DE69227790T2

DE69227790T2 - Verfahren zur Herstellung von 2'-Diethylaminorifamycin P (P/DEA)

Info

Publication number: DE69227790T2
Application number: DE69227790T
Authority: DE
Inventors: Anacleto I-20146 Milano Gianantonio; Gianbattista I-20010 Cornaredo Panzone (Mi)
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Sanofi Aventis SpA
Priority date: 1991-01-28
Filing date: 1992-01-13
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2012-01-14
Also published as: ZA92537B; EP0497125B1; JP3154783B2; DK0497125T3; HU9200255D0; JPH04346990A; GR3029624T3; KR920014819A; AU1033092A; HU208697B; EP0497125A1; ATE174336T1; IL100642A0; ES2124708T3; US5378837A; DE69227790D1; CA2059999C; IL100642A; HUT61315A; IE920235A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Eintopfverfahren zur Herstellung von 2'-(Diethylamino)rifamycin P(P/DEA) und dessen 25-Desacetyl-Derivat der Formel I:
in der R eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist,
wobei das Verfahren weder die Isolierung der Zwischenprodukte noch chromatographische Reinigungen erfordert.
P/DEA wird als mögliches Arzneimittel für die Behandlung von Mycobacterium avium Komplex (MAC) -Infektionen aufgrund seiner hohen und einheitlichen Aktivität gegenüber diesem Bakterien-Typ zusammen mit seiner geringen Toxizität und guten oralen Absorption untersucht (siehe B. Cavalleri et al., J. Med. Chem., 33 (1990), 1470-1476; L. B. Heifets et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141 (1990), 626-630).
Mycobacterium avium Komplex (MAC), einschließlich M. avium intracellulare ist eine häufige Ursache verbreiteter Infektionen bei Patienten mit AIDS und von chronischen Lungeninfektionen bei immungeschwächten Patienten.
2'-(Diethylamino)rifamycin P oder 4-Desoxy-2'-(diethylamino)thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist ein synthetisches Rifamycin P-Derivat, ein Thiazolrifamycin, bei dem in den 3- und 4-Positionen des Rifamycinmoleküls ein Thiazolring kondensiert ist.
4-Desoxythiazolo[5,4-c]rifamycin SV (auch als Rifamycin P bezeichnet) wurde sowohl durch Fermentation von Nocardia-Stämmen als auch durch chemische Verfahren erhalten. Das Fermentationsverfahren wurde im Britischen Patent Nr. 1 470 426 offenbart, während die chemischen Verfahren in den US-Patenten Nrn. 4 144 234 und 4 129 562 berichtet werden.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 228 606 wird P/DEA zusammen mit seinem 25-Desacetyl-Derivat und weiteren 2'-(N,N-disubstituierten)Aminorifamycin P-Derivaten beansprucht, wobei es in geringer Ausbeute (6,0%) hergestellt wird, indem Rifamycin P mit Diethylamin in Ethylacetat umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird auch auf eine Reihe heterocyclischer Amine (insbesondere N-substituierte Piperazine) angewandt, wodurch die entsprechenden 2'-(cyclische Amino)-Derivate von Rifamycin P erhalten werden, aber die berichteten Ausbeuten sind immer gering (6,0 bis 30%). Durch eine andere Methode (B. Cavalleri et al. J. Med. Chem., 33 (1990), 1470-1476) wurde 2'-(N,N-Diethylamino)rifamycin P erhalten, indem 3-Bromrifamycin S in Methanol mit N,N-Diethylthioharnstoff (DETU) behandelt wurde, das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde, und der erhaltene Niederschlag durch Zugabe von Petrolether mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (TLC) gereinigt wurde (Ausbeute 49%). 2'-(N,N-Dibutylamino)rifamycin P wurde ebenfalls in geringeren Ausbeuten (30%) hergestellt. Das im Artikel von Cavalleri beschriebene Verfahren entspricht dem in US-Patent Nr. 4 116 957 offenbarten Verfahren. Dieses Patent offenbart 2'-(N-monosubstituierte)-Aminorifamycin P-Derivate, die aus 3-Bromrifamycin S hergestellt werden, indem dieses mit N-monosubstituierten Thioharnstoffen in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Tetrahydrofüran, behandelt wird, und die isolierten Rohprodukte durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt werden, wobei die Gesamtausbeute etwa 50% beträgt.
In den vorstehend erwähnten Verfahren sind die Endprodukte immer unrein und müssen isoliert und durch Chromatographie gereinigt werden. Dies macht die Verfahren für die industrielle Produktion von P/DEA ungeeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das in Schema I skizziert ist, wobei R eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, ist ein zweistufiges Eintopfverfahren, umfassend das Umsetzen von 3-Bromrifamycin S (II) in Dimethylformamid mit 1,1-Diethylthioharnstoff (DETU) in Gegenwart eines Bromwasserstoffsäure-Akzeptors, wodurch sich das grüne Zwischenprodukt (III) ergibt, das anschließend zu P/DEA reduziert wird. Schema I
Das Zwischenprodukt (III), das nicht isoliert werden muß, kann einfach als ein dunkelgrüner Punkt durch dünnschichtchromatographische Analyse aufgezeigt werden, während im Gegensatz dazu seine vermutete offene Vorstufe im Reaktionsgemisch nicht identifiziert werden kann.
1,1-Diethylthioharnstoff wird vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1,03 bis 1,10 je Mol 3-Bromrifamycin S eingesetzt.
Der Bromwasserstoffsäure-Akzeptor wird vorzugsweise aus tertiären Aminen, z. B. Trialkylaminen, Pyridin, das gegebenfalls mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylresten an der Kohlenstoffeinheit substituiert ist, Chinolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, am stärksten bevorzugt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Trialkylaminen, z. B. Trimethylamin, Methyldiethylamin, Triethylamin, Methyldibutylamin, ausgewählt, und in einer molekularen Menge eingesetzt, die wenigstens gleich der von 3-Bromrifamycin S ist, wobei üblicherweise ein moderater molarer Überschuß (5 bis 25%) gegenüber 3-Bromrifamycin S bevorzugt wird.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 und 50ºC, vorzugsweise 18 und 25ºC liegen.
Das Zwischenprodukt (III) wird leicht durch verschiedene milde Reduktionsmittel, z. B. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure, zu P/DEA reduziert. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wurde eine äquivalente Menge des Reduktionsmittels, d. h. Ascorbinsäure, für jedes Äquivalent des 3-Bromrifamycin S Ausgangsmaterials eingesetzt.
Anschließend wird P/DEA als ein roher Feststoff aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise indem es in die etwa 8fache Menge seines Volumens an Wasser gegossen und abfiltriert wird.
Das reine P/DEA-Produkt wird schließlich erhalten, indem die getrocknete rohe Verbindung aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, kristallisiert wird.
In analoger Weise kann, ausgehend von 3-Brom-25-desacetylrifamycin S und Befolgen des vorstehenden Verfahrens, 25-Desacetyl-2'-(diethylamino)rifamycin P hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert keine chromatographische Reinigung, die Zwischenprodukte müssen nicht isoliert werden, weil das gesamte Verfahren im selben Gefäß durchgeführt wird, wodurch sich das Endprodukt in hoher Ausbeute ergibt.
Um die besten Bedingungen für das Verfahren zu finden, wurden von den Erfindern in Vorversuchen viele Variablen in Betracht gezogen, wie die Reaktionstemperatur, die Umsetzungszeiträume und das Lösungsmittel zur Kristallisation.
Ein bevorzugter Bereich der Reaktionstemperaturen liegt zwischen 18 und 25ºC, aber ein größerer Temperaturbereich kann angewandt werden, wobei niedrigere Temperaturen eine Erhöhung des Umsetzungszeitraums erfordern.
Vorteilhafte Ergebnisse wurden erhalten, indem der Umsetzungszeitraum des abschließenden Reduktionsschritts verlängert wurde, z. B. indem das Reaktionsgemisch, welches das Zwischenprodukt (III) und das Reduktionsmittel, z. B. Ascorbinsäure, enthält, bei Zimmertemperatur eine Nacht stehen bleibt.
Auch das Verhältnis von DETU zu 3-Bromrifamycin S wurde variiert. In Dimethylformamid gelöstes 3-Bromorifamycin S wurde mit Bromwasserstoffsäure-Akzeptor, z. B. Triethylamin, versetzt und anschließend mit einem Überschuß an 1,1-Diethylthioharnstoff (DETU) im Bereich von 3-4% bis 9-10% behandelt, ohne daß eine wesentliche Zunahme der Ausbeuten an Endprodukt beobachtet wurde.
Diese Reaktionsbedingungen liefern Reaktionsausbeuten von bis zu etwa 80% und machen das Verfahren für die industrielle Produktion von P/DEA geeignet.
Um den Reduktionsschritt durchzuführen, wird das Reduktionsmittel, z. B. Ascorbinsäure, üblicherweise der Dimethylformamid-Reaktionslösung, die das Zwischenprodukt der Formel (III) enthält, in etwa der gleichen äquivalenten Menge wie das 3-Bromrifamycin S Ausgangsmaterial zugegeben. Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser gelöst.
Unter den von den Erfindern in Betracht gezogenen Lösungsmitteln für die abschließende Kristallisation wurde Ethylacetat bevorzugt.
Das Ausgangsmaterial 3-Bromrifamycin S kann nach einem beliebigen der in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (siehe Deutsche Patentanmeldung Nr. 2 548 128; J. A. C. S. 98(1976), 7064; Belgisches Patent Nr. 872 294).
In analoger Weise kann, ausgehend von 3-Brom-25-desacetylrifamycin S (siehe Deutsche Patentanmeldung Nr. 2 548 128) und Befolgen des vorstehend angeführten Verfahrens, 25-Desacetyl-2'-(diethylamino)rifamycin P hergestellt werden.
Ebenso kann 25-Desacetyl-2'-(diethylamino)rifamycin P in hoher Ausbeute aus P/DEA, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, hergestellt werden, indem eine Ethanollösung von P/DEA mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt wird. Nach der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in Wasser gegossen, und der pH-Wert der entstandenen Lösung wird mit 20%iger wäßriger HCl auf 7 gebracht. Das feste Rohprodukt wird durch Filtration gewonnen, getrocknet und durch Kristallisation mit Ethanol gereinigt.

Experimenteller Teil

Alle HPLC-Analysen wurden mit einem Gerät von Hewlett-Packard Modell 1082 B, das mit einem UV-Detektor (254 nm) und einer vorgepackten Säule RP 18 5 Mikron von C. Erba mit 150 · 4,6 mm ausgerüstet ist, durchgeführt.
Die mobilen Phasen waren:
A) 0,025 M wäßrige NaH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN 95 : 5 (Vol./Vol.)
B) 0,025 M wäßrige NaH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN 25 : 75 (Vol./Vol.)
Alle berichteten Chromatogramme wurden durch Elution bei einem linearen Gradienten von 50% (B) in (A) hin zu 85% (B) in (A) innerhalb von 35 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,3 ml/min erhalten.
Die TLC-Abtrennungen wurden unter Verwendung von mit Kieselgel 60 F254 vorbeschichteten Platten von Merck und einem CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9 : 1-Gemisch als mobile Phase erhalten.
Die ¹H-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Modell AM-500 erhalten und in einer CDCl&sub3;-Lösung unter Verwendung von TMS als internem Standard aufgenommen.
Die LC-MS-Analyse wurde auf einem Hewlett-Packard Massenspektrometer 5985B durchgeführt, das an der Verbindungsstelle über eine DLI-Sonde (ebenfalls von Hewlett- Packard) zum Aufspalten der durchfließenden Menge mit einem HP1090L HPLC verbunden war. Die Standard-Bedingungen waren: Quellentemperatur 250ºC, Quellendruck 2 10&supmin;&sup4; Torr, HPLC-Säule mit umgekehrten Phasen (z. B. HPODS 10 cm 4,5 mm, 5 um Packung), Eluent CH&sub3;CN/H&sub2;O (7 : 3 Vol./Vol.), Fluß 0,5 ml/min.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung, ohne daß der Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzt wird.

Beispiel 1

2.098 g 3-Bromrifamycin S (2,85 Mol) wurden bei 20ºC unter Rühren in 4,6 l Dimethylformamid (DMF, RPE C. Erba) gelöst, und 463 ml (3,3 Mol) Triethylamin (TEA, RPE C. Erba) wurden zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 416 g 1,1-Diethylthioharnstoff (DETU, 96%ig, von Aldrich, 3,02 Mol) in 2,3 l Dimethylformamid, innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das Verhältnis der Molzahlen von DETU zu 3-Bromrifamycin S betrug 1,06. Die Erzeugung des Zwischenprodukts der Formel (III) wurde nach jeder Stunde durch TLC und HPLC überwacht.
Nach 3 Stunden wurden 501 g Ascorbinsäure (98%ig, von Aldrich), gelöst in einem Gemisch aus 480 ml Wasser und 870 ml DMF, zugegeben, um das Zwischenprodukt der Formel (III) zu P/DEA zu reduzieren. Das abschließende Reaktionsgemisch blieb eine Nacht (15 Stunden) bei Zimmertemperatur ohne Rühren stehen, und während dieser Zeit wurde reichlich eines gelben Präzipitats von P/DEA erhalten. Dieses wurde anschließend unter Rühren in 55 l destilliertes Wasser gegossen, und der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit etwa 15 l destilliertem Wasser gewaschen, um das restliche DETU (dessen Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur etwa 1,5 g/l beträgt) vollständig zu beseitigen, und 15 Stunden im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
2.740 g rohes P/DEA wurden erhalten. Sein Gehalt betrug laut einer HPLC-Untersuchung 65% (Ausbeute 77%).
Die Mutterlösungen, die durch 15% Dimethylformamid und 85% Wasser erzeugt wurden, enthielten noch 0,8 g/l des Produkts P/DEA (insgesamt 40 g).
Verschiedene Chargen von rohem P/DEA mit der gleichen Reinheit (HPLC 65%) wurden zusammengemischt (insgesamt 10,97 kg) und in 70 l Ethylacetat suspendiert, und die Suspension wurde sachte solange auf 50 bis 60ºC erwärmt, bis eine vollständige Lösung erhalten wurde.
Das meiste des Lösungsmittels wurde anschließend durch Destillation im Vakuum bei 50ºC entfernt (bis auf etwa 1/4 des Anfangsvolumens). Nach dem Abkühlen bei 10 bis 15ºC wurde der Feststoff abfiltriert, auf dem Filter mit 3 l kaltem Ethylacetat gewaschen und 48 Stunden bei Zimmertemperatur und 20 mmHg getrocknet, wodurch sich 7,140 kg reines P/DEA ergaben.
Dessen Gehalt lag laut einer HPLC-Untersuchung bei 96 bis 97% Reinheit, der Wassergehalt (K. F.) betrug 1,4%, und das restliche Lösungsmittel machte 1,3% aus. Die Gesamtausbeute lag bei 75%.
Die Mutterlaugen (23 l) enthielten noch 8,7 g/l des Produkts (insgesamt 200 g, das sind 2,8%).
Das Zwischenprodukt der Formel (III), in der R eine Acetylgruppe darstellt, ist in Dimethylformamid-Lösung ziemlich stabil, und in einem Laboratoriumsversuch wurde auch eine kleine Menge davon isoliert, auf einer Chromatographiesäule gereinigt und durch ¹H-NMR (Tabelle I) und Massenspektrometrie (M+2 = 809 aufgrund der Reduktion, die in der Quelle erfolgt) charakterisiert, was auf die Rifamycin-1,2-chinonimin-Struktur (III) schließen läßt.

Tabelle I

¹H-NMR-Daten (in CDCl&sub3;; TMS als interner Standard, δ: 0,00 ppm)

(¹H, δ in ppm)

Das Spektrum zeigte das für Rifamycin S typische NMR-Muster. Die Zuordnungen sind versuchsweise wie folgt:
0,158 (d, 34-CH&sub3;); 0,483 (d, 33-CH&sub3;); 0,956 (d, 31-CH&sub3;); 1,01 (d, 32-CH&sub3;); 1,27 (m, 26-H); 1,35 (m, zwei CH&sub3;-CH&sub2;); 1,41 (m, 24-H); 1,66 (d, 22-H); 1,71 (s, 13-CH&sub3;); 2,08 (s, 36-CH&sub3;); 2,21 (s, 30-CH&sub3;); 2,22 (s, 14-CH&sub3;); 2,33 (m, 20-H); 3,01 (dd, 23-H); 3,1 (s, 37-CH&sub3;); 3,18 (d, 21-H); 3,55 (d, 27-H); 3,7 (m, zwei CH&sub3;-CH&sub2;); 4,8 (d, 25-H); 5,25 (dd, 28-H); 6,21 (d, 29-H); 6,4 (dd, 19-H); 6,57 (d, 17-H); 6,65 (dd, 18-H)
Die Struktur des Zwischenprodukts (III) wurde auch durch Laborversuche bestätigt.
In der Tat wurde P/DEA mit N-Bromsuccinimid in DMF bei Zimmertemperatur schnell und vollständig oxidiert, wodurch sich auf dem Dünnschichtchromatogramm ein dunkelgrüner, weniger polarer Fleck ergab, der isoliert und durch ¹H-NMR- und IR-Spektroskopie charakterisiert wurde, wobei die 1,2-Chinonimin-Struktur (III) bestätigt wurde.
Selbst Luft kann P/DEA in dieses oxidierte Derivat umwandeln.
In einem weiteren Laborversuch wurde eine Probe von P/DEA auf eine Kieselgel-Dünnschichtplatte aufgetragen und blieb ohne Entwicklung im Abzug 60 Stunden an Luft stehen. Nach dieser Zeit wurde eine vollständige Umwandlung des gelben Ausgangsflecks in einen grünen Fleck beobachtet. Nach der Entwicklung mit dem üblichen Lösungsmittelgemisch wurden auf der Platte zwei dunkelgrüne Flecken gefunden. Der obere Fleck entsprach dem 1,2-Chinonimin-Zwischenprodukt der Formel (III).

Beispiel 2

30 g reines P/DEA, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden war, wurde in einem 1 l-Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgerüstet war, in 300 ml 95%igem Ethylalkohol gelöst.
Nach der vollständigen Beseitigung von Sauerstoff und Erzeugen einer Inertgasatmosphäre mit Stickstoff wurden 80 ml wäßriges 10%iges Natriumhydroxid unter Rühren zugegeben.
Es wurden weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und die Hydrolyse wurde stündlich durch TLC-Analyse überwacht.
Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2 l destilliertes Wasser gegossen, und der pH-Wert wurde mit 20%iger Salzsäure auf 6,9 gebracht. Der gelbe Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert und auf dem Filter mit etwa 50 ml destilliertem Wasser gewaschen.
Nach 15stündigem Trocknen bei Zimmertemperatur wurden 25 g Rohprodukt erhalten (Ausbeute 87,1%).
Die Mutterlaugen enthielten weniger als 1 g/l Produkt.
25 g des Rohprodukts wurden in 600 ml 95%igem Ethylalkohol suspendiert und sachte auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und anschließend auf einem Rotationsverdampfer auf ein Restvolumen von 350 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde der Feststoff, der sich abtrennet, abfiltriert, auf dem Filter mit 50 ml des gleichen Lösungsmittels gewaschen und 15 Stunden im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
Es wurden 14,5 g eines 96%ig reinen orangeroten Feststoffs (Ausbeute 64,5%) erhalten, Smp. 214 bis 216ºC.
Nach weiterem Einengen der Mutterlaugen ergab sich eine zweite Menge von 5 g des 94%ig reinen Produkts (Gesamtausbeute 86,1%). Die Gesamtausbeute lag bei 75,6%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2'-(Diethylamino)rifamycin P (P/DEA) oder seinem 25-Desacetyl-Derivat der Formel I, in der R eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist:

dadurch gekennzeichnet, daß 3-Bromrifamycin S

mit 1,1-Diethylthioharnstoff in Dimethylformamid in Gegenwart von eines Bromwasser stoffsäure-Akzeptors umgesetzt wird, wodurch sich ein grünfarbenes 1,2-Chinonimin- Zwischenprodukt der Formel III ergibt, in der R die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat:

das ohne Isolierung durch ein Reduktionsmittel reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der 1,1-Diethylthioharnstoff in einem Molverhältnis von 1,03 bis 1,10 für jedes Mol an 3-Bromrifamycin S eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem der Bromwasserstoffsäure-Akzeptor ein tertiäres Amin ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem das tertiäre Amin ein (C&sub1;-C&sub4;)-Trialkylamin, ein Pyridin, das gegebenfalls mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylresten an der Kohlenstoffeinheit substituiert ist, Chinolin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylpiperidin ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem die Reaktionstemperatur zwischen und 50ºC liegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem das Reduktionsmittel, ausgewählt aus Ascorbinsäure, Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit, verwendet wird, um das Zwischenprodukt III zu reduzieren.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in dem das Reduktionsmittel der Dimethylformamid-Reaktionslösung, die das 1,2-Chinonimin-Zwischenprodukt (III) enthält, in etwa der gleichen äquivalenten Menge des 3-Bromrifamycin S Ausgangsmate rials zugegeben wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in dem die Reduktion des 1,2-Chinonimin- Zwischenprodukts (III) vervollständigt wird, indem das abschließende Reaktionsgemisch, welches das Zwischenprodukt (III) und das Reduktionsmittel enthält, 15 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in dem das Reaktionsgemisch, welches das rohe P/DEA enthält, in Wasser gegossen, durch Filtration gewonnen und aus Ethylacetat kristallisiert wird.

10. 1,2-Chinonimin-Zwischenprodukt der Formel (III) in der R eine Acetylgruppe ist:

11. Verfahren zur Herstellung des 1,2-Chinonimin-Zwischenproduktes von Anspruch 10, umfassend die Umsetzung von 3-Bromrifamycin S in Dimethylformamid in Gegenwart eines Bromwasserstoff Akzeptors und von 1,1-Diethylthioharnstoff.

12. Verfahren zur Herstellung von 25-Desacetyl P/DEA, umfassend die Hydrolyse von P/DEA, hergestellt nach dem Verfahren dieser Erfindung, in einem Alkohol- Lösungsmittel mit einem alkalischen Reagens, ausgewählt aus Natriumbicarbonat, wäßriger Natronlauge und organischen Basen, bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff Atmosphäre.