DE2149187C3 - Neue, enteral wirksame Periplorhamnosid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Periplorhamnosid-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Periplorhamnosid mit einem Ketoii in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls einer katalytisch wirksamen Säure bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur umsetzt oder ein geeignetes Dialkylketal mit Periplorhamnosid in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Säure umketalisiert und daß man das erhaltene Ketal gegebenenfalls mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylicrungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors alkyliert bzw. acyliert.

45

Die Erfindung betrifft neue, enteral wirksame Periplorhamnosid-Derivate der allgemeinen Formel I

50

60

worin R, gleich Wasserstoff, Methyl. Äthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl ist oder den Acylrest einer Carbonsäure mit I bis 5 C-Atomen bedeutet, R₂ und R₃ einzeln gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen acyclischen Ring bilden.

Periploruamnosid, das a-u-Rbamnosid des Periplogenins, kommt in den Samen von Antiaris toxicaria Lesch (Reichstein et al, HeIv. 47, 2164 [1964]) sowie in den Blüten und Blättern von Convallaria majalis L. (K üb elk a et al, Monatsh. Chem. 48, 1262 [1967]) vor und ist auch partialsynthetisch aus Convallatoxin (Reichstein et al, HeIv. 46, 117 [1963]) oder Periplogenin zugänglich. Auf Grund der Struktur seines Aglykons (Methylgruppe an C-IO) nimmt Periplorhamnosid eine interessante Zwischenstellung zwischen den Herzglykosiden vom Digitalis- und vom Strophanthustyp ein. In seiner biologischen Wirkung übertrifft es das Convallatoxin, wird jedoch wie dieses bei enteraler Applikation nur wenig resorbiert.

überraschend wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute enterale Wirksam keit aufweisen, teilweise sogar enteral wirksamer sind als parenteral, wodurch Periplorhamnosid ersimais für die orale Therapie der Herzinsuffizienz nutzbar gemacht werden kann.

Gegenüber den bekannten, enteral gut wirksamen Digitalisglykosiden wie Digitoxin, Digoxin oder deren Derivaten ist es als ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen anzusehen, daß die Periplorhamnoside eine geringere Kumulationsneigung aufweisen. Bei der geringen therapeutischen Breite der Herzglykoside wird dadurch die Gefahr einer Intoxikation infolge ungenauer Dosierung oder tJberdosierung erheblich gemindert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man Periplorhamnosid mit einem Keton in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und einer als Katalysator wirkenden Säure bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur umsetzt, und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls unter üblichen Bedingungen alkyliert oder acyliert.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise in einem Überschuß der umzusetzenden Carbonylverbindung erfolgen.

Für die Durchführung der Ketalisierung sind die üblichen wasserentziehenden Reagenzien geeignet: bevorzugt wird wasserfreies Kupfersulfat. Zur Erzielung einer guten Ausbeute hai es sich als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart einer als Katalysator dienenden Säure, vorzugsweise ρ - Toluolsulfonsäurc - monohydrat, durchzuführen. Dadurch verläuft die Umsetzung rasch, und die Bildung von Nebenprodukten wird fast vollständig unterdrückt.

Eine zweite Verfahrensvariante für die Herstellung der Kctalderivate besteht in der Umketalisierung geeigneter Dialkylketale durch Periplorhamnosid in Gegenwart von katalytischen Mengen Säure wie p-Toluolsulfonsäure-monohydrat.

Die Alkylierung der Ketalderivate erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit geeigneten Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors.

Pie Acylierung wird nach bekannten Methoden mit reaktiven Säurederivaten wie beispielsweise Sa'urehalogeniden, -anhydriden oder gemischten Anhydriden bei Temperaturen von 0 bis 25° C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorgenommen. Vorteilhaft wird Pyridin im Überschuß eingesetzt, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte erfolgt nach Aufarbeitung in üblicher Weise entweder über eine chromatographische Reinigung an Siücagel oder direkt durch Kristallisation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben auf den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine positiv-inotrope Wirkung aus. Sie können in oraler Form oder als Injektionspräparate für die Herz- und Kreislauftherapie angewendet werden. Dazu werden sie mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet und dann in an sich bekannter Weise in die letztlich gewünschte Darreichungsform übergeführt. Als solche kommen Tabletten, D.agees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen und Ampullen in Frage. Größe und Häufigkeit der Dosierung richten sich nach dem Schweregrad des zu behandelnden Krankheitsfalles. Als Dosis werden 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellungsweise der ernndungsgemäßen neuen Verbindungen.

Beispiel 1 2',3'-O-Isopropyliden-periplorhamnosid

300 mg Periplorhamnosid werden in iO ml destilliertem Aceton gelöst und mit 1 g wasserfreiem Kupfersulfat und 50 mg p-Toluolr ilfonsäure-monohydrat 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird danach nitriert, das Filtrat mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung versetzt und im Vakuum konzentriert. Anschließend extrahiert man mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser und erhält nach Trocknen und Eindampfen i. V. einen farblosen Schaum, der an Siücagel (Merck. 0,05 bis 0.2 mm) Chromatographien wird. Eluieren mit Chloroform Methanol 98:2 (v/v) liefert 216 mg Produkt. Umfallen aus Chloroform mit Petroläther liefert 2\3'-O-Isopropyliden-periplorhamnosid als weißes amorphes Pulver, Fp. 145 bis 148° C.

ίο Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand auf Silicagel (Merck., 0,05 bis 0,2mm) chromatographiert. Eluieren mit Chloroform und Umfallen aus Chloroform/Petroläther liefern 200 mg Cyclohexyliden-periplorhamnosid als weißes amorphes Pulver, Fp, 146 bis 148⁰C,

C₃₅H₅₂O₉-V₂H₂O:

Berechnet ... C 67,17, H 8,52, 0 24,29; gefunden ,.., C 67,38, H 8,35, O 24,29.

IR-Spektrum (KBr): inter alia 17*9/1742, 1621,

1041 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, δ in ppm): 0,90 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 4,92 (m, 2H), 5,14 (s, 1 H), 5,90 (m, IH).

Beispiel 3

4'-O-Acetyl-2',3'-O-Isopropy!iden-periplorhamnosid

150 mg Isopropyliden-periplorhamnosid (vgl. Beispiel 1) werden in 5 ml Pyridin gelösi und mit 5 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt danach in 50 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Chloroform.

übliche Aufarbeitung und Kristallisation aus Methanol/Wasser liefert 106 mg kristallines Produkt vom • Fp. 233 bis 237° C.

C₃₊H₅₀O₁₀:

Berechnet
gefunden .

C 65,99,
C 65,85,

H 8,15, H 7,84,

O 25,86; O 26,05.

C32H48O9:	. C	66,64,	H	8.39,	O	24,97;
Berechnet ..	. C	66,61,	H	8,49,	O	24,63.
gefunden ...

IR-Spektrum (KBr): inter alia 1776/1736. 1618, 1381, 1075, 1041 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, <) in ppm): 0.89 (s. 3H), 0,92 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,88 (m, 2H), 5,10 (s, 1 H), 5,88 (m. 1 H).

Beispiel 2 2',3'-O-Cyclohexyliden-periplorhamnosid

300 mg Periplorhamnosid werden in 15 ml Cyclohexanon gelöst, mit 2 g wasserfreiem Kupfersulfat und mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, filtriert und nimmt das Filtrat in Chloroform auf. Die Lösung wird erst mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Nach IR-Spektrum (KBr): inter alia 1761/1718, 1618, 1376/1364, 1227, 1063, 1037, 1024 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, ft in ppm): 0,89 (s, ΓΗ), 0,95 (s, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,81 (m, 1 H), 4,86 (m, 2H), 5,10 (s, 1 H), 5,84 (m, 1 H).

Beispiel 4

4'-O-Acetyl-2',3'-L>-Cyclohexylidenpenplcrhamnosid

400 mg Cyclohexyliden-periplorhamnosid (vgl. Beispiel 2) werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml

Acetanhydrid versetzt. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt in Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Chloroform, übliche Aufarbeitung und Chromatographie des Rohprodukts an Silicagel (Merck, 0,05 bis 0,2mm; Eluens:

Chloroform) liefert nach Umfallen 378 mg Produkt als weißes amorphes Pulver, Fp. 134 bis 135°C.

C₁₇H₅₄O₁₀:

Berechnet ... C 67,47, H 8.26, O 24,29; gefunden .... C 67,69, H 8.22, O 24.44.

IR-Spektrum (KBr): inter alia 1764/1724. 1610, 1362. 1222, 1036 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, d in ppm): 0,85 (s. 3H), 0,88 (s, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 4,81 (m, 1 H), 4,89 (m, 2H), 5,12 (s, 1 H), 5,85 (m, 1 H).

Beispiel 5

4'-O-Acetyl-2',3'-O-sek.-Butyliden-⁵ periplorhamnosid

300 mg Periplorhamnosid werden in 10 ml Methyläthylketon gelöst und mit 2 ml 2,2-Dimethoxybutan

und 25 mg p-TalualsulfonsUuretnonohydrat versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, neutralisiert mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung, konzentriert im Vakuum und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen wird das gebildete Ketal in 5 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und arbeitet wie im Beispiel 3 auf. Nach Chromatographie an Silicagel und Fällen aus Chloroform Petroläther erhält man 184 mg Produkt als amorphes weißes Pulver, Fp. 126 bis 129° C.

Berechnet ... C 66,43, H 8,28, O 25,29;
gerunden .... C 66,50, H 7,97_r O 25,27.

IR-Spektrum (KBr): inter alia 1767/1730, 1613, 1370, 1225, 1035 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃. ö in ppm): 0.89 (s, 3H), 0,95 (s,-3 H), 1,16 (d, 3H), 2,10 (s, 3H). 4.84 (m, 1 H). 4,90 (m, 2H), 5,11 (s, 1 H), 5,86 (m, 1 H).

Beispiel 6
2',3'-0-sek.-Butyliden-periplorhamnosid

300 mg Periplorhamnosid werden in 10 ml absolutem Dioxan gelöst und mit i ml 2,2-Dimethoxybutan und 25 mg p-Toluolsulfonsi'ure-monohydrat versetzt. Man läßt die Lösung V₂ Stunde bei R.aumtemperatur stehen und arbeitet wie im Beispiel 1 auf. Chromatographie an Silicagel und Fällen aus Benzol/Hexan liefern 296 mg Produkt als amorphes Pulver, Fp. 142 bis 146° C.

Berechnet ... C 67,63, H 8.51. 0 23.85;
gefunden C 67.54. H 8.66. O 23.75.

IR-Spektrum (KBr): inter alia 1778 1738. 1620. 1378. 1079, 1042 cm-'.

NMR-Spektrum (CDCl₃. f> in ppm): 0.83 (s. 3H). 0.90 (s, 3H), 1,23 (m). 1,24 (d). 1,39 (s). 4.90 (m. 2H). 5,09 (s, 1 H), 5,87 (m. 1 H).

Beispiel 7

4'-O-Butyryl-2',3'-O-lsopropylidcnperiplorhamnosid

250 mg 2',3' -O- Isopropyliden - periplorhamnosid (vgl. Beispiel 1) werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 0.5 ml Buttersäureanhydrid versetzt. Man läßt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitel dann wie im Beispiel 3 auf. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, Umfüllen aus Benzol/Hexan liefert 200 mg Produkt, Fp, 115 bis 12O⁰C.

C₃₆H₅₄O₁₀-V₂H₂O;

Berechnet ... C 65,93, H 8,45, O 25,62;
gefunden .... C 65,98, H 8,25, O 27,79.

IR-Spektrum (KBr): inter alia 1779/1740, 1620, 1381/1375, 1175, 1080, 1038 cm"¹.
ίο NMR-Spektrum (CDCl₃, Λ in ppm): 0,89 (s, 3H), 0,94 (s, 3 H), 1,07 (m), 1,24 (d), 1,34 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,81 (m, 3H), 5,13 (s, 1 H), 5,87 (m, IH).

Beispiel 8

4'-O-Methyl-2',3'-O-Isopropyliden-

periplorhamnosid

300 mg 2',3' - O - Isopropyliden - perplorhamnosid (vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml Dimethylformamid

mit je 500 mg Bariumoxid und Bariumhydroxid sowie 2 ml Methyljodid versetzt. Man läßt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren und fügt danach Chloroform zu. Man filtriert und wäscht das Filtrat mit Wasser. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. EIuieren mit Chloroform ergibt 180 mg DC-homogenes Produkt.

IR-Spektrum (CKCl₃): inter alia 1775/1730, 1618.

1381/1375, 1040 cm-'.

NMR-Spektrum (CDCl₃. Λ in ppm): 0,90 (s, 3H), 0,93 (s. 3 H), 1,26 (d, 3 H), 1.33 (s), 1,54 (s), 3,53 (s, 3 H). 4,93 (m. 2H), 5,09 (s, 1 H), 5,87 (m, 1 H).

B e i s ρ i e 1 9

2',3'-0-Cyclopentyliden-peripIorhamnosid

212 mg Periplorhamnosid werden in 9 ml absolutem Dioxan mit 1 ml 1.1-Diäthoxycyclopentan und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Man arbeitet wie im Beispiel 1 auf und erhält 168 mg Produkt nach Chromatographie an Silicagel mittels Chloroform Methanol (98:2) als farbloses Pulver, das aus Methanol'Äther umkristallisiert wird. Fp. 228 bis 236 C.

C34H50O9:	. C	66.99.	H	8.46,	O	24.56%;
Berechnet ..	. C	67.20.	H	8.33,	O	24,47%.
gefunden ...

IR-Spektrum (KBr) unter anderem 1780/1735, 1620. 1110. 1045. 995 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl,. Λ in ppm): 0,90 (s, 3H). 0,94 (s, 3H), 1,26 (d). 4,91 (m, 2H), 5.12 (s, IH). 5.87 (m, 1 H).

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   \. Neue, enteral wirksame Periplorhamnosid-Derivate der allgemeinen Formel I

   ίο

   20

   worin R₁ gleich Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy- oder Äthoxymethyl ist oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, R₂ und R₃ einzeln gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen 5- oder ögliedrigen alicyclischen Ring bilden.