DE69219337T2

DE69219337T2 - Verbesserungen an kontrastmitteln

Info

Publication number: DE69219337T2
Application number: DE69219337T
Authority: DE
Inventors: Arne Berg; Jo Klaveness; Per Strande; Lars Stubberud
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1997-10-09
Anticipated expiration: 2012-07-04
Also published as: US5772984A; EP0593624A1; DK0593624T3; CA2112109A1; IE922179A1; GR3023394T3; FI940027A0; US5607661A; ATE151993T1; AU675050B2; FI940027L; ES2103376T3; EP0593624B1; IE80926B1; NO940015L; DE69219337D1; NO940015D0; JPH06510758A; AU2277292A; HK1006945A1

Description

Die Erfindung betrifft Kontrastmittel zur Verwendung bei der diagnostischen Ultraschallbildgebung.
Es ist seit langem bekannt, daß die Ultraschallbildgebung ein potentiell wertvolles diagnostisches Hilfsmittel darstellt, beispielsweise für Untersuchungen des Gefäßsystems, insbesondere bei der Kardiographie, und von Kleinstgefäßgewebe. Man hat eine Vielzahl von Kontrastmitteln vorgeschlagen, um die so erhaltenen Schallbilder zu verstärken; dazu zählen Suspensionen fester Partikel, emulgierte Flüssigkeitströpfchen, Gasblasen und eingekapselte Gase und Flüssigkeiten. Es wird im allgemeinen angenommen, das Kontrastmittel mit geringer Dichte, die leicht zu komprimieren sind, besonders wirksam hinsichtlich der von ihnen erzeugten akustischen Hintergrundstreuung sind, und deshalb wurde der Herstellung von Gas enthaltenden und Gas erzeugenden Systemen besonderes Interesse entgegengebracht.
Anfängliche Untersuchungen, die durch intrakardiale Injektion physiologisch verträglicher Substanzen in-vivo erzeugte, freie Gasblasen betrafen, haben die potentielle Wirksamkeit solcher Blasen als Kontrastmittel in der Echokardiographie belegt. Solche Techniken sind in der Praxis allerdings durch die kurze Lebenszeit der freien Blasen stark eingeschränkt. Dementsprechend wurde das Interesse auf Verfahren zur Erzeugung längerlebiger Gasmikrobläschensysteme zur Verwendung in der Echokardiographie oder anderen Ultraschalluntersuchungen gelenkt.
Eine Technik, die man beispielsweise in der US-A-4, 681,119, US-A-4,442,843 und US-A-4,657,756 vorgeschlagen hat, umfaßt die Injektion einer Suspension eines partikelförmigen Feststoffes (typischerweise eines Saccharids, wie Galaktose) mit vielen gasgefüllten Hohlräumen und vorzugsweise auch mit vielen Mikrobläschenbildungskeimen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß mikropartikelförmige Röntgenkontrastmittel in ähnlicher Weise verabreicht werden können, um eine wesentliche Kontrasterhöhung bei Ultraschalluntersuchungen, wie der Echokardiographie, zu bewirken. Ohne an theoretische Überlegungen gebunden zu sein, scheint die für herkömmliche Röntgenkontrastmittel charakteristische, besonders hohe Dichte zur Erhöhung der Dichtedifferenz zwischen den erzeugten Nikrobläschen und deren Umgebung zu dienen, wodurch die Echogenizität des Systems verbessert wird.
Diese Verwendung von Röntgenkontrastmitteln in Suspensionen zur Erzeugung von Mikrobläschensystemen, die als Ultraschallkontrastmittel wirksam sind, kann der zuvor vorgeschlagenen Verwendung beschallter Lösungen von Röntgenkontrastmitteln, wie Meglumindiatrizoat, als vorgebildete Mikrobläschensysteme und früheren Vorschlägen (beispielsweise wie in der WO 90/07491 beschrieben), einfache Suspensionen von Partikeln unlöslicher Röntgenkontrastmittel zur verstärkung von Ultraschallbildern mittels Reflexion von Ultraschall durch die Partikel selbst zu verwenden, entgegengestellt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher mikropartikelförmige Röntgenkontrastmittel, die an die Verabreichung als Mikrobläschen erzeugende Suspension in einem geeigneten flüssigen Trägermedium (beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser zur Injektion oder physiologischer Kochsalzlösung) angepaßt sind, wodurch sie als Ultraschallkontrastmittel wirken.
Röntgenkontrastmittel können somit erfindungsgemäß beispielsweise als Packung angeboten werden, welche eine geeignete Menge an mikropartikelförmigem Röntgenkontrastaittel und vorteilhafterweise auch ein getrenntes Volumen an flüssigem Träger zusammen mit Anweisungen für die Herstellung einer intravenös verabreichbaren Suspension des mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittels in der Trägerflüssigkeit umfaßt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Diagnoseverfahren am Menschen oder am Tier durch Ultraschallbildgebung, bei dem der Kontrast des Ultraschallbildes durch intravenöse Verabreichung einer Mikrobläschen erzeugenden Suspension eines mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittels in einem geeigneten flüssigen Trägermedium verstärkt wird. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Diagnoseverfahren ist die Echokardiographie.
Die mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittel werden vorteilhafterweise in Form von Aggregaten angeboten, beispielsweise mit einer Aggregatgröße von 20 bis 125 Mikrometern, wie 30 bis 50 Mikrometern, aus Partikeln mit Partikelgrößen von beispielsweise 1 bis 50 Mikrometern, wie 5 bis 50 Mikrometern. Solche Aggregate, die beispielsweise durch herkömmliche Mikronisierungstechniken, wie Mahlen oder Zerreiben, beispielsweise mit einer Kugelmühle, hergestellt werden können, neigen dazu, ein beträchtliches Volumen an Luft zu enthalten, die an deren Oberflächen adsorbiert und in Hohlräumen wie Kavitäten zwischen den Partikeln oder an Korngrenzen zwischen den Kristalliten mitgeführt wird.
Die Partikelgrößen können beispielsweise so gewählt werden, daß sie im wesentlichen der gewünschten Mikrobläschengröße angemessen sind. In Anwendungen wie der Echokardiographie ist dies typischerweise weniger als etwa 10 Mikrometer, vorzugsweise weniger als 7 Mikrometer, um den Durchtritt durch das Lungenkapillarbett und somit die verstärkte Ultraschallvisualisierung der linken Herzseite, vorzugsweise für mehr als einen Durchblutungsdurchgang, zuzulassen.
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Röntgenkontrastmitte ln zählt ein breites Spektrum bekannter Röntgenkontrastmittel, die jodierte Phenylgruppen enthalten, beispielsweise die käuflich erhältlichen Carbonsäure und nicht-ionischen Amid- Röntgenkontrastmittel. Solche Mittel weisen typischerweise wenigstens eine 2,4,6-Trijodphenylgruppe mit 3- und/oder 5-Substituenten auf, die ausgewählt sind unter Carboxyl-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, N-Hydroxyalkylcarbamoyl-, Acylamino-, N-Alkylacylamino- und Acylaminomethylresten. Alkylgruppen, die in solchen Resten vorkommen, können beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; als Acylgruppen können beispielsweise Alkanoylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen vorkommen. Zu repräsentativen Acylgruppen zählt somit Acetyl, ein Beispiel einer N-Alkylacylaminogruppe ist N-Methylacetamido und zu repräsentativen N-Hydroxyalkylcarbamoylgruppen zählen N-(1,3- und 2,3-Dihydroxypropyl) carbamoyl.
Zu solchen Röntgenkontrastmitteln zählen beispielsweise Carbonsäuren wie Metrizoesäure, Diatrizoesäure, Iothalamsäure oder Ioxaglinsäure und Salze davon. Zu den nicht-ionischen Röntgenkontrastmitteln zählen Substanzen, wie Iohexol, Iopentol, Iopalmidol, Iodixanol, Iopromid und Metrizamid. Zu weiteren Mitteln zählen Iodipamid, Megluminiodipamid, Megluminacetrizoat, Meglumindiatrizoat und Acyloxyalkylester von Carbonsäuren, die eine Triiodphenylgruppe enthalten, beispielsweise wie in der GB-A-1363847, GB-A-2157283 und US-A-4,018,783 beschrieben.
Die Verwendung von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln verfügt über ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung. Man glaubt, daß solche Mittel einen länger anhaltenden Ultraschallkontrasteffekt erzeugen, da das laufende "in Lösung gehen" des suspendierten wasserlöslichen mikropartikelförmigen Materials eine fortdauernde Mikrobläschenbildung unterstützt, welche wiederum durch die im wesentlichen gesättigte Röntgenkontrastmittellösung in der unmittelbaren Nähe der Mikrobläschen stabilisiert werden können, da eine Neigung besteht, das Auflösen des Gases zu inhibieren.
Es kann allerdings von Vorteil sein&sub1; die Löslichkeitseigenschaften solcher Kontrastmittel zu modifizieren, indem man ein Lipid in oder auf die Mikropartikel physikalisch ein- oder aufbringt, um Produkte mit Eigenschaften zu bekommen, die für eine spezifische Anwendung besonders geeignet sind. Es können auch Vorteile darin bestehen, daß man unlösliche Röntgenkontrastmittel in ähnlicher Weise modifiziert, so daß ein weiterer Gegenstand der Erfindung lipophil ausgelegte mikropartikelförmige Kontrastmittel als eine neue allgemeine Stoffklasse betrifft.
Zu den erfindungsgemäßen mit mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmitteln mischbaren Lipiden zählen Fettsäuren und monohydrische Alkoholester davon, fette Öle, Fette, Wachse, Sterole, Phospholipide und Glycolipide. Das Lipid kann beispielsweise eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige aliphatische Säure mit hohem Molekulargewicht (beispielsweise C&sub1;&sub0;&submin;&sub5;&sub0;) wie Caprin-, Palmitin-, Stearin-, Linolen-, Behen-, Docosandi- oder Melissinsäure; eine Aralkansäure, beispielsweise eine Phenyl-Niedrigalkansäure, wie 2-Phenylbuttersäure; ein Triglycerid, beispielsweise ein Glycerinester einer aliphatischen Säure mit hohem Molekulargewicht (beispielsweise C&sub1;&sub0;&submin;&sub5;&sub0;), wie Glyceryltrilaurat oder Glyceryltrimyristat; eine Cholansäure, wie 5ß-Cholansäure; ein teilhydriertes pflanzliches Öl, wie Baumwollsamenöl oder Sojobohnenöl; ein Wachs, beispielsweise Bienenwachs oder Carnaubawachs; ein geradkettiger aliphatischer Alkohol mit hohem Molekulargewicht (beispielsweise C&sub1;&sub0;&submin;&sub5;&sub0;), wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol; oder ein Gemisch davon sein. Gemische aus Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht, wie Gemische aus Stearin- und Palmitinsäuren, Gemische geradkettiger aliphatischer Alkohole mit hohem Molekulargewicht, wie Cetostearylalkohol, Gemische teilhydrierter Baumwollsamen- und Sojabohnenöle und Gemische aliphatischer Säuren und Glycerylester mit hohem Molekulargewicht, wie ein Gemisch aus Stearinsäure und Glyceryltrilaurat, können beispielsweise verwendet werden.
Falls es erwünscht ist, das Lipid als Überzug aufzutragen, kann dies beispielsweise vorgenommen werden, indem man das mikropartikelförmige Röntgenkontrastmittel in einer Lösung des Lipids in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Röntgenkontrastmittel im wesentlichen unlöslich ist, aufschlämmt und danach das Lösungsmittel, beispielsweise auf herkömmliche Art und Weise, entfernt.
Alternativ kann das Lipid physikalisch mit oder in dem mikropartikel förmigen Röntgenkontrastmittel unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens vermischt werden.
Bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren, welches dazu führt, daß das Lipid mit der mikropartikelförmigen Struktur vermischt ist, werden das Röntgenkontrastmittel und das Lipid jeweils in geeigneten, miteinander mischbaren Lösungsmitteln (beispielsweise Wasser für den Fall eines wasserlöslichen Röntgenkontrastmittels und einem Niedrigalkohol wie Ethanol für den Fall eines Lipids wie Fettsäuren) gelöst, die resultierenden Lösungen vermischt, die Lösungsmittel entfernt (beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck), und das resultierende feste Gemisch erforderlichenfalls mikronisiert (beispielsweise mit herkömmlichen Techniken, wie Mahlen oder Verrreiben, vorteilhafterweise mit einer Kugelmühle), so daß sich die gewünschten Mikropartikel ergeben. Es ist selbstverständlich, daß all diese Maßnahmen unter sterilen Bedingungen vorgenommen werden sollten.
Üblicherweise liegt der Lipidgehalt der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich von 0,01-5,0 Gew./Gew.-%, vorteilhafterweise bei 0,1-2,0 Gew./Gew.-%, bezogen auf das mikropartikel förmige Röntgenkontrastmittel.
Zusätzlich oder als Alternative zu Luft kann jedes andere biokompatible Gas in den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln verwendet werden, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff, Lachgas, Kohlendioxid, Hehum, Argon, Schwefelhexafluorid und gegebenenfalls fluorierte Kohlenwasserstoffe niedrigen Molekulargewichte, wie Methan, Acetylen oder Tetrafluorkohlenstoff. Unter den hier verwendeten Ausdruck "Gas" fallen alle Substanzen, die bei 37º C gasförmig sind. Das Gas kann in dem Kontrastmittel so enthalten sein, daß vor Gebrauch das Produkt keinen Kontrast ergibt, aber nach Verabreichung wirksam wird, beispielsweise als Ergebnis der gasbildenden Mikrobläschen während der Auflösung eines löslichen Röntgenkontrastmittels. Die Mikrobläschenbildungsgeschwindigkeit kann somit kontrolliert werden, indem man beispielsweise ein geeignetes Maß für den Lipidgehalt wählt. Im allgemeinen kann ein Gas vor, während oder nach einer Behandlung, wie dem Vermischen des Lipides mit dem mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittel, eingeführt werden.
Zu den in den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln brauchbaren Gasvorstufen zählen Carbonate und Bicarbonate (beispielsweise Natrium- oder Ammoniumbicarbonat) und Aminomalonatester.
Um bei echokardiographischen Anwendungen den freien Durchtritt durch das Lungensystem zuzulassen und Resonanz mit der bevorzugten Bildgebungsfreguenz von etwa 0,1-15 MHz zu erhalten, kann es zweckmäßig sein, Mikrobläschen und Mikropartikel mit einer mittleren Größe von 0,1-10 µm, beispielsweise 1-7 µm zu verwenden; die Verwendung von Mikrop artikeln einer mittleren Größe von 1-2 µm zur Erzeugung von Mikrobläschen mit einer mittleren Größe von 4-7 µm ist im allgemeinen von Vorteil. Wesentlich größere Bläschen und Partikel, beispielsweise mit mittleren Größen von bis zu 500 µm, können allerdings in anderen Anwendungen, beispielsweise der gastromtestinalen Bildgebung, brauchbar sein.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

BEISPIEL 1

METRIZAMID

3,75 g gefriergetrocknetes Metrizamid, das 1,2 mg Natriumcalciumedetat (als Amipaque, NYCOMED AS, Norwegen käuflich erhältlich) enthält, werden in ein 20 ml Gefäß gefüllt. 3,75 g der Trägerflüssigkeit, die aus 10 ml sterilem, mit 90 ml 5 %iger steriler Dextroselösung vermischtem Propylenglycol bestand, werden dann zugegeben und das resultierende Gemisch danach heftig 1-2 Minuten geschüttelt. Das Gemisch entläßt nun Gasmikrobläschen im Partikelgrößenbereich von 1-100 µm, welche lichtmikroskopisch beobachtet werden können.
Das Gemisch muß innerhalb von 5 Minuten verwendet werden.

BEISPIEL 2

IOHEXOL

20,0 g Iohexol (NYCOMED AS, Oslo) wurden in einer Aluminiumkugelmühle mit 3 Aluminiumkugeln von 1,5 cm Durchmesser 45 Minuten gemahlen. Das resultierende Pulvergemisch besteht aus Kristallen und Aggregaten von Iohexol. 0,75 g des gepulverten Gemisches werden dann in ein ml Gefäß gefüllt. 3,0 g der Trägerflüssigkeit, welche aus ml sterilem, mit 90 ml steriler 5 %iger Dextroselösung vermischtem Propylenglycol besteht, werden zu dem Gefäß gegeben und 1-2 Minuten heftig geschüttelt. Mit dem Lichtmikroskop beobachtete Gasmikrobläschen bilden sich. Die Bläschengröße liegt im Bereich von 1-100 µm.
Das Gemisch muß innerhalb von 5 Minuten verwendet werden.

BEISPIEL3

IODIXANOL

20,0 g Iodixanol (NYCOMED AS) wurden wie in Beispiel 2 beschrieben, mit einer Kugelmühle gemahlen. Beim Mischen des resultierenden Pulvers mit der in Beispiel 2 beschriebenen Trägerflüssigkeit und anschließendem heftigem 1-2-minütigem Schütteln bilden sich Mikrobläschen (1-100 µm). Die Bläschen können durch ein Lichtmikroskop beobachtet werden.
Das Gemisch muß innerhalb von 5 Minuten verwendet werden.

BEISPIEL 4

MIT STEARINSÄURE BESCHICHTETES METRIZAMID

6,75 g Metrizamid, das 2,4 mg Natriumcalciumedetat enthielt, wurden wie in Beispiel 2 beschrieben, mit einer Kugelmühle gemahlen. 10,6 mg Stearinsäure (Merck) werden in 200 mg Ethanol aufgelöst und mit 5,3 g des gemahlenen Pulvers vermischt.
3,75 g des resultierenden Gemisches werden dann mit 3,75 ml der in Beispiel 1 beschriebenen Trägerflüssigkeit vermischt und 1-2 Minuten heftig geschüttelt. Das Gemisch entläßt nun Gasmikrobläschen im Partikelgrößenbereich von 1-100 µm, welche durch ein Lichtmikroskop beobachtet werden können.
Das Gemisch muß innerhalb von 5 Minuten verwendet werden.

BEISPIEL 5

MIT PALMITINSÄURE VEMISCHTES METRIZAMID

10,0 g gefriergetrocknetes Metrizamid (NYCOMED AS, Oslo) wurden in 14,2 g destilliertem Wasser aufgelöst, steril filtriert und dann auf Eis bis auf eine Temperatur von 4-8ºC abgekühlt. 0,2 g Palmitinsäure wurde in 1,2 g 96 %igem Ethanol bei 60º C aufgelöst und steril filtriert. Die Fettsäurelösung wurde unter Rühren zu der kalten Lösung des Röntqenkontrastmittels geqeben und das gesamte Gemisch unter Vakuum (10 Torr, 40º C) zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde über Nacht in einem Exsikkator getrocknet. Die trockene Substanz wurde dann unter Verwendung einer rostfreien Stahlkugelmühle (Retsch Zentrifugalkugelmühle, S1) mit einem 50 ml Mahlbecher und 3 x 20 mm Kugeln 10 Minuten unter aseptischen Bedingungen gemahlen. Das gemahlene Produkt wurde schließlich 24 Stunden in einem Exsikkator getrocknet, bevor in-vitro Ultraschallmessungen vorgenommen wurden.

BEISPIEL 6

ECHOGENIZITÄT IN VITRO

10 ml von mit 90 ml 5 %iger Dextrose in Wasser vermischtem Propylenglycol wurden als Trägerflüssigkeit zur Bestimmung der Echogenizität der Beispiele verwendet. Jeweils 1,0 g der zu testenden Produkte wurde in 3,0 ml Trägerflüssigkeit dispergiert und 15 Sekunden geschüttelt. Das resultierende Gemisch wurde zu 52 ml 5 %iger Humanserumalbumin- Infusionsiösung in die Meßzelle gegeben; die Akustikeffekte der Produkte wurden untersucht, indem man die Schalltransmission durch die Proben maß, wobei man einen 5 MHz-Breitbandwandler in einer Impulsreflektions-Technik verwendete. Die Temperatur in der Meßzelle wurde auf 37º C stabiliert und die Flüssigkeit wurde in Bewegung gehalten, indem man mit konstanter Geschwindigkeit rührte. Die Ultraschalltransmission durch die Probe wurde als Funktion der Zeit über eine Dauer von 390 Sekunden gemessen. Die Ergebnisse wurden auf Messungen an einer Referenz normiert, die aus 55 ml 5 %iger Humanserumalbumin- Infusionslösung bestand.
Die Produkte aus den Beispielen zeigten im allgemeinen höhere Echogenizität als die Referenz. Das Produkt aus Beispiel 5 zeichnete sich durch eine beträchtliche Aktivitätsdauer aus, wie durch die Halbwertszeit ihrer Abdämpfungswirkung belegt wurde.

Claims

1. Ultraschallkontrastmittel, umfassend ein mikropartikelförmiges Röntgenkontrastmittel zur Verabreichung als Mikrobläschen erzeugende Suspension in einem flüssigen Trägermedium.

2. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1, worin das Röntgenkontrastmittel Aggregate von Mikropartikeln umfaßt.

3. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 2, worin die Aggregate eine Größe von 20-125 Mikrometer und die Mikropartikel eine Größe von 1-50 Mikrometer aufweisen.

4. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 3, worin die Aggregate eine Größe von 30-50 Mikrometer und die Mikropartikel eine Größe von 5-10 Mikrometer aufweisen.

5. Ultraschallkontrastmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Röntgenkontrastmittel wasserlöslich ist.

6. Ultraschallkontrastmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Röntgenkontrastmittel mit einem Lipid physikalisch assoziiert ist.

7. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 6, worin der Lipidgehalt 0,01-5,0% (Gew./Gew.), bezogen auf das Röntgenkontrastmittel, beträgt.

8. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 7, worin der Lipidgehalt 0,01-2,0% (Gew./Gew.), bezogen auf das Röntgenkontrastmittel, beträgt.

9. Ultraschallkontrastmittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das Lipid eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische C&sub1;&sub0;&submin;&sub5;&sub0;-Säure, ein Triglycerid einer solchen Säure oder ein Phospholipid ist.

10. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1, worin das Röntgenkontrastmittel jodierte Phenylgruppen enthält.

11. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 10, worin das Röntgenkontrastmittel ein nichtionisches, Amidgruppen enthaltendes Röntgenkontrastmittel ist.

12. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 10, worin das Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist unter Iohexol, Iopentol, Iopamidol, Iodixanol, Iopromid und Metrizamid.

13. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1, welches Mikrobläschen aus Luft oder einem biokompatiblen Gas, das ausgewählt ist unter Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff, Stickstoffmonoxid, Kohlendioxid, Hehum, Argon, Schwefelhexafluorid, Kohlenwasserstoffen geringen Molekulargewichte, fluorierten Kohlenwasserstoffen geringen Molekulargewichts und Gemischen dieser Gase mit Luft, enthält oder erzeugt.

14. Suspension eines Ultraschallkontrastmittels nach einem der vorhergehenden Ansprüche in einem flüssigen Trägermedium.

15. Suspension nach Anspruch 14 in injizierbarer Form.

16. Suspension nach Anspruch 14, umfassend ein mikropartikelförmiges Röntgenkontrastmittel in einem wäßrigen flüssigen Trägermedium, wobei das Mittel in dem Medium löslich oder dispergierbar ist und Mikrobläschen nach Auflösung oder Dispergierung erzeugen kann.

17. Verfahren zur Herstellung eines Ultraschallkontrastmittels nach Anspruch 1, wobei man ein Röntgenkontrastmittel mikronisiert.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Röntgenkontrastmittel mit einer Kugelmühle mikronisiert wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei ein Lipid in oder auf das mikroteilchenförmige Röntgenkontrastmittel physikalisch ein- oder aufgebracht wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Röntgenkontrastmittel und das Lipid jeweils in miteinander mischbaren Lösungsmitteln aufgelöst werden, die resultierenden Lösungen vermischt werden, die Lösungsmittel entfernt werden und das resultierende feste Gemisch mikronisiert wird.

21. Packung, umfassend eine geeignete Menge eines mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittels und ein gesondertes Volumen an flüssigem Träger zusammen mit Anweisungen für die Herstellung einer intravenös verabreichbaren Suspension des Kontrastmittels in dem flüssigen Träger.

22. Packung nach Anspruch 21, worin das Röntgenkontrastmittel mit einem Lipid physikalisch assoziiert ist.

23. Ultraschallbildgebungs-Verfahren an einem Menschen oder einem Tier, wobei der Kontrast des Ultraschallbildes durch intravenöse Verabreichung einer Mikrobläschen erzeugenden Suspension eines mikropartikelförmigen Röntgenkontrastmittels in einem flüssigen Trägermedium verstärkt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Röntgenkontrastmittel mit einem Lipid physikalisch assoziiert ist.