DE69219217T2 - Neue 16-Methyl substituierte Steroidderivate von Pregna-1,4-dien-3,20-dion, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von 16-Methylene-substituierte Steroide und neue Zwischenprodukten dafür - Google Patents
Neue 16-Methyl substituierte Steroidderivate von Pregna-1,4-dien-3,20-dion, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von 16-Methylene-substituierte Steroide und neue Zwischenprodukten dafürInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 16-Methyl-substituierte Steroid-Derivate von Pregna-1,4-dien-3,20-dion, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von 16-Methylen-Steroiden und neue Zwischenprodukte.
- Die Erfindung betrifft demgemäß Verbindungen der Formel
- in der
- ein 3-Keto-Δ4-System oder ein 3-Keto-Δ1,4-System oder ein 3-OR&sub4;- Δ5-System darstellt, in dem R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe des Hydroxylrestes darstellt, R einen Methylrest, einen Rest -CH&sub2;OH oder einen Rest -CH&sub2;OR' darstellt, worin R' eine Schutzgruppe des Hydroxylrestes darstellt, R&sub1; und R'&sub1;, identisch oder verschieden, einen Methylrest, einen verzweigten Alkylrest, der in beta-Position kein Wasserstoffatom besitzt und 5 bis 8 Kohlenstoffatome einschließt, einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Heteroarylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, einschließt, oder einen Benzylrest darstellen, n und m, identisch oder verschieden, die Zahlen 0 oder 1 darstellen, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen oder R&sub2; ein Fluoratom darstellt und R&sub3; einen Formyloxy- oder Acetyloxyrest darstellt und die gestrichelten Linien in Position 9(11) die mögliche Anwesenheit einer zweiten Bindung symbolisieren.
- R' kann insbesondere einen Alkylrest darstellen, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome einschließt, und spezieller einen Methyl-, Ethyl-, linearen oder verzweigten Propyl- oder linearen oder verzweigten Butylrest.
- R' kann auch insbesondere einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und spezieller einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pivaloylrest.
- R' kann auch noch insbesondere einen Aralkylrest, insbesondere Benzyl, einen Tetrahydropyranylrest, einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylsilylrest, insbesondere Trimethylsilyl, tert- Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert-butylsilyl darstellen.
- Die Liste der obigen Bedeutungen für R' besitzt keinen beschränkenden Charakter, jede Schutzgruppe des Hydroxyrestes, die dem Fachmann bekannt ist und mit den Verfahrensbedingungen des nachstehend definierten Verfahrens kompatibel ist, kann geeignet sein.
- Wenn R&sub1; und R'&sub1; einen Alkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, handelt es sich um einen Neopentylrest oder ein höheres Homologes, das kein Wasserstoffatom in beta-Position besitzt.
- Wenn R&sub1; und R'&sub1; einen Arylrest darstellen, handelt es sich insbesondere um einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Methylreste substituiert ist, oder einen Naphthylrest.
- Wenn R&sub1; und R'&sub1; einen Heteroarylrest darstellten, handelt es sich insbesondere um einen Pyridyl-, Thiazolyl- oder Benzothiazolylrest.
- Wenn R&sub4; eine Schutzgruppe des Hydroxyrestes darstellt, handelt es sich insbesondere um die bei R' oben angeführten Gruppen.
- Unter den Produkten der Formel (I) kann man die Produkte der Formel (I') anführen:
- in der R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und die gestrichelten Linien in 1(2) und 9(11) die mögliche Anwesenheit einer zweiten Bindung symbolisieren.
- Die Erfindung betrifft spezielle Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, in der R einen Methylrest, einen Rest -CH&sub2;OH oder einen Rest -CH&sub2;OR'' darstellt, worin R'' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt, R&sub1; und R'&sub1;, identisch oder verschieden, einen Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest darstellen, wobei n, m, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind.
- Unter den Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, sind demgemäß Gegenstand der Verbindung:
- - die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, die der Formel (IA) entsprechen:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind,
- - die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, die der Formel (IB) entsprechen:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind;
- - die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, die der Formel (IC) entsprechen:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien wie vorstehend definiert sind.
- Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, kann man auch diejenigen anführen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
- ein 3-Keto-Δ1,4-System darstellt und R einen Rest -CH&sub2;-OR'' darstellt, wobei R'' wie vorstehend definiert ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt und die gestrichelten Linien in Position 9(11) eine zweite Bindung darstellen.
- Unter den Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere Gegenstand der Erfindung:
- - 21-Acetoxy-16alpha-[bis(phenylthio)methyl]pregna-1,4,(11)- trien-3,20-dion;
- - 21-Acetoxy-16alpha-[(phenylthio)(phenylsulfinyl)methyl]pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion;
- - 21-Acetoxy-16alpha-[bis(phenylsulfinyl)methyl]pregna- 1,4,9(11)-trien-3,20-dion;
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
- in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einem basischen Medium der Einwirkung eines Reagenz der Formel (P) unterzieht:
- R&sub1;S-CH&sub2;-NO&sub2; (P)
- in der R&sub1; die oben angegebene Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, die man in Gegenwart einer Säure der Einwirkung eines Thiols oder eines Thiophenols der Formel:
- HS-R'&sub1;
- in der R'&sub1; die vorstehende Bedeutung aufweist, unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n gleich 0 sind, daß man gegebenenfalls die Verbindung der Formel (IA) entweder der Einwirkung eines Äquivalents eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IB) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der einer der Werte m und n gleich 1 ist und der andere gleich 0 ist, oder der Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IC) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n gleich 1 sind.
- Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren gemäß dem vorstehenden, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
- in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in basischem Medium der Einwirkung eines Reagenz der Formel (P) unterzieht:
- R&sub1;S-CH&sub2;-NO&sub2; (P)
- in der R&sub1; die oben angegebene Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, die man in Anwesenheit einer Säure der Einwirkung eines Thiols oder eines Thiophenols der Formel:
- HS-R'&sub1;
- unterzieht, in der R'&sub1; die vorstehende Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n gleich 0 sind, daß man die Verbindung der Formel (IA) der Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IC) zu erhalten:
- in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n gleich 1 sind.
- Die Einwirkung des Reagenz der Formel P auf die Verbindung der Formel (II) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, bei der es sich insbesondere um eine aminierte Base, beispielsweise ein sekundäres oder tertiäres Amin wie Diethylamin oder Triethylamin, Diazabicycloundecen (DBU), Diazabicyclononen (DBN), ein Acetat, ein Carbonat, ein Hydrid, ein Hydroxid oder ein Alkalialkoholat handeln kann, wobei die starken Basen vorzugsweise in katalytischer Menge verwendet werden.
- Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, das beispielsweise ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, ein aromatisches Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, oder auch Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid sein kann.
- Die Einwirkung des Thiols oder des Thiophenols wird durch eine vorzugsweise schwache Säure katalysiert, bei der es sich insbesondere um eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, eine Lewis-Säure, wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, oder auch um Phosphorsäure handeln kann. Die genannten Säuren können auch gegebenenfalls die Rolle des Lösungsmittels spielen. Das Lösungsmittel kann auch ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, sein. Es versteht sich, daß die Reaktionsbedingungen gegebenenfalls so ausgewählt werden, daß sie mit der Schutzgruppe des Hydroxyrestes, den die Verbindung (II) tragen kann, und allgemeiner mit der Struktur des Moleküls, die man zu erhalten wünscht, kompatibel sind. Dies ist dem Fachmann bekannt.
- Das Oxidationsmittel, das verwendet wird, um die Verbindung der Formel (IA) in ein Monosulfoxid oder ein Disulfoxid zu überführen, kann eine Persäure sein, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, das Magnesiumsalz von Monoperphthalsäure oder auch Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder auch ein Periodat, ein Perborat oder ein Persulfat, insbesondere von Natrium oder von Kalium.
- Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (III), wie oben definiert, als industrielle Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, nützlich sind.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (A):
- in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß:
- - man entweder eine Verbindung der Formel (IA), wie oben definiert, der Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IC), wie oben definiert, zu erhalten, die man in der Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten;
- - oder daß man eine Verbindung der Formel (IC), wie oben definiert, in der Wärme einem thiophilen Mittel unterzieht, um die erwartetete Verbindung der Formel (A) zu erhalten;
- - oder daß man eine Verbindung der Formel (IB), wie oben definiert, erwärmt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines thiophilen Mittels, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
- in der K, R, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung aufweisen, die gestrichelte Linie in 16(17) und 16(16') die Anwesenheit einer Mischung von vinylischem und allylischem Schwefel symbolisiert und die Wellenlinie die Existenz einer Mischung von Isomeren symbolisiert, daß man die Verbindung der Formel (IV) der Einwirkung mindestens eines Äquivalentes eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
- in der K, R, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, die gestrichelten Linien und die Wellenlinie die oben angegebene Bedeutung aufweisen, die man in der Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartetet Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Bei der Verwendung gemäß der Erfindung kann man:
- - das Disulfoxid der Formel (IC) isolieren oder nicht isolieren;
- - zuerst lediglich durch Erwärmen eine erste Gruppe -S[O]R&sub1; an dem Disulfoxid der Formel (IC) eliminieren, um die Monosulfoxid-Verbindung der Formel (V), wie oben definiert, zu erhalten, dann die zweite Gruppe -S[O]R&sub1; über die weiter unten beschriebene intermediäre Sulfenat-Form durch Einwirkung eines thiophilen Mittels in der Wärme eliminieren;
- - das so erhaltene Monosulfoxid der Formel (V) isolieren oder nicht isolieren;
- - durch Erwärmen allein die Gruppe -S[O]R&sub1; an der Verbindung der Formel (IB) eliminieren;
- - das Monosulfoxid der Formel (V), erhalten durch Oxidation der Verbindung der Formel (IV), isolieren oder nicht isolieren.
- Das Oxidationsmittel, das in der Verwendung gemäß der Erfindung verwendet wird, um die Verbindung der Formel (IA) in eine Verbindung der Formel (IC) zu überführen oder um die Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (V) zu überführen, ist eines derjenigen, die weiter oben angeführt wurden.
- Bei dem thiophilen Mittel kann es sich beispielsweise um Triphenylphosphin, Trimethyl- oder Triethylphosphin, Triphenyl-, Trimethyl- oder Triethylphosphit, Dimethyl- oder Diethylphosphit, ein sekundäres Amin, beispielsweise Diethylamin, phosphorige Säure, ein Thiol, wie Thiophenol oder Methylmercaptan, oder auch ein Thiosulfat oder ein Bisulfit, beispielsweise von Natrium, handeln. Das Triphenylphosphit wird besonders bevorzugt.
- Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Rückfluß. Man kann insbesondere die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder auch Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Monoglyme oder Diglyme, gegebenenfalls in Mischung mit einem protischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, anführen.
- Man verfährt gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalicarbonats wie Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat.
- Lediglich zur Information kann man anfügen, daß es bei der Anwendung gemäß der Erfindung wahrscheinlich ist, daß im Verlauf des Verfahrens sich die allylische Form des Sulfoxids der Formel (V) im Gleichgewicht mit der Sulfenat-Form (Va) befindet:
- welche eine Reduktion eingeht, um zu der gewünschten Verbindung (A) zu führen.
- Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine Verwendung, wie oben definiert, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IA), wie oben definiert, der Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IC), wie oben definiert, zu erhalten, die man in der Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Gegenstand der Erfindung ist auch insbesondere eine Verwendung, wie oben definiert, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IC), wie oben definiert, in der Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
- Es ist natürlich möglich, von den erhaltenen Produkten, die ein oder zwei geschützte Hydroxyreste umfassen, die Schutzgruppen zu entfernen, indem man dem Fachmann bekannte Verfahren verwendet.
- Gegenstand der Erfindung sind schließlich als industrielle Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die in der Verwendung gemäß der Erfindung nützlich sind, die Verbindungen der Formel (IV), wie oben definiert, sowie die Verbindungen der Formel (Vb):
- die den Verbindungen der Formel (V), wie oben definiert, entspricht, in der die gestrichelte Linie in Position 16(17) und 16(16') eine zweite Bindung allein in Position 16(16') darstellt, und die Verbindungen der Formel (VC):
- die den Verbindungen der Formel (V), wie oben definiert, entspricht, in der die gestrichelte Linie in Position 16(17) und 16(16') eine zweite Bindung allein in Position 16(17) darstellt, mit Ausnahme derjenigen, in denen R einen Methylrest darstellt.
- Die Verbindungen der Formel (A), in denen R einen Methylrest darstellt, sind insbesondere in den US-Patenten 3354184, 3178462, 3312692, 3359287, 3064015, 3519619 beschrieben oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgehend von den Verbindungen, die in diesen Patenten beschrieben sind, erhalten werden. Diejenigen, in denen R einen freien oder geschützten Rest -CH&sub2;OH darstellt, sind ihrerseits beispielsweise in den deutschen Patenten 1263765, 1263766, den US-Patenten 3350394, 4567001, 3354184, dem französischen Patent 1285336 oder auch den europäischen Patenten 104054 oder 174496 beschrieben oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgehend von den Verbindungen, die in diesen Patenten oder auch in den US-Patenten 3309272 oder 3178462 beschrieben sind, erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (A) sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von therapeutisch aktiven Verbindungen nützlich.
- Die Verbindungen der Formel (II), in der R einen Methylrest darstellt, sind insbesondere in den US-Patenten 2705719, 2817671, dem französischen Patent 1058850, dem belgischen Patent 711016 oder den englischen Patenten 881501, 2199325 beschrieben oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgehend von den Verbindungen, die in diesen Patenten sowie in den deutschen Patenten 2207420 oder den US-Patenten 4113722 und 3976638 beschrieben sind, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (II), in der R einen freien oder geschützten Rest -CH&sub2;OH darstellt, sind beispielsweise in den US-Patenten 2802839, 2745852, 2773058, 2864834, den belgischen Patenten 540478 oder 789387, dem deutschen Patent 2207420, dem niederländischen Patent 6902507 oder dem sowjetischen Patent 819119 beschrieben oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgehend von den Verbindungen, die in diesen Patenten sowie in den US-Patenten 3976638 oder 2966504, dem europäischen Patent 123736 oder dem kanadischen Patent 760431 beschrieben sind, erhalten werden.
- Die Reagenzien der Formel (P), in der R&sub1; einen Methyl- und Phenylrest darstellt, sind in J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 835, 1978, 362, oder auch J. Org. Chem. 1978, 43, 3101 beschrieben. Die anderen Reagenzien der Formel (P) können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in den obigen Referenzen beschriebenen sind.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, jedoch ohne sie irgendwie zu beschränken.
- 2,01 g 21-Acetoxy-1,4,9(11)-16-pregnatetraen-3,20-dion und 1,1 g (Phenylthio)nitromethan werden unter inerter Atmosphäre und Ausschluß von Licht in einer Mischung von trockenem THF (20 ml) und tert-Butanol (20 ml) gelöst. Man gibt 0,8 ml DBU (1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) dazu, und die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 2 g Citronensäure in 50 ml Wasser wird dann dazugegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Filtration über Siliciumdioxid, Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man 3,73 g Rohprodukt. Der Überschuß an (Phenylthio)nitromethan wird entfernt, indem man das rohe Reaktionsprodukt in einer Mischung von Pentan (75 ml) - Ether (30 ml) aufnimmt. Man erhält 2,79 g 21-Acetoxy-16alpha-[(phenylthio)nitromethyl]-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion. Fp. = 92 - 100ºC.
- 1740 (s); 1720 (s); 1655 (s); 1615 (w); 1595 (w); 1540 (s) (NO&sub2;); 885 (w) (C-SPh)
- 2 sichtbare Isomere: 0,72 und 0,73 (3H, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 und 2,20 (3H, s, COCH&sub3;); 2,67 und 2,97 (1H, d, J = 9,2 Hz, C&sub1;&sub7;-H); 3, 60 (1H, m, W1/2 = 35 Hz, C&sub1;&sub6;-H); 4,43 und 4,75 (2H, AB-System, J = 16,9 Hz) und 4,58 und 4,88 (2H, AB-System, J = 17,0 Hz); 5,38 (1H, d, J = 8,14 Hz, C&sub1;&sub6;'-H) und 5,43 (1H, d, J = 5,9 Hz, C&sub1;&sub6;'-H); 5,55 (1H, massiv, W1/2 = 10 Hz, C&sub1;&sub1;-H); 6,08 (1H, massiv, W1/2 = 10 Hz, C&sub4;-H); 6,30 (1H, d-d, J = 10,2 Hz, J = 1,7 Hz, C&sub2;-H); 7,17 (1H, d, J = 10,2 Hz, C&sub1;-H); 7,34 - 7,48 (5H, massiv).
- 30 Kohlenstoffe, 2 Isomere:
- gerade: 29,87 und 30,65 (s); 32,00 (s); 34,60 (s); 44,38 und 44,60 (q); 45,91 (q); 69,01 (s); 130,58 (q); 130,98 (q); 143,21 und 143,34 (q); 166,03 (q); 170,40 (q); 186,24 (q); 201,40 und 201,65 (q).
- ungerade: 13,64 (p, 18-Me); 20,52 (p, CO H&sub3;); 26,61 (p, 19-Me); 36,29 (t); 40,05 und 40,17 (t); 40,97 (t); 52,21 und 52,62 (t); 61,95 (t); 98,03 und 98,54 (t); 119,65 (t); 124,18 (t); 127,62 (t); 129,71 (t); 129,87 (t); 132,94 (t); 133,23 (t); 154,17 (t).
- m/z = 512 (M+); 483; 391; 314; 213.
- 2 ml Thiophenol (5 ml) und Essigsäure werden gemischt und unter Stickstoff zum Sieden gebracht. 2,51 g 21-Acetoxy-16alpha- [(phenylthio)nitromethyl]-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden dazugegeben, und die Mischung wird 4 Std. 30 Min. unter Rückfluß belassen. Wenn die Mischung abgekühlt ist, wird Ether (25 ml) dazugegeben. Nach Neutralisation der Essigsäure durch eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gibt man 25 ml Ether dazu. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Man erhält 4 g eines braunen Öls. Die Entfernung des überschüssigen Thiophenols wird bewerkstelligt, indem man das rohe Reaktionsprodukt in einer Mischung von Ether (25 ml) - Pentan (100 ml) aufnimmt. Man erhält 1,70 g des erwarteten Disulfid-Derivats, Fp. = 98 - 100ºC, nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Ether- Dichlormethan 9-1).
- [alpha]D = -13,4º (C = 12,7 mg/ml; Chloroform)
- 1750 (s); 1720 (s); 1665 (s); 1630 (m); 1610 (w); 1585 (w); 1550 (w); 1480 (w); 1440 (w); 1410 (w); 1370 (w); 1270 (m); 1120 (w); 1155 (w); 1070 (m); 1050 (m); 1025 (m); 890 (m).
- 0,61 (3H, s, Me-18); 1,37 (3H, s, Me-19); 2,10 (3H, s, CO H&sub3;); 2,87 (1H, d, J = 9,2 Hz, C&sub1;&sub7;-H); 3,31 (1H, m, W1/2 = 19Hz, C&sub1;&sub6;-H); 4,25 und 4,68 (2H, AB-system, J = 16,9 Hz); 4,33 (1H, d, J = 4,8 Hz, C&sub1;&sub6;'-H); 5,47 (1H, massiv, W1/2 = 9 Hz, C&sub1;&sub1;-H); 6,03 (1H, massiv, W1/2 = 5Hz, C&sub4;-H); 6,23 (1H, d-d, J = 10,1 Hz, J = 1,7 Hz, C&sub2;-H); 7,10 (1H, d, J = 10,2 Hz, C&sub1;-H), 7,18 - 7,41 (10H, massiv).
- gerade: 30,86 (s); 32,14 (s); 34,64 (s); 40,23 (s); 44,54 (q); 134,40 (q); 143,38 (q), 154,45 (q); 166,50 (q); 170,32 (q); 186,31 (q); 202,50 (q);
- ungerade: 13,81 (p), 20,53 (p); 26,61 (p); 36,50 (t); 43,52 (t); 45,98 (t); 52,75 (t); 62,47 (t); 64,64 (t); 69,09 (t); 119,89 (t); 124,03 (t); 127,49 (t); 127,88 (t); 127,97 (t); 129,16 (t); 132,27 (t); 132,57 (t).
- m/z = 489 (M+ - SPh).
- Man löst 60 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Disulfids in 1 ml Dichlormethan und kühlt auf -60ºC ab. Man gibt 26 mg Metachlorperbenzoesäure dazu. Nach einer Stunde gibt man wieder 5 mg Metachlorperbenzoesäure dazu. Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei -60ºC gelassen. Man gibt 2 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung dazu; führt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurück und extrahiert mit Dichlormethan (2 x 1,5 ml). Die organische Phase wird anschließend mit Wasser (3 x 2 ml) gewaschen, dann getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Man erhält 56 mg erwartetes rohes Monosulfoxid.
- Dieses Derivat ist instabil und wird im Kühlschrank aufbewahrt.
- Man löst 1,09 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 10 ml Dichlormethan und kühlt auf -78ºC ab. Man git 796 mg 80%-ige Metachlorperbenzoesäure dazu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei -78ºC. Man gibt 15 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung dazu; die Reaktionsmischung wird sogleich auf Umgebungstemperatur gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene Disulfoxid wird durch Chromatograhie über Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan:Ethylacetat 1/1); man erhält 649 mg erwartete Verbindung.
- 3050, 2960, 2920, 1745 (s), 1720 (s), 1660 (s), 1625, 1615 (m), 1580, 1450 (m), 1375, 1320, 1270, 1240 (s), 1150 (m), 1090 (m), 1050 (m), 890.
- 1. Isomer: 0,62 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,18 (3H, s, CO H&sub3;); 3,43 - 3,54 (3H, 16-H, 16'-H und 17-H); 4,29 und 4,59 (2H, AB-System, J = 16,6 Hz); 5,51 (1H, massiv, W1/2 = 10 Hz, C&sub1;&sub1;- H); 6,08 (1H, massiv, W1/2 = 5 Hz, C&sub4;-H); 6,28 (1H, d-d, J = 10,2 Hz, J = 1,7 Hz, C&sub2;-H); 7,15 (1H, d, J = 10,1 Hz, C&sub1;-H), 7,31 - 7,66 (10H, massiv).
- 2. Isomer: 0,68 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,13 (3H, s, COCH&sub3;); 3,54 - 3,62 (3H, 16H, 16'-H und 17-H); 4,44 und 4,79 (2H, AB-System, J = 16,5 Hz); 5,58 (1H, massiv, W1/2 = 10 Hz, C&sub1;&sub1;- H); 6,08 (1H, massiv, W1/2 = 5 Hz, C&sub4;-H); 6,28 (1H, dd, J = 10,2 Hz, J = 1,7 Hz, C&sub2;-H); 7,18 (1H, d, J = 10,1 Hz, C&sub1;-H), 7,31 - 7,66 (10H, massiv).
- 0,206 g des in Beispiel 1 erhaltenen Disulfids werden in 2 ml Essigsäure unter Argon verdünnt. Man kühlt mit einem Eisbad auf 0ºC ab. Man gibt zu der Mischung 5 Tropfen 30%-iges Wasserstoffperoxid dazu. Man gibt einige Tropfen Dichlormethan dazu, läßt die Temperatur steigen. Nach 21 Stunden bei Umgebungstemperatur erhält man zum größeren Teil das Monosulfoxid, das im Vergleich zum Produkt des Beispiels 2 identifiziert wird. Man führt die Reaktion ungefähr 50 Stunden unter Inertatmosphäre und bei Umgebungstemperatur weiter, dann beendet man durch Zugabe von Wasser.
- Man erhält nach Behandlung wie in Beispiel 3 das erwartete Disulfoxid, identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen.
- Man nimmt das wie in Beispiel 2 ausgehend von 204 mg Disulfid erhaltene Monosulfoxid in 3 ml trockenem Toluol auf. Man gibt 101 mg Triphenylphosphin dazu, und die Lösung wird 15 Stunden unter Argon am Rückfluß erwärmt. Nach 6 Stunden Erwärmen gibt man 55 mg Triphenylphosphin dazu. Das Toluol wird anschließend verdampft, und das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat 9/1, dann 3/1). Man erhält 143 mg einer Mischung der beiden Isomeren der Doppelbindungs-Position in Position 16 (delta16-16' oder delta16- 17).
- 3020, 2910, 2820, 1750 (s), 1720 (m), 1660 (s), 1620 (m), 1580, 1550, 1430, 1370, 1260, 1040, 880.
- 0,80 (3H, s, Me-18); 1,41 und 1,42 (3H, s, Me-19); 2,18 und 2,19 (3H, s, CO H&sub3;); 3,38 (1H, m, W1/2 = 10 Hz, C&sub1;&sub7;-H); 3,72 und 4,09 (2H, AB-System, J = 13,6 Hz, C&sub1;&sub6;'-H); 4,44 und 4,67 (2H, AB- System, J = 16,6 Hz) und 4,71 und 4,90 (2H, AB-System, J = 17 Hz); 5,50 und 5,59 (1H, massiv, W1/2 = 12,5 Hz, C&sub1;&sub1;-H); 6,09 (1H, massiv, W1/2 = 5 Hz, C&sub4;-H); 6,30 (1H, d-d, J = 10,2 Hz, J = 1,7 Hz, C&sub2;-H); 6,31 und 6,27 (1H, d, J = 1,9 Hz, C&sub1;&sub6;'-H), 7,16 - 7,52 (6H, massiv).
- gerade: 32,03; 34,27; 34,66; 36,66; 37,12; 37,77; 40,41; 44,05; 45,97; 47,09; 68,08; 69,01; 134,58; 136,18; 143,06; 143,79; 144,11; 145,90; 151,58; 166,37; 170,29; 186,34; 193,57; 200,77.
- ungerade: 14,16; 16,02; 20,53; 26,54; 28,72; 35,73; 51,19; 63,20; 117,37; 119,84; 120,23; 123,97; 126,43; 127,43; 128,54; 129,02; 129,09; 131,72; 154,47.
- m/z = 490, 489, 488 (M+), 448, 447, 446 (M+ - COCH&sub3;), 430, 415, 387, 319, 207.
- Man löst 6,42 g der Isomeren-Mischung, die wie in der vorstehend beschriebenen Stufe erhalten wurde, in 100 ml Dichlormethan und kühlt unter Stickstoff auf -78ºC ab. Man gibt 2,92 g 80%-ige Metachlorperbenzoesäure dazu und hält ungefähr 2 Stunden unter Rühren.
- Man behandelt bei niedriger Temperatur mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Elution: Ethylacetat, dann Ethylacetat/Methanol 9/1): 3,44 g der gewünschten Mischung der Sulfoxide.
- Man löst das in der vorangehenden Stufe erhaltene Produkt in einer Mischung von 50 ml Toluol und 50 ml Methanol und gibt 2,68 g Triphenylphosphin dazu. Man erwärmt 20 Stunden bei 85 - 90ºC, dann kühlt man ab und verdampft das Lösungsmittel.
- Man erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Elution: Ether/Dichlormethan/Petrolether 4/1/5) 1,97 g erwartetes Produkt. Fp. = 213 - 215ºC (Zers.) nach Kristallisation aus Methanol.
- [alpha]D = -32,8º (C = 10,5 mg/ml; Chloroform).
- 3200; 2900; 2850; 2250; 1750 (s); 1730 (s); 1675 (s); 1625; 1605; 1440; 1410; 1370; 1235 (s); 1075; 915 (s).
- 0,70 (3H, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 (3H, s, CO H&sub3;); 4,93 und 5,07 (2H, AB-System, J = 17,6 Hz); 5,02 (1H, s, C=CH&sub2;); 5,15 (1H, s, C=CH&sub2;); 5,60 (1H, massiv, W1/2 = 12 Hz, C&sub1;&sub1;-H); 6,07 (1H, massiv, W1/2 = 5 Hz, C&sub4;-H); 6,29 (1H, d-d, J = 10,2 Hz, J = 1,4 Hz, C&sub2;-H); 7,20 (1H, d, J = 10,2 Hz, C&sub1;-H).
- Gerade: 31,96 (s); 32,25 (s); 33,36 (s); 35,05 (s); 46,04 (q); 45,45 (q); 68,65 (s); 89,65 (q); 114,45 (s); 142,28 (q); 152,64 (q); 166,49 (q); 170,64 (q); 186,37 (q); 204,00 (q).
- Ungerade: 14,18 (p); 20,60 (p); 26,81 (p); 36,38 (t); 46,31 (t); 120,83 (t); 124,05 (t); 127,50 (t); 154,51 (t).
- Man löst 205 mg der Mischung, die wie in Stufe A des Beispiels 4 beschrieben erhalten wurde, in 3 ml Dichlormethan und kühlt unter Stickstoff auf -78ºC. Man gibt 91 mg 80%-ige Metachlorperbenzoesäure dazu. Nach 2-stündiger Reaktion ist das Ausgangsprodukt vollständig verschwunden. Man gibt 221 mg Triphenylphosphin bei niedriger Temperatur dazu, dann verdampft man das Dichlormethan unter reduziertem Druck und ersetzt es durch 3 ml trockenes Toluol. Nach 2 Std. 30 Min. Erwärmen unter Rückfluß dampft man zur Trockne ein und erhält so nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Ether, 4/1 bis 0/1) 113 mg des erwarteten Alkohols, identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen; Fp. = 213 - 215ºC.
- Man löst 648 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Disulfoxids unter Argon in 10 ml Toluol, und die Lösung wird auf -60ºC abgekühlt. Man gibt 500 mg Calciumcarbonat dazu, und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80ºC erwärmt. Man gibt anschließend 540 mg Triphenylphosphin sowie 10 ml Methanol dazu. Die erhaltene Lösung wird 11 Stunden bei 80ºC zum Rückfluß gebracht, dann abgekühlt und zur Trockne geführt. Nach Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat; 7/3, dann 1/1) gewinnt man 217 mg des erwarteten Alkohols, der identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen ist, Fp. = 213 - 215ºC.
- Man löst 287 mg des in Beispiel 3 oder 3' erhaltenen Disulfoxids in 5 ml trockenem Toluol und man gibt 250 mg Calciumcarbonat dazu. Die Lösung wird 75 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Man gibt 5 Tropfen (1 Äquivalent) Trimethylphosphit und 5 ml Methanol dazu, dann nach 8 Stunden und nach 24 Stunden 8 Tropfen Trimethylphosphin. Nach 34-stündigem Erwärmen unter Rückfluß beobachtet man auf Dünnschichtchromatographie, daß die Reaktion vollständig ist. Man läßt die Lösung abkühlen, und man gibt dann 15 ml Dichlormethan und 15 ml Wasser dazu. Die erhaltene Mischung wird filtriert, und die organische und wäßrige Phase werden getrennt. Die erhaltene organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 256 mg erwartetes Rohprodukt, das man auf Kieselgel chromatographiert (Elution: Petrolether/Ethylacetat 7/3, dann 1/1). Man erhält 64 mg, d.h. 35%, des erwarteten reinen Produkts, das mit dem in Beispiel 4 erhaltenen identisch ist. Fp. = 213 - 215ºC.
- Man löst 702 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts unter Stickstoff in 10,5 ml Dichlormethan, und die Lösung wird auf -60ºC abgekühlt. Man gibt 319 mg 80%-ige Metachlorperbenzoesäure dazu. Nach 30 Minuten gibt man wiederum 243,6 mg Metachlorperbenzoesäure dazu, und die Reaktion wird 5 Stunden zwischen -60ºC und -40ºC belassen. Man gibt dann 942 mg Triphenylphosphin dazu, verdampft das Dichlormethan unter reduziertem Druck und ersetzt es durch 11 ml trockenes Toluol. Die erhaltene Lösung wird 7 Stunden zum Rückfluß gebracht. Man kühlt ab, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand auf einer Kieselgelsäule, Eluens Cyclohexan/Ethylacetat; 1/0 bis 1/1. Man gewinnt 115 mg erwarteten Alkohol, identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen. Fp. = 213 - 215ºC.
- 138 mg 4,16-Pregnadien-3,20-dion und 110 mg (Phenylthio)nitromethan werden unter Inertatmosphäre und unter Lichtausschluß in 2 ml einer Mischung (1-1) von Tetrahydrofuran und tert-Butanol gelöst, dann gibt man 0,1 ml DBU (1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) dazu, und die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,5 g Citronensäure in 5 ml Wasser wird dann dazugegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit Ether eluiert, und erhält 48,3 mg erwartetes Produkt in Form einer 2/1-Epimerenmischung. Fp. = 166 - 172ºC.
- 1702, 1660, 1551 cm&supmin;¹
- ¹H: 7,4 (5H, m); 5,7 (1H, s); 5,4 (1H, 2d); 3,55 (1H, m); 2,87 (1/3H, d, J = 8,8 Hz); 2,64 (2/3H, d, J = 8,8 Hz); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 1,18 (3H; s); 0,71 (3H, s).
- 14,38; 17,47; 21,04; 28,72; 29,23; 31,58; 31,76; 32,64; 34,00; 35,39; 35,83; 38,66; 38,76; 40,67; 45,23; 53,50; 54,75; 55,24; 66,86; 98,66; 98,99; 124,26; 129,53; 129,80; 131,45; 132,94; 170,18; 199,19; 206,37.
- Indem man wie in Beispiel 3 ausgehend von dem in Stufe A oben erhaltenen Produkt verfährt, erhält man das entsprechende Disulfoxid, das man wie in Beispiel 6 angegeben umwandelt, um das erwartete 16-Methylen-17alpha-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion zu erhalten (erhalten wie im US-Patent 3,354,184 angegeben).
- 124,3 g 3beta-Acetoxy-5,16-pregnadien-20-on und 89,7 mg (Phenylthio)nitromethan werden unter Inertatmosphäre und unter Lichtausschluß in 2 ml einer Mischung (1-1) von Tetrahydrofuran und tert-Butanol gelöst, dann gibt man 0,05 ml DBU (1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) dazu, und die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,5 g Citronensäure in 5 ml Wasser wird dann dazugegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Mischung Ether-Petrolether (1-3) eluiert, und erhält 66 mg erwartetes Produkt in Form einer 2/1- Epimerenmischung. Fp. = 135 - 159ºC.
- 1720, 1702, 1551 cm&supmin;¹
- ¹H: (Δ) 7,4 (5H, m); 5,35 (1H, 2d); 4,6 (1H, m); 3,55 (1H, m); 2,85 (1/3H, d, J = 8,8 Hz); 2,64 (2/3H, d, J = 8,8 Hz); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 2,04 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,66 (3H, s).
- 14,19; 19,32; 20,88; 21,46; 27,72; 29,36; 31,53; 36,58; 36,96; 38,04; 38,72; 40,46; 45,19; 49,64; 55,34; 55,83; 66,90; 73,74; 98,73; 99,06; 121,96; 129,43; 129,71; 132,88; 139,72; 170,56; 206,64.
- Indem man wie in Beispiel 3 angegeben ausgehend von dem in der obigen Stufe A erhaltenen Produkt verfährt, erhält man das entsprechende Disulfoxid, das man wie in Beispiel 6 angegeben umwandelt, um 3beta-Acetoxy-16-methylen-17alpha-hydroxy-5- pregnen-20-on zu erhalten (beschrieben in US-Patent 3,519,619).
- 100 mg Pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion und 100 mg (Phenylthio)nitromethan werden unter Inertatmosphäre und Lichtausschluß in 1 ml einer Mischung (1-1) von Tetrahydrofuran und tert-Butanol gelöst, dann gibt man 30 mg DBU (1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) dazu, und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,5 g Citronensäure in 5 ml Wasser wird dann dazugegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck chromatographiert man den Rückstand auf Kieselgel, wobei man mit einer Mischung Petrolether/Ethylacetat (2-1) eluiert, und erhält 129 mg erwartetes Produkt in Form einer 2/1- Epimerenmischung. Fp. = 198 - 200ºC (Zers.) nach Umkristallisation aus einer Mischung Chloroform-Methanol.
- 1707, 1665, 1614, 1552 cm&supmin;¹
- ¹H: (Δ) 7,4 (5H, m); 5,75 (1H, s); 5,55 (1H, m); 5,4 (1H, 2d); 3,6 (1H, m); 2,95 (1/3H, d, J = 9 Hz); 2,75 (2/3H, d, J = 9 Hz); 2,24 (2/3 3H, s); 2,17 (1/3 3H, s); 1,34 (3H, s); 0,65 (3H, s).
- 13,96; 26,16; 29,50; 30,08; 31,28; 31,98; 32,60; 33,90; 34,25; 36,94; 40,70; 41,07; 43,30; 43,47; 51,58; 52,09; 66,50; 66,68; 98,46; 98,81; 117,84; 124,26; 129,41; 129,70; 132,81; 145,10; 198,70; 206,03.
- Indem man wie in Beispiel 3 angegeben ausgehend von dem in der obigen Stufe A erhaltenen Produkt verfährt, erhält man das entsprechende Disulfoxid, das man wie in Beispiel 6 angegeben umwandelt, um das erwartete 16-Methylen-17alpha-hydroxypregna- 4,9(11)-dien-3,20-dion zu erhalten (im US-Patent 3,359,287 beschrieben).
Claims (17)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der
entweder ein 3-Keto-Δ4-System oder ein 3-Keto-Δ1,4-System
oder ein 3-OR&sub4;-Δ5-System darstellt, worin R&sub4; ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe des Hydroxylrestes
darstellt, R einen Methylrest, einen Rest -CH&sub2;OH oder
einen Rest -CH&sub2;-OR' darstellt, in dem R' eine Schutzgruppe
des Hydroxylrestes darstellt, R&sub1; und R'&sub1;, identisch oder
verschieden, einen Methylrest, einen verzweigten
Alkylrest, der kein Wasserstoffatom in der beta-Position
besitzt und 5 bis 8 Kohlenstoffatome einschließt, einen
Arylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome einschließt,
einen Heteroarylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome und
ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff,
Schwefel und Sauerstoff, einschließt, oder einen
Benzylrest darstellen, n und m, identisch oder
verschieden, die Zahlen 0 oder 1 darstellen, R&sub2; und R&sub3; ein
Wasserstoffatom darstellen oder R&sub2; ein Fluoratom darstellt
und R&sub3; einen Formyloxy- oder Acetyloxyrest darstellt und
die gestrichelten Linien in Position 9 (11) die mögliche
Anwesenheit einer zweiten Bindung symbolisieren.
2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert,
in denen R einen Methylrest, einen Rest -CH&sub2;OH oder einen
Rest -CH&sub2;OR" darstellt, worin R" einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt, R&sub1; und
R'&sub1;, identisch oder verschieden, einen Methyl-, Phenyl-,
Tolyl- oder Benzylrest darstellen, wobei n, m, R&sub2;, R&sub3; und
die gestrichelten Linien wie in Anspruch 1 definiert
sind.
3. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, die der Formel (IA) entsprechen:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
wie vorstehend definiert sind.
4. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, die der Formel (IB) entsprechen:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
wie vorstehend definiert sind.
5. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, die der Formel (IC) entsprechen:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 3-Keto-Δ1,4-System darstellt und R einen Rest -CH&sub2;OR"
darstellt, wobei R" wie in Anspruch 2 definiert ist, R&sub3;
ein Wasserstoffatom darstellt und die gestrichelten
Linien in Position 9 (11) eine zweite Bindung darstellen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel (II):
in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben
angegebene Bedeutung aufweisen, in einem basischen Medium
der Einwirkung eines Reagenz der Formel (P) unterzieht:
R&sub1;S-CH&sub2;-NO&sub2; (P)
in der R&sub1; die oben angegebene Bedeutung aufweist, um eine
Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die
oben angegebene Bedeutung aufweisen, welche man in
Anwesenheit einer Säure der Einwirkung eines Thiols oder
eines Thiophenols der Formel:
HS-R'&sub1;
unterzieht, in der R'&sub1; die vorstehende Bedeutung aufweist,
um eine Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
die vorstehende Bedeutung aufweisen, die einer Verbindung
der Formel (I) entspricht, in der m und n gleich 0 sind,
daß man die Verbindung der Formel (IA) gegebenenfalls
entweder der Einwirkung eines Äquivalents eines
Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der
Formel (IB) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer
Verbindung der Formel (I) entspricht, in der einer der
Werte m und n gleich 1 ist und der andere gleich 0 ist,
oder der Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten
eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung
der Formel (IC) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer
Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n
gleich 1 sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel (II):
in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die oben
angegebene Bedeutung aufweisen, in einem basischen Medium
der Einwirkung eines Reagenz der Formel (P) unterzieht:
R&sub1;S-CH&sub2;-NO&sub2; (P)
in der R&sub1; die oben angegebene Bedeutung aufweist, um eine
Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die
oben angegebene Bedeutung aufweisen, welche man in
Anwesenheit einer Säure der Einwirkung eines Thiols oder
eines Thiophenols der Formel:
HS-R'&sub1;
unterzieht, in der R'&sub1; die vorstehende Bedeutung aufweist,
um eine Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer
Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n
gleich 0 sind, daß man die Verbindung der Formel (IA) der
Einwirkung von mindestens zwei Äquivalenten eines
Oxidationsmittels unterzieht, um eine Verbindung der
Formel (IC) zu erhalten:
in der K, R, R&sub1;, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien
die vorstehende Bedeutung aufweisen, welche einer
Verbindung der Formel (I) entspricht, in der m und n
gleich 1 sind.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß:
- die Einwirkung des Reagenz der Formel (P) auf die
Verbindung der Formel (II) in Anwesenheit einer
aminierten Base durchgeführt wird;
- die Einwirkung des Thiols oder des Thiophenols durch
eine Carbonsäure katalysiert wird;
- das Oxidationsmittel eine Persäure oder
Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Carbonsäure
ist.
10. Verbindungen der Formel (III), wie in Anspruch 7
definiert, als neue industrielle Verbindungen.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung von
Verbindungen der Formel (A):
in der K, R, R&sub2;, R&sub3; und die gestrichelten Linien die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch
gekennzeichnet, daß man:
- entweder eine Verbindung der Formel (IA), wie in
Anspruch 3 definiert, der Einwirkung von mindestens
zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels
unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IC) zu
erhalten, wie in Anspruch 5 definiert, die man in
der Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels
unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel
(A) zu erhalten;
- oder eine Verbindung der Formel (IC), wie in Anspruch
5 definiert, in der Wärme der Einwirkung eines
thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartete
Verbindung der Formel (A) zu erhalten;
- oder eine Verbindung der Formel (IB), wie in Anspruch
4 definiert, gegebenenfalls in Anwesenheit eines
thiophilen Mittels erwärmt, um eine Verbindung der
Formel (IV) zu erhalten:
in der K, R, R'&sub1;, R&sub2;&sub1; R&sub3; und die gestrichelten Linien
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
die gestrichelte Linie in 16 (17) und 16 (16') die
Anwesenheit einer Mischung von vinylischem und
allylischem Schwefel symbolisiert und die
Wellenlinie die Anwesenheit einer Mischung von
Isomeren symbolisiert, daß man die Verbindung der
Formel (IV) der Einwirkung von mindestens einem
Äquivalent eines Oxidationsmittels unterzieht, um
eine Verbindung der Formel (V):
zu erhalten, in der K, R, R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, die
gestrichelten Linien und die Wellenlinie die oben
angegebene Bedeutung aufweisen, welche man in der
Wärme der Einwirkung eines thiophilen Mittels
unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel
(A) zu erhalten.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 3
definiert, der Einwirkung von mindestens zwei
Äquivalenten eines Oxidationsmittels unterzieht, um eine
Verbindung der Formel (IC), wie in Anspruch 5 definiert,
zu erhalten, die man in der Wärme der Einwirkung eines
thiophilen Mittels unterzieht, um die erwartete
Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
13. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel (IC), wie in Anspruch 5
definiert, in der Wärme der Einwirkung eines thiophilen
Mittels unterzieht, um die erwartete Verbindung der
Formel (A) zu erhalten.
14. Verwendung nach Anspruch 11, 12 oder 13, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei dem thiophilen Mittel um
Triphenylphosphin handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel eine Persäure
oder Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Carbonsäure
ist.
16. Verbindungen der Formel (IV), wie in Anspruch 11
definiert, als industrielle Verbindungen.
17. Verbindungen der Formel (Vb):
die den Verbindungen der Formel (V), wie in Anspruch 11
definiert, entsprechen, in der die gestrichelte Linie in
Position 16 (17) und 16 (16') eine zweite Bindung allein
in Position 16 (16') darstellt;
Verbindungen der Formel (VC):
die den Verbindungen der Formel (V), wie in Anspruch 11
definiert, entsprechen, in der die gestrichelte Linie in
Position 16 (17) und 16 (16') eine zweite Bindung allein
in Position 16 (17) darstellt, mit Ausnahme derjenigen,
in denen R einen Methylrest darstellt,
als industrielle Verbindungen.
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