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DE60215193T2 - Stereoselektives verfahren zur herstellung von 6alpha-fluorpregnanen und zwischenprodukten - Google Patents

Stereoselektives verfahren zur herstellung von 6alpha-fluorpregnanen und zwischenprodukten Download PDF

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DE60215193T2
DE60215193T2 DE60215193T DE60215193T DE60215193T2 DE 60215193 T2 DE60215193 T2 DE 60215193T2 DE 60215193 T DE60215193 T DE 60215193T DE 60215193 T DE60215193 T DE 60215193T DE 60215193 T2 DE60215193 T2 DE 60215193T2
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alkyl
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Jose Vicente E-47151 Boecillo MURILLO GARRIDO
Luis Octavio E-47151 Boecillo SILVA GUISASOLA
Jorge E-47151 Boecillo MARTIN JUAREZ
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Ragactives SL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren hoher Stereoselektivität zum Herstellen von 6α-Fluorpregnanen, das mit neuen 3-(trisubstituierten)Silyloxy-pregna-3,5-dienen durchgeführt wird und in dem das Fluoratom mit Hilfe der Verwendung eines Fluorierungsmittels des N-Fluorsulfonimid- oder N-Fluorsulfonamid-Typs durchgeführt wird. Die erhaltenen 6α-Fluorpregnane sind als Synthese-Zwischenprodukte zum Erhalt von Steroiden geeignet, die eine therapeutische Verwendung als anti-inflammatorische und anti-Asthmamittel aufweisen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Herstellung von 6α-fluorierten Steroiden wurde in zahlreichen Patenten und Veröffentlichungen offenbart. Die US-Patente US 2,838,499 und US 3,499,016 offenbaren ein Verfahren für ein 3-Keto-Δ4-steroid, das in der Aktivierung der Position 6 durch Bilden eines Ketals bei 3 und Verschieben der Doppelbindung zur Position 5, 6, der Bildung eines Epoxids und dessen Öffnung zum Bilden von Fluorhydrin (6β-Fluor-5α-Hydroxy) besteht. Entfernen der Schutzgruppe des Ketons an 3 und das Entfernen der Hydroxygruppe ergibt das 6β-Fluor-3-keto-Δ4-steroid, das nachfolgend zum entsprechenden 6α-Fluorderivat isomerisiert wird. Ähnliche Verfahren wurden in den Patenten US 3,014,938 und US 4, 898,693 verwendet.
  • Das US-Patent US 3,178,412 offenbart ein Verfahren zum Einführen des Fluoratoms an Position 6, das ebenso 3-Keto-Δ4-steroide als Substrate verwendet. Die Aktivierung der Position 6 tritt aufgrund der Bildung eines Enolethers an Position 3 auf, was die Verlagerung der Doppelbindungen zu den Positionen 3, 4 und 5, 6 verursacht. Das gebildete Zwischenprodukt reagiert mit Perchlorylfluorid durch Einführen des Fluors an Position 6β und Wiederherstellen des 3-Keto-Δ4-Systems.
  • Das US-Patent 3,506,650 offenbart ein ähnliches Verfahren, aber das verwendete Substrat ist ein 3-Keto-Δ1,4-Steroid. Die Aktivierung der Position 6 wird durch die Bildung eines Enolethers an Position 3 und Verlagern der Doppelbindungen wie im vorherigen Fall erreicht, wobei die Doppelbindung an Position 1, 2 erhalten bleibt.
  • Das US-Patent 4,188,322 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 6-Halogenpregnanen, die mit einer β-Epoxidgruppe an den Positionen 9, 11 funktionalisiert sind. Die Aktivierung der Position 6 durch Bilden von Enolacetat wird unter Verwendung von Isopropenylacetat als Reagens offenbart, und die Einführung des Fluoratoms wird unter Verwendung von Perchlorylfluorid offenbart.
  • Das spanische Patent ES 2,091,100 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 6α-9α-difluorierten Steroidderivaten von Androstan mit einer Esterfunktion an Position 17. Obwohl das Patent verschiedene Aktivierungsgruppen von Position 6 (Bildung von Enolestern und -ethern) und verschiedene elektrophile Fluorierungs-Reagenzien (N-Fluorpyridiniumsalze, Acetyl- oder Trifluoracetylhypofluorid, N-Fluorsulfonamide oder N-Fluorsulfonimide oder N-Fluor-N-chlormethyltriethylendiamin-bis-tetrafluorborat (Selectfluor®)) erwähnt, offenbart es in diesem Beispiel nur die Umsetzung durch die Bildung von Enolbenzoaten und die elektrophile Fluorierung mit Selectfluor®.
  • Umemoto et al. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8563 und J. Org. Chem. 1995, 60, 6565) offenbart die Bildung von 17-Hydroxy-6-fluor-6-androsta-4-en-3-onen durch die Bildung von Enolacetaten, Enolestern oder Silylenolethern und das Verwenden von N-Fluor-Pyridiniumsalzen als Fluorierungsmittel. Die Autoren zeigen Ergebnisse, die zu Mischungen von fluorierten 4- und 6-Produkten führen, wobei die 4-fluorierte Verunreinigung in vielen Fällen die Mehrheit darstellt. Aus der Mischung von 6-fluorierten Isomeren wird das 6β-Isomer immer als Mehrheit erhalten.
  • A. J. Poss et al. (J. Org. Chem. 1991, 56, 5962) offenbart die Bildung von 6-Fluor-17-acetoxy-androst-4-en-3-onen und 6-Fluorpregna-4-en-3,20-dionen durch Bilden von Enolacetaten oder Trimethylsilylenolestern und Verwenden von N-Fluorpyridiniumheptafluorborat (ein Reagens, das nicht kommerziell erhältlich ist) als elektrophile Fluorierungsmittel. Völlig verschiedene Ausbeuten werden mit den α/β-Isomerenmischungen bei verschiedenen Verhältnissen (von 6 : 1 bis 1 : 3) erhalten. In einem der Fälle ist der ausschließliche Erhalt des α-Isomers mit einer 36%igen Ausbeute offenbart. Durch Verändern der Bedingungen zum Erhöhen der Ausbeute werden neue isomere Mischungen erhalten.
  • Das Bilden von 6-Fluorsteroiden durch Enolacetate und Verwenden von Selectfluor® als Fluorierungsreagens wurde von Sankar (J. Org. Chem. 1993, 58, 2791) offenbart. Das 4-fluorierte Derivat wird nicht unter den angewandten Bedingungen erhalten, obwohl 6α/6β-Epimerenmischungen bei ähnlichen Verhältnissen immer erhalten werden oder das β-Isomer in der Mehrheit erhalten wird.
  • Harrington et al. (Org. Process and Development, 1997, 1, 217) geben einen Überblick über verschiedene Fluorierungsreagenzien für die Fluorierung von Enolacetaten von Androstendionen, Androstadiendionen oder 17-Acetoxyandrostendionen an Position 6. Das Verwenden von N-Fluorbenzolsulfonimid führt zu einem 95 : 5 Verhältnis der Isomerenmischung an 6 zu Gunsten des β-Isomers. Das Verwenden von anderen Fluorierungsreagenzien, wie N-Fluorpyridiniumheptafluorborat oder Selectfluor® führt zu Epimerenmischungen in Verhältnissen von 9 : 1 (zu Gunsten des α-Isomers) bis 0,8 : 1, wobei beachtliche Mengen einer 3-Keto-4,6-dion-Verunreinigung erhalten werden. Die Autoren folgern, dass das Reagens, das die besten Ausbeuten ergibt, Selectfluor® ist, obwohl es praktisch keine Stereoselektivität aufweist.
  • A. J. Poss (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2673) verwendet 1-Fluor-4-hydroxy-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluorborat) beim Fluorieren von Enolacetaten oder -ethern von 21-Hydroxyprogesterol in Position 6. α/β-Epimerenverhältnisse von 1 : 2,2 bis 1 : 2,4 werden erhalten.
  • Die Verwendung von N-Fluorbenzolsulfonimid wurde in der Literatur für die elektrophile Fluorierung verschiedener Substrate offenbart (Taylor et al., Tetrahedron 55 (1999) 12431), wurde jedoch nie zufriedenstellend für die Einführung eines Fluoratoms an Position 6α in Steroiden mit hoher Stereoselektivität verwendet.
  • Es ist bekannt, dass die Bildung von Hydrocarbonatethern oder -enolestern an Position 3 Schwierigkeiten verursacht, wobei die Bildung von Nebenprodukten verursacht wird und es keine sehr hohen Ausbeuten gibt, speziell wenn mit 3-Keto-Δ1,4 steroiden gearbeitet wird, da die Kreuzkonjugation die Bildung dieser Enole zu verhindern scheint. Andererseits verursacht, wenn Isopropenylacetat für die Bildung von Enolacetaten verwendet wird, die hohe Reaktivität dieser Verbindung eine ungewünschte Acetylierung von Hydroxylgruppen, die in dem Molekül vorliegen können (z.B. an Position 17) genauso wie die Dienonphenol-Umordnung, was zum Erhalt von Nebenprodukten führt. Ebenso können diese Reagenzien, die für die Bildung dieser Enolester oder -ether verwendet werden, unerwünschte Reaktionen hervorrufen, wenn andere funktionelle Gruppen, wie Ketongruppen, in dem Molekül vorliegen.
  • Es ist ebenso bekannt, dass, wenn die Reagenzien, die im Stand der Technik beschrieben sind, verwendet werden, der Schritt der elektrophilen Fluorierung 6α/6β-Epimerenmischungen ergibt, die von Zeit zu Zeit schwierig durch industrielle Aufreinigungsverfahren, wie Kristallisierung mit Lösungsmitteln, getrennt werden können. Reaktionsnebenprodukte wie 4-Fhorsteroide, 3-Keto-4,6-dienone, D-Homoderivate und 6-Chlorsteroide werden ebenso hergestellt (wenn die Reaktion mit Perchlorylfluorid durchgeführt wird). All dies erzeugt das Auftreten von Verunreinigungen, die unmöglich in den endgültigen pharmazeutischen aktiven Bestandteilen gereinigt werden können, und Verluste an Ausbeute, die der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens entgegenwirken.
  • Andererseits ist Perchlorylfluorid ein hochtoxisches und gefährliches Gas und muss mit äußerster Vorsicht in den Produktionsanlagen gehandhabt werden, mit den Risiken, die es für die Arbeiter und die Objekte birgt.
  • Daher besteht immer noch Bedarf, ein Verfahren für die Herstellung von 6α-Fluorpregnanen zu finden, das eine Aktivierung an Position 6 des Steroids mit hohen Ausbeuten und das das Verwenden der elektrophilen Fluorierungsreaktion mit einer maximalen Stereoselektivität und der minimalen Bildung von Nebenprodukten erlaubt, genauso wie das Verwenden von sicheren Reagenzien.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung befasst sich mit dem Problem, ein Verfahren mit hoher Stereoselektivität für die Synthese von 6α-Fluorpregnanen bereitzustellen.
  • Die erfindungsgemäße Lösung basiert auf der Tatsache, dass die Erfinder beobachtet haben, dass das Fluorieren von 3-(trisubstituiertem)Silyloxy-pregna-3,5-dien mit einem Fluorierungsmittel vom N-Fluorsulfonimid- oder N-Fluorsulfonamid-Typ zum stereoselektiven Einführen von Fluor an Position 6 des Pregnanderivats, mit einem sehr hohen 6α/6β-Fluor-Epimerenverhältnis und zu einer sehr geringen Erzeugung von Verunreinigungen [siehe Beispiele 2 bis 10 und vergleiche mit Referenzbeispielen 1 bis 7] führt.
  • Daher besteht ein Gegenstand dieser Erfindung aus einem stereoselektiven Verfahren zum Herstellen von 6α-Fluorpregnanen, das die Umsetzung eines 3-(trisubstituierten)Silyloxy-pregna-3,5-diens mit einem Fluorierungsmittel vom N-Fluorsulfonimid- oder N-Fluorsulfonamid-Typ umfasst.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus 3-(trisubstituierten) Silyloxy-pregna-3,5-dienen und ihrer Verwendung in der stereoselektiven Synthese von 6α-Fluorpregnan.
  • Ein weiterer zusätzlicher Gegenstand dieser Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Synthese von 3-(trisubstituierten)Silyloxy-pregna-3,5-dienen, das die Umsetzung eines Pregnanderivats und eines Silyl(trisubstituierten)-trifluormethansulfonats umfasst.
  • Ein weiterer zusätzlicher Gegenstand dieser Erfindung besteht aus einem stereoselektiven Verfahren zum Herstellen von 6α-Fluorpregnanen, das die Silylierung eines Pregnanderivats mit Silyl(trisubstituiertem)-trifluormethansulfonat zum Erhalt eines 3-(trisubstituierten)Silyloxy-pregnan-3,5-diens umfasst, und die Fluorierung dieses silylierten Derivats mit einem Fluorierungsmittel vom N-Fluorsulfonimid- oder N-Fluorsulfonamid-Typ.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von 6α-Fluorpregnanen der allgemeinen Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist und R2 und R3 C1–6-Alkyl oder optional mit C1–4 Alkyl substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substitiuiertes Phenyl sind;
    C der Ring des Steroids
    Figure 00060002
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und D der Ring des Steroids
    Figure 00070001
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α- oder β-Konfiguration); R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind; und jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen;
    umfassend das Umsetzen eines 3-(trisubstituierten)Siloxy-pregna-3,5-diens der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00070002
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2, R1, R7, R8 und R9 und die Ringe C und D des Steroids die vorher genannte Bedeutung besitzen,
    mit einem Fluorierungsmittel, ausgewählt aus:
    • (i) einem N-Fluorsulfonimid der allgemeinen Formel (V) R10-O2S-NF-SO2-R11 (V) worin R10 und R11, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind, bei dem optional ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen substituiert sind, oder optional mit C1–4 Alkyl substituiertes Phenyl;
    • (ii) einem N-Fluorsulfonimid der allgemeinen Formel (VI)
      Figure 00080001
      worin R ein C1–6Alkylradikal ist; und
    • (iii) einem N-Fluorsulfonamid der allgemeinen Formel (VII)
      Figure 00080002
      worin R12 optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl ist; und R13 H, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl ist.
  • In der Bedeutung, in der er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck C1–4 oder C1–6Alkyl ein lineares oder verzweigtes Radikalderivat eines Alkans, mit entsprechend mit 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck „Hydroxylschutzgruppe" eine Gruppe, die geeignet ist, die Hydroxylgruppe oder Gruppen, die in einer Verbindung vorliegen, zu schützen, so dass die geschützte Verbindung ohne das Auftreten von Sekundärreaktionen, in die die Hydroxylgruppen einbezogen wären, wenn sie nicht geschützt wären, zum Beispiel Alkanoyl, Tetraisopyranyl und Benzyl, verarbeitet werden kann.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, worin R1 Hydroxyl, Acetat, Pivalat, Proprionat, Mesylat oder Chlor ist.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, die eine 9β,11β-Epoxygruppe in Ring C aufweisen, oder eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 des Rings C.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, worin R4 αCH3 oder βCH3 ist.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, die eine αOH-Gruppe an Position 17 enthalten.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, wobei R5 und R6 gleichzeitig Methyl sind.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Hydroxyl, Acetat, Pivalat, Propionat, Mesylat oder Chlor ist, die eine 9β, 11β-Epoxygruppe im Ring C aufweisen, R4 αCH3 oder βCH3 ist, und die eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweisen.
  • Eine andere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Hydroxyl, Acetat, Pivalat, Proprionat, Mesylat oder Chlor ist, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 aufweisen, R4 αCH3 oder βCH3 ist, und die eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweisen.
  • Diese Verbindungen der Formel (I) können als Synthese-Zwischenprodukte von 6α-fluorierten Steroiden mit pharmakologischer Aktivität, wie Diflorason, Flumethason, Flunisolid, Fluocinolon, Acetonid, Fluocinonid, Flurandrenolid, Fluticason, Halobetasol, Fluorcortolon, Diflucortolon, Paramethason etc. eingesetzt werden, die als inflammatorische und anti-Asthmamittel geeignet sind.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem elektrophilen Fluorierungsmittel oder -reagens [ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (V), (VI) und (VII)] kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das mit den verwendeten Reagenzien kompatibel ist, d.h., es ist inert gegen diese Reagenzien, bevorzugt in einem halogenierten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, obwohl die Umsetzung ebenso in anderen organischen Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, Acetonitril oder Ethern durchgeführt werden kann. Die Fluorierungsreaktion benötigt die Gegenwart einer Base, bevorzugt einer schwachen stickstoffhaltigen organischen Base, wie Triazol, Aminotriazol, Imidazol oder Pyridin. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen –40°C und +20°C durchgeführt werden, bevorzugt zwischen –10°C und 0°C.
  • Verschiedene Untersuchungen, die von den Erfindern durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Wahl des elektrophilen Fluorierungsmittels der Schlüssel für die Stereoselektivität ist, für die Minimierung der Bildung von Nebenprodukten und zum Erhalt der maximalen Ausbeute der Umsetzung. Die Verwendung von Reagenzien des Typs N-Fluorpyridiniumsalze, Acetyl oder Trifluor-acetyl-hypofluorid, N-Fluor-N-chlormethyl-diethylendiamin-bis-tetrafluorborat oder Perchlorylfluorid führt zu schlechterer Selektivität und einer höheren Bildung von Nebenprodukten als die Verwendung von N-Fluorsulfonimiden oder N-Fluorsulfonamiden, wie es in dieser Erfindung gezeigt wird [siehe die in dieser Beschreibung als Referenz eingeschlossenen Vergleichsbeispiele]. Mit diesen Reagenzien und Verwendung der geeigneten Substituenten in der Silylgruppe, kann ein 6α/6β-Fluor-Epimerenverhältnis von bis zu 90 : 1 mit einem Gehalt an Nebenprodukten von weniger als insgesamt 5%, erhalten werden. Diese Ergebnisse können mit den experimentellen Bedingungen, die im Stand der Technik offenbart sind, nicht erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln, (V), (VI) und (VII) sind bekannte und kommerziell erhältliche Verbindungen, oder sie können mittels der Verfahren, die im Stand der Technik offenbart sind, synthetisiert werden (siehe US-Patent US 5,478,964 und Davis et al. Tetrahedon Letters, 1991, 32, 1631-4).
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind neue Produkte, die als Zwischenprodukte in der stereoselektiven Synthese von 6α-Fluorpregnanen geeignet sind und einen zusätzlichen Gegenstand dieser Erfindung bilden. Die Verbindungen der Formel (IV) können mit Hilfe eines Verfahrens erhalten werden, das die Umsetzung eines Pregnanderivats der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00110001
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist und R2 und R3 C1–6 Alkyl oder optional mit C1–4 Alkyl-substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6 Alkyl oder optional mit C1–4 Alkyl-substituiertes Phenyl sind; der Ring des C-Steroids
    Figure 00110002
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und der Ring D des Steroids
    Figure 00120001
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α oder β Konfiguration);
    R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4 Alkyl sind; und
    jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe ist, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen;
    mit einem trisubstituierten Silyltrifluor-Methansulfonat der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00120002
    worin R7, R8 und R9 die vorgenannte Bedeutung besitzen, umfasst.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin R1 Acetat, Pivalat, Proprionat oder Mesylat ist.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, die eine 9β,11β-Epoxygruppe in Ring C besitzen oder eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 des Ringes C aufweisen.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin R4 αHC3 oder βCH3 ist.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, die αOH-Gruppe an Position 17 enthalten.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin R5 und R6, gleichzeitig, Methyl sind.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder worin R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Acetat ist, Pivalat, Propylat oder Mesylat, die eine 9β,11β-Epoxygruppe in Ring C besitzen, R4 αCH3 oder βCH3 ist, die eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweisen, zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  • Eine andere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (IV) schließt solche Verbindungen ein, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Acetat, Pivalat, Proprionat oder Mesylat ist, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 besitzen, R4 αCH3 oder βCH3 ist, die eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweisen, zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann in einem wasserfreien Medium, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, bevorzugt einem halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, durchgeführt werden, obwohl andere Lösungsmittel verwendet werden können, wie Acetonitril oder Ether, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base, zum Beispiel Diisopropylethylamin, Triethylamin, Lutidin oder Collidin, bevorzugt Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur im Bereich zwischen –20°C und Raumtemperatur (15-25°C), bevorzugt wird die Umsetzungstemperatur zwischen –10°C und 0°C gehalten.
  • Verschiedene von den Erfindern durchgeführte Untersuchungen zeigten, dass die Bildung von Silylenolether sehr vorteilhaft hinsichtlich der Bildung von kohlenwasserstoffhaltigen Ethern oder Enolethern, wie sie im Stand der Technik beschrieben sind, und hinsichtlich der Minimierung der Nebenprodukte und Maximierung der Ausbeute der Umsetzung ist. Das Reagens, das für die Bildung von Silylenolethern verwendet wird, ist ein Trialkyltriflat oder Arylsilyl, bevorzugt ein Trialkylsilyltriflat mit einer langen Kette und/oder verzweigten Kohlenwasserstoffresten, zum Beispiel t-Butyldimethyl oder Triisopropyl, da sie leicht isolierbare, kristalline Verbindungen ergeben, die mit herkömmlichen Strukturidentifikationsverfahren identifizierbar sind. Dieser Substitutionstyp bietet ebenso eine ausgezeichnete Stereoselektivität in der Fluorierungsumsetzung. Die am stärksten bevorzugten Reagenzien sind tert-Butyldimethylsilyltriflat und Triisopropylsilyltriflat, die kommerziell erhältlich sind.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können eine funktionelle freie Hydroxylgruppe an den Positionen 16 und/oder 21 aufweisen, die durch die Verbindung (III) zum Erhalt der Verbindung (IV), die an den Positionen 3 und (16 und/oder 21) disilyliert oder trisilysiert ist, silyliert werden, die ebenso innerhalb des Anwendungsbereiches der Verbindungen der Formel (IV) eingeschlossen sind. Diese di- oder trisilylierten Derivate werden durch Silylieren der Verbindung (II) mit Hydroxygruppen an den Positionen 16 und/oder 21 mit einer Menge eines Silylierungsmittels (Verbindung (III)) bei einem Verbindung (III) : Verbindung (II) molaren Verhältnis erhalten, das gleich oder größer als 2 (zum Erhalt des disilylierten Derivats) oder gleich oder größer als 3 (zum Erhalt des trisilylierten Derivats) ist. Alternativ können die di- oder trisilylierten Derivate der Verbindung der Formel (IV) durch Silylieren der mono- oder disilylierten Verbindung (II) an den Positionen 16 und/oder 21 mit den genannten Silylierungs-Reagenzien, in einem geeigneten Verhältnis, erhalten werden.
  • Die Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zum Herstellen von 6α-Fluorpregnan (I) bereit, das die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) zum Erhalt der Verbindung der Formel (IV) umfasst, die nachfolgend mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel der Formeln (V), (VI) oder (VII), zum Erhalt der Verbindung der Formel (I), umgesetzt wird. Die Bedingungen, bei denen jeder der Schritte (Silylieren oder Fluorieren) ausgeführt wird, sind die, die vorher für jede einzelne Umsetzung genannt wurden. Das Zwischenprodukt (IV), das im Silylierungsschritt erhalten wird, kann, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Verfahren (zum Beispiel durch Kristallinisieren) isoliert werden oder kann, wenn gewünscht, nach Entfernen der wasserlöslichen Verunreinigungen, auch direkt in der Fluorierungsumsetzung verwendet werden. Ein Vorteil des Verfahrens zum Erhalt der Verbindung (I) durch Silylieren der Verbindung (II) und nachfolgendem Fluorieren des Zwischenprodukts (IV), liegt erfindungsgemäß in der Tatsache, dass die molare Ausbeute bei der Umwandlung von Verbindung (II) zu Verbindung (I) in einigen Fällen 75% übersteigt, was unter den experimentellen Bedingungen, die im Stand der Technik beschrieben sind, nicht erreicht wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie allerdings einzuschränken.
  • Referenzbeispiel 1
  • 6-Fluor-9β-11β-epoxy-17,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
  • 102 ml Isopropenylacetat und 20,47 g 9β-11β-Epoxy-17,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat wurden unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf 80°C erhitzt und für drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurden 5,1 g Kaliumacetat zugegeben und der Überschuss an Isopropenylacetat durch Vakuumdestillation entfernt.
  • 185 ml absoluter Ethanol wurden zum Destillationsrückstand gegeben und bis zum Lösen gerührt. Dann wurden 15,35 g wasserfreies Kaliumacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einem milden Durchlauf durch Stickstoff inert gemacht. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 8,5 g Perchlorylfluorid wurden eingesprudelt. Sobald der Durchlauf des Gases beendet war, wurde die Mischung für vier Stunden bei 0°C gerührt.
  • Dann wurde die Reaktionsmischung zu 1,5 l auf 5°C vorgekühltes Wasser gegeben und die resultierende Suspension gefiltert. Das Produkt wurde vakuumgetrocknet, und 23,97 g eines groben Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurde erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min.
    Flussmittel: Acetonitril 45 : Wasser 55
    Säule: Novapak® C18
  • Ein Produkt mit einer 53%igen Reinheit und einem Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer-6α des Titers: 79%
    • – Isomer-6β des Titers: 8%.
  • Referenzbeispiel 2
  • A) 9β,11β-Epoxy-3,17-21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-3,17,21-triacetat
  • 400 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 134,7 g Pyridinium-p-toluolsulfonat und 4000 ml Isopropenylacetat wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt und im Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde für sechs Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten. Sobald dies beendet war, wurde sie auf 25°C gekühlt und vakuumdestilliert, und der Rückstand wurde im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • B) 6-Fluor-9β-11β-epoxy-17α,21dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 17,21-diacetat
  • Der im vorigen Schritt erhaltene Rückstand und 4000 ml Acetonitril wurden unter einer inerten Atmosphäre gemischt, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 436,9 g N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat (Selectfluor®) langsam zugegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für eine Stunde bei 0°C gehalten.
  • Nachfolgend wurden 253 ml 20%iges Ammoniumhydroxid zugegeben und die Lösung wurde bis zum Entfernen des Acetonitrils vakuumdestilliert. 2000 ml Ethylacetat und 2000 ml Wasser wurden zum resultierenden Rückstand gegeben und dies wurde dann gerührt. Eine ausreichende Menge 7%igen Natriumbicarbonats wurde zugegeben bis der pH auf 6,5 bis 7 eingestellt war. Die organische Phase wurde abgegossen und mit 2000 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde bis zum Erhalt eines Öls, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, vakuumdestilliert:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min.
    Flussmittel: Acetonitril 45 : Wasser 55
    Säule: Novapak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 33%
    • – Isomer 6β des Titers: 37%
  • Referenzbeispiel 3
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre von –4°C gemischt. Dann wurden 7,49 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde zum Erhalt eines Rückstands vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Der nach der Destillation erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Acetonitril gemischt und auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre abgekühlt. Dann wurden 8,98 g N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für eine Stunde gehalten und dann mit 200 ml Wasser und 5 ml 20%igem Ammoniumhydroxid gefällt. Sie wurde filtriert und gewaschen. 7,2 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min.
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 49%
    • – Isomer 6β des Titers: 16%
  • Referenzbeispiel 4
  • (A) 9β,11β-Epoxy-3-ethoxy-17,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 20 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 1,1 g p-Toluolsulfonsäure, 20 ml Triethylorthoformiat, 0,46 ml Pyridin und 100 ml Ethanol wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Umsetzung wurde bei dieser Temperatur gehalten und, sobald sie beendet war, auf 60 ml vakuumdestilliert, für eine Stunde bei 0°C gerührt, gefiltert und gewaschen. 10 g des erwarteten Produkts wurden erhalten.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-3-ethoxy-17,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat und 100 ml Acetonitril wurden unter einer inerten Atmosphäre gemischt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 8,4 g N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiaminbis-tetrafluorborat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für eine Stunde gehalten und dann mit 200 ml Wasser und 5 ml 20%igem Ammoniumhydroxid gefällt. Sie wurde gefiltert und gewaschen. 6,2 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min.
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 72%
    • – Isomer 6β des Titers: 12%
  • Referenzbeispiel 5
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20 C unter einer inerten Atmosphäre von –4°C gemischt. Dann wurden 7,49 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde zum Erhalt eines Rückstands vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Der in der vorhergehenden Destillation erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Acetonitril gemischt und auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre abgekühlt. Dann wurden 4,69 g N-Fluorpyridinium-tetrafluorborat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für eine Stunde gehalten und dann mit 200 ml Wasser und 5 ml 20%igem Ammoniumhydroxyd gefällt. Sie wurde filtriert und gewaschen. 7 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 78%
    • – Isomer 6β des Titers: 5%
  • Referenzbeispiel 6
  • A) 9β,11β-Epoxy-3,17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-3-benzoat-21-acetat
  • 20 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 28 ml Pyridin und 0,08 g Hydrochinon wurden unter einer inerten Atmosphäre bei 20°C gemischt. Die Mischung wurde auf 70°C erhitzt und 8,4 ml Benzoylchlorid wurden dann zugegeben. Sie wurde für drei Stunden gehalten und die Temperatur wurde wieder auf 40°C gesenkt. 20 ml Methanol wurden zugegeben, und die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 400 ml Wasser und 28 ml 0°C kalter 30%iger Salzsäure gefällt. 150 ml Methanol wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 0°C für eine Stunde gehalten. Sie wurde filtriert und gewaschen. 21 g eines Feststoffs wurden erhalten.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Der vorher erhaltene Feststoff und 200 ml Acetonitril wurden unter einer inerten Amosphäre gemischt und 2 ml Wasser wurden zugegeben. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurden 18 g N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat langsam zugegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für eine Stunde bei 0°C gehalten. Dann wurde eine Lösung aus 400 ml Wasser und 10 ml 20%igem Ammonik zugegeben. Nachfolgend wurden 0,4 g Natriummetabisulfid zugegeben. Sie wurde filtriert und gewaschen. 13,2 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min.
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 84%
    • – Isomer 6β des Titers: 7%
  • Referenzbeispiel 7
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsiloxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre von –4°C gemischt. Dann wurden 7,49 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde zum Erhalt eines Rückstands vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde mit 180 ml Methanol, 20 ml Wasser und 1,1 ml Pyridin unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden 9,4 g N-Fluor-N-chlormethyltriethylendiamin-bis-tetrafluorborat zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für eine Stunde bei 0°C gehalten und filtriert. Der nasse Kuchen wurde in 200 ml Wasser suspendiert, und eine ausreichende Menge 20%iges Ammoniumhydroxid wurde zum Einstellen des pH auf 8 zugegeben. 2 g Natriummetabisulfid wurden zugegeben, und der pH wurde wieder auf 8 eingestellt. Es wurde filtiert und gewaschen. 5 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 80%
    • – Isomer 6β des Titers: 15%
  • Beispiele der Erfindung
  • Beispiel 1
  • 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsiloxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 100 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 61 ml Diisopropylethylamin und 1000 ml Dichlormethan wurden bei 20°C gemischt und auf –4° abgekühlt. Nachfolgend wurden 74,9 ml t-Butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten.
  • Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 1000 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert und mit 200 ml Acetonitril ergänzt. Die resultierende Mischung wurde für eine Stunde bei 0°C gehalten und zum Erhalt von 122 g des erwarteten Produkts filtriert und gewaschen.
    Ausbeute: 96 Mol%
    NMR (CDCl3): 400 MHz, ppm: 0,1 (s): Si-CH3; 0,7 (s): 16-CH3; 0,77 (s): 18-CH3; 0,84 (s): Si-C-CH3; 1,1 (s): 18-CH3; 2,1 (s): CO-CH3; 2,9 (s): H an Position 11; 4,6, 5,05 (d, d): 2H an Position 21; 5,2 (d): H an Position 4; 5,32 (d): H an Position 1; 5,4 (d): H an Position 6; 5,54 (dd): H an Position 2.
  • Beispiel 2
  • 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • 5 g 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat wurden mit 0,15 ml Pyridin und 50 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Während die Temperatur zwischen 15 und 20°C gehalten wurde, wurden 3,14 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zu der Mischung zugegeben.
  • Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 15 bis 20°C gehalten. Nachdem die Zeit vorüber war, wurden 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser zu der Mischung gegeben, für 30 Minuten bei 25 bis 30°C gerührt und zum Absetzen für 60 Minuten stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde von der unteren organischen Phase mit Vakuum bis zur Trockne entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Methanol kristallisiert. 3,5 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 92%
    • – Isomer 6β des Titers: 1%
    NMR (CDCl3): 400 MHz, ppm: 0,7 (s): 16-CH3; 0,77 (s): 18-CH3; 1,1 (s): 18-CH3; 2,1 (s): CO-CH3; 2,9 (s): H an Position 11; 4,6, 5,05 (d, d): 2H an Position 21; 5,4 (dddd): H an Position 6β; 6,2 (dd): H an Position 2; 6,3 (t): H an Position 4; 6,6 (dd): H an Position 1.
  • Beispiel 3
  • 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsiloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 2 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 1,2 ml Diisopropylethylamin und 20 ml Dichlormethan wurden bei 20°C gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 1,5 ml t-Butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4° gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 20 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde bis zum Erhalt eines Öls vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Das in der Destillation erhaltene Öl wurde zusammen mit 0,4 ml Pyridin und 20 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Während die Temperatur zwischen 15°C und 20°C gehalten wurde, wurden 1,6 g N-Fluorbenzolsulfonamid langsam zur Mischung hinzugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 15°C bis 20°C gehalten. Sobald die Umsetzung beendet war, wurden 50 ml Dichlormethan und 70 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und die Phasen wurden stehen gelassen, um nach 30 Minuten abgegossen zu werden. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel bis zur Trockne vakuumdestilliert. 1,5 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 92%
    • – Isomer 6β des Titers: 4%
  • Beispiel 4
  • A) 3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5,9(11)-tetraen-20-on-21-acetat
  • 10 g 17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre von –4°C gemischt. Dann wurden 7,5 ml t-Butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand des vorigen Schrittes wurde zusammen mit 0,98 ml Pyridin und 10 ml 1,2-Dichlorethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf –2°C abgekühlt und dann wurden 8,3 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension bei 0°C für zwei Stunden gehalten.
  • Die Suspension wurde vakuumdestilliert und mit 30 ml Isopropanol ergänzt. Sie wurde für eine Stunde bei 0°C gerührt, filtriert und gewaschen. 6,2 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 76%
    • – Isomer 6β des Titers: 1%
  • Beispiel 5
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-triisopropylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre von –4°C gemischt. Dann wurden 7,5 ml Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde bis zum Erhalt eines Öls vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 9,8 ml Pyridin und 100 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde bei 15°C bis 20°C gerührt und dann wurden 8 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Sobald die Umsetzung beendet war, wurden 150 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und die Phasen wurden stehen gelassen, um nach 30 Minuten abgegossen zu werden. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und die Lösungsmittel wurden bis zur Trockne vakuumdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol rekristallinisiert. 8,3 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 96%
    • – Isomer 6β des Titers: 1%
  • Beispiel 6
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-pivalat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat, 5,5 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 6,8 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert und im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 8,8 ml Pyridin und 150 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf 2°C abgekühlt und dann wurden 7,3 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 15°C bis 20°C gehalten. Die Lösung wurde vakuumdestilliert und ein Umsetzungs-Rohstoff, der mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurde erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 97%
    • – Isomer 6β des Titers: 2%
  • Beispiel 7
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyl-dimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on 21-proprionat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat, 5,9 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 7,3 ml t-Butyl-dimethlysilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert und im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-proprionat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 9,4 ml Pyridin und 100 ml 1,2-Dichlorethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf 2°C abgekühlt, und dann wurden 7,7 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 0°C gehalten. 5,9 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 95%
    • – Isomer 6β des Titers: 2%
  • Beispiel 8
  • A) 9β,11β-Epoxy-3,21-di-(t-butyldimethylsilyloxy)-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-16α-methyl-Δ1,4-pregnadien-17a,21-ol-3,20-on, 13,5 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 16,6 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert und im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-t-butyldimethylsilyloxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 1,9 ml Pyridin und 100 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf –2°C abgekühlt, und dann wurden 8,9 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 0°C gehalten. Sie wurde bis zum Erhalt eines Rückstandes, der mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, vakuumdestilliert:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 95%
    • – Isomer 6β des Titers: 2%
  • Beispiel 9
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-acetat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat, 6,1 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 7,49 ml t-Butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde bis zum Erhalt eines Öls vakuumdestilliert.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
  • Das in der Destillation erhaltene Öl wurde zusammen mit 1,3 g Imidazol und 100 ml Dichlormethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Während die Temperatur zwischen 15°C und 20°C gehalten wurde, wurden 8 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zur Mischung zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 15°C bis 20°C gehalten. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurden 150 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugegeben.
  • Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und die Phasen wurden belassen, um nach 30 Minuten abgegossen zu werden. Die untere organische Phase wurde mittels Vakuumdestillation der Lösungsmittel bis zur Trockne abgetrennt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol rekristallinisiert. 8,2 g eines Produkts, das mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, wurden erhalten:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 90%
    • – Isomer 6β des Titers: 2,5%
  • Beispiel 10
  • A) 9β,11β-Epoxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-21-mesylat
  • 10 g 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-mesylat, 5 ml Diisopropylethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt und auf –4°C abgekühlt. Dann wurden 6 ml t-Butyl-dimethylsilyl-trifluormethansulfonat langsam zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung für 15 Minuten bei –4°C gehalten. Die Temperatur wurde auf 10°C erhöht, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde gerührt und abgegossen. Die organische Phase wurde vakuumdestilliert und im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • B) 6-Fluor-9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-mesylat
  • Der in der Destillation erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 0,8 ml Pyridin und 100 ml 1,2-Dichlorethan bei 20°C unter einer inerten Atmosphäre gemischt. Die Mischung wurde auf –2°C abgekühlt, und dann wurden 6,6 g N-Fluorbenzolsulfonimid langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Suspension für zwei Stunden bei 0°C gehalten. Sie wurde bis zum Erhalt eines Rückstands, der mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert wurde, vakuumdestilliert:
    Detektor: UV 254 nm
    Flussrate: 1 ml/min
    Flussmittel: Acetonitril 40 : Wasser 60
    Säule: Nova-Pak® C18
  • Ein Verhältnis der folgenden Verbindungen wurde erhalten:
    • – Isomer 6α des Titers: 78%
    • – Isomer 6β des Titers: 6%

Claims (38)

  1. Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluorpregnanen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00350001
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist, R2 und R3 C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind; der Ring C des Steroids
    Figure 00350002
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und der Ring D des Steroids
    Figure 00360001
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α- oder β-Konfiguration); R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind; und jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen; umfassend das Umsetzen eines 3-(trisubstituierten)Siloxy-pregna-3,5-diens der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00360002
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2, R1, R7, R8 und R9, und die Ringe C und D des Steroids die zuvor genannte Bedeutung besitzen, mit einem Fluorierungsmittel, ausgewählt aus: (i) einem N-Fluorsulfonimid der allgemeinen Formel (V) R10-O2S-NF-SO2-R11 (V) worin R10 und R11, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind, bei dem optional ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen substituiert sind, oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl; (ii) einem N-Fluorsulfonimid der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00370001
    worin R ein C1–6Alkylradikal ist; und (iii) einem N-Fluorsulfonamid der allgemeinen Formel (VII)
    Figure 00370002
    worin R12 optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl ist; und R13 H, C1–4Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Hydroxyl ist, Acetat, Pivalat, Propionat, Mesylat oder Chlor.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) mit einer 9β,11β-Epoxygruppe in Ring C oder einer Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 des Rings C.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R4 H, αCH3 oder βCH3 ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), enthaltend eine αOH-Gruppe an Position 17.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R5 und R6 gleichzeitig Methyl sind.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Hydroxyl ist, Acetat, Pivalat, Propionat, Mesylat oder Chlor, sie eine 9β,11β-Epoxygruppe in Ring C besitzt, R4 H, αCH3 oder βCH3 ist, und eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Hydroxyl ist, Acetat, Pivalat, Propionat, Mesylat oder Chlor, sie eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 besitzt, R4 H, αCH3 oder βCH3 ist, und eine αOH-Gruppe an Position 17 aufweist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem aus den Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VII) ausgewählten Fluorierungsmittel in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus einem halogenierten organischen Lösungsmittel, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ether und Acetonitril.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem das halogenierte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, oder Chloroform ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem aus den Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VII) ausgewählten Fluorierungsmittel in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base durchgeführt wird.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem die stickstoffhaltige organische Base Triazol, Aminotriazol, Imidazol oder Pyridin ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem aus den Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VII) ausgewählten Fluorierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen –40°C und +20°C durchgeführt wird, bevorzugt zwischen –10°C und 0°C.
  15. Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00400001
    worin, die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist, R2 und R3 C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind; der Ring C des Steroids
    Figure 00400002
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und der Ring D des Steroids
    Figure 00400003
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α- oder β-Konfiguration); R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind; und jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R1 Acetat, Pivalat, Propionat oder Mesylat ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 15, mit einer 9β,11β-Epoxygruppe im Ring C oder mit einer Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 des Rings C.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R4 H, αCH3 oder βCH3 ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 15, enthaltend eine αOH-Gruppe an Position 17.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R5 und R6 gleichzeitig Methyl sind.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder worin R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Acetat ist, Pivalat, Propionat oder Mesylat, sie eine 9β,11β-Epoxygruppe im Ring C besitzt, R4 αCH3 oder βCH3 ist, sie eine αOH-Gruppe an Position 17 besitzt, und zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder worin R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Doppelbindung darstellt, R1 Acetat ist, Pivalat, Propionat oder Mesylat, sie eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 besitzt, R4 αCH3 oder βCH3 ist, sie eine αOH-Gruppe an Position 17 besitzt, und zwei aus R7, R8 und R9 ausgewählte Gruppen gleichzeitig Methyl sind und die andere t-Butyl ist, oder worin R7, R8 und R9 gleichzeitig Isopropyl sind.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 15, enthaltend eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe an Position 16 und/oder 21.
  26. Verfahren zum Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) nach einem der Ansprüche 15 bis 25, umfassend ein Umsetzen eines Pregnanderivats der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00420001
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist, R2 und R3 C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind; der Ring C des Steroids
    Figure 00430001
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und der Ring D des Steroids
    Figure 00430002
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α- oder β-Konfiguration); R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind; und jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen; mit einem (trisubstituierten) Silyltrifluormethansulfonat der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00430003
    worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Verbindung der Formel (III) t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat oder Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat ist.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus einem halogenierten organischen Lösungsmittel, einem Ether und Acetonitril ausgewählt ist.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 28, bei dem das halogenierte Lösungsmittel Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan ist.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base durchgeführt wird.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 30, bei dem die stickstoffhaltige Base Diisopropylethylamin, Triethylamin, Lutidin oder Collidin ist.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich zwischen –20°C und 25°C durchgeführt wird, bevorzugt zwischen –10°C und 0°C.
  33. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) zum Erhalt des disylilierten Derivats der Verbindung der Formel (IV) bei einem Molverhältnis von Verbindung (III):Verbindung (II) von gleich oder größer als 2 durchgeführt wird, oder gleich oder größer als 3 zum Erhalt des trisylilierten Derivats der Verbindung der Formel (IV).
  34. Verfahren gemäß Anspruch 26, bei dem die Verbindung der Formel (II) eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe enthält, worin R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl an der Position 16 und/oder 21 sind, und die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) bei einem geeigneten Molverhältnis zum Erhalt des disilylierten Derivats oder des trisilylierten Derivats der Verbindung der Formel (IV) durchgeführt wird.
  35. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 6α-Fluorpregnan (I):
    Figure 00450001
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 OH, OCOR2, X, SO3R3 oder eine (R7) (R8) (R9) SiO-Gruppe ist, worin X Halogen ist, R2 und R3 C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind, und R7, R8 und R9, gleich oder verschieden, C1–6Alkyl oder optional mit C1–4Alkyl substituiertes Phenyl sind; der Ring C des Steroids
    Figure 00460001
    ist, worin P eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist; und der Ring D des Steroids
    Figure 00460002
    ist, worin R4 H oder CH3 ist (α- oder β-Konfiguration); R5 und R6, gleich oder verschieden, C1–4Alkyl sind; und jedes P', unabhängig, H ist, eine Hydroxylschutzgruppe oder eine (R7) (R8) (R9) Si-Gruppe, worin R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung besitzen; wobei das Verfahren ferner die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzen eines Pregnanderivats der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00460003
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2, R1 und die Ringe C und D die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, mit einem (trisubstituierten) Silyltrifluormethansulfonat der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00470001
    worin R7, R8 und R9 zuvor genannten Bedeutungen besitzen, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00470002
    worin die gepunktete Linie zwischen den Positionen 1 und 2, R1, R7, R8 und R9 und die Ringe C und D die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 35, umfassend das Isolieren der Verbindung der durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) gebildeten Verbindung der Formel (IV) vor ihrer Umsetzung mit dem Fluorierungsagens.
  37. Verfahren gemäß Anspruch 35, bei dem die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung (V), (VI) oder (VII) ohne das Isolieren der Verbindung der durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) gebildeten Verbindung der Formel (IV) stattfindet.
  38. Verfahren gemäß Anspruch 37, umfassend das Entfernen der nach der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) zur Bildung der Verbindung der Formel (IV) erzeugten wasserlöslichen Verunreinigungen und vor Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V), (VI) oder (VII).
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