 um gepackt war, und mit Ethanol in einer Flüssigkeitsmenge von 75 ml/min eluiert. Die Detektion erfolgte durch Absorption bei 210 nm. Das resultierende Chromatogramm ist in Fig. 2 dargestellt. Ein dem schraffierten Bereich entsprechendes Eluat wurde isoliert und das Lösemittel mit einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Man erhielt 3,55 g einer klaren und farblosen öligen Substanz. Die Substanz bestand aus 99.47 % Eicosapentaensäureethylester und 0,54% C20: 4-Ethylester. Die Ausbeute an Eicosapentaensäureethylester in diesem Verfahren betrug 85,3%. Im Gegensatz dazu betrug die Ausbeute für Eicosapentaensäureethylester aus der Ethylestermischung, die im Ausführungsbeispiel 1 als Rohstoff eingesetzt wurde, 60%.

Ausführungsbeispiel 3

Das Methanol im Ausführungsbeispiel 2 wurde für die chromatographische Auftrennung durch das Lösemittel 50 : 50 Metha nol : Aceton ersetzt. Als Ergebnis erhielt man Eicosapentaensäureethylester mit einem Reinheitsgrad von 99,56% und einer Ausbeute von 61%.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung hochreiner Eicosapentaensäuren oder ihrer Ester mit einem Reinheitsgrad von 99% und darüber, welche nützliche Wirkstoffe u. dgl. für die Behandlung und Vorbeugung von Thromboseerkrankungen darstellen, bei einer exzellenten Ausbeute von 55% und darüber.

Claims

1. Verfahren zum Abtrennen von Eicosapentaensäuren und/oder Estern davon aus einer Mischung von Fettsäuren und/oder Derivaten davon, welches umfaßt:

i) Unterdruckdestillation der Mischung unter Verwendung einer Mehrzahl von Destillationskolonnen, so daß eine Fraktion isoliert wird, welche im wesentlichen C&sub2;&sub0;- Fettsäuren und/oder Ester davon enthält;

ii) Unterwerfen dieser Fraktion unter eine Säulenchromatographie mit Umkehrphasen, so daß Eicosapentaensäuren und/oder Ester davon mit einem Reinheitsgrad von wenigstens 95% erhalten werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Schritt (i) wenigstens drei Destillationskolonnen verwendet werden und die Destillation bei einem Druck nicht über 10 Torr (13, 33 hPa) und einer Temperatur nicht über 210ºC durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, oder 2, wobei die Destillation kontinuierlich durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die in Schritt (ii) verwendete Chromatographiesäule alkylgebundenes Silicamaterial als Packungsmaterial enthält.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mischung aus Fettsäuren und/oder Derivaten davon aus natürlichen Ölen und Fetten gewonnen wird.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Eicosapentaensäure und/oder Ester davon mit einem Reinheitsgrad von wenigsten 99% gewonnen werden.