DE69132363T2

DE69132363T2 - Chelat-zubereitung, die alpha-diamin-verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE69132363T2
Application number: DE69132363T
Authority: DE
Inventors: Lynn Bissett; Dean Bush
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 2001-03-29
Anticipated expiration: 2011-04-10
Also published as: ES2148149T3; EP0596876A1; CA2079486A1; DE69132363D1; AU656723B2; EP0596876A4; AU7747191A; WO1991016035A1; US5462963A; EP0596876B1; CA2079486C; ATE195247T1

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche zur Regulierung einer aus Freiradikal-Reaktionen resultierenden, biochemischen und zellulären Schädigung bei lebenden Personen nützlich sind.
Diese Erfindung betrifft weiterhin topische Zusammensetzungen, welche zum Schutz der Haut vor den schädlichen Wirkungen einer UV-Bestrahlung, wie Sonnenbrand und sonneninduzierte, frühzeitige Alterung der Haut, nützlich sind.
Die schädigenden Wirkungen von Sonnenlicht auf die Haut sind gut dokumentiert. Ein großer Teil der Schädigung ist auf tägliche Routineaktivitäten im Sonnenlicht zurückzuführen.
Die größte Kurzzeitgefahr einer längeren Exposition gegen Sonnenlicht ist ein Erythem (d. h. Sonnenbrand). Der UV-Strahlungsbereich mit einer Wellenlänge von 290 bis 320 nm, bezeichnet als der "UVB-Wellenlängenbereich", pflegt der Hauptgrund eines Erythems zu sein. Der UV-Strahlungsbereich mit einer Wellenlänge von 320 bis 400 nm, bezeichnet als der "UVA-Wellenlängenbereich", ruft ebenfalls ein Erythem hervor.
Zusätzlich zu der Kurzzeitgefahr eines Erythems gibt es auch Langzeitgefahren, welche mit einer UV-Strahlungsexposition assoziiert sind. Eine dieser Langzeitgefahren sind maligne Veränderungen in der Hautoberfläche. Zahlreiche epidemiologische Studien zeigen eine starke Beziehung zwischen Sonnlichtexposition und menschlichem Hautkrebs auf. Eine andere Langzeitgefahr von UV-Strahlung ist eine frühzeitige Alterung der Haut. Dieser Zustand ist durch eine Faltenbildung und das Gelbwerden der Haut zusammen mit anderen physiologischen Veränderungen, wie Rissigwerden der Haut, Telangiektasie (Sternnävi), solare Keratosen (Wucherungen), Ekchymosen (subkutane hämorrhagische Läsionen) und Elastizitätsverlust (Erschlaffen), charakterisiert. Die mit einer UVA- und UVB- Wellenlängenstrahlung assoziierten abträglichen Wirkungen sind bei DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products", Handbook of Nonprescription Drugs, 7. Auflage, Kapitel 26, 499- 511 (American Pharmaceutical Association, Washington, DC; 1982); Grove und Forbes, "A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation", International Journal of Cosmetic Science 4 (1982), 15-24; und US-A- 4,387,089, DePolo, erteilt am 7. Juni 1983, ausführlicher besprochen. Deshalb, obgleich die unmittelbaren Wirkungen der UV-Strahlung kosmetisch und gesellschaftlich zufriedenstellend sein können, sind die Langzeitgefahren kumulativ und unter Umständen schwerwiegender.
Sonnenschutzmittel sind im Handel erhältlich, um die Haut vor UV-Strahlung zu schützen. Diese Mittel streuen oder reflektieren die UV-Strahlung. Beispiele schließen Titandioxid und Zinkoxid ein. Jedoch sind diese Mittel gegen Abreiben oder Abscheuern sehr empfindlich, was einen geringen oder keinen Schutz zur Folge hat.
Die verbreitesten Mittel für einen Sonnenschutz sind Sonnenschutzmittel. Diese Mittel üben ihre Wirkungen durch die Absorption von UV-Strahlung aus, so daß sie die Haut nicht durchdringen kann. Sonnenschutzmittel müssen während der Exposition auf der Oberfläche der Haut verbleiben. Sonnenschutzmittel werden jedoch durch Schwitzen oder Schwimmen leicht abgerieben oder abgewaschen und können auch durch Eindringen in die Haut verlorengehen.
Von konjugierten Diensäuren und ihren Derivaten im allgemeinen ist bekannt, daß sie als Quenchmittel zum Schutz der Haut vor den schädlichen Wirkungen einer UV- Exposition nützlich sind. Zum Beispiel wird die Verwendung einer Reihe von Verbindungen, einschließlich 2,4-Hexadien-1-ol, zur Regulierung der chronischen Wirkungen einer längeren Sonnenlichtexposition in US-A-4,098,881, Majeti, erteilt am 4. Juli 1978, offenbart. Die Verwendung von Sorbinsäure oder Salzen hiervon in Sonnenschutzzubereitungen ist ebenfalls bekannt. Vgl. z. B. US-A-4,264,581, Kerkhof et al., erteilt am 28. April 1981.
Tocopherol (Vitamin E) und dessen Ester wurden zur Verwendung als Lichtschutzmittel in topischen Zusammensetzungen ohne Beeinträchtigung der Bräunungsreaktion offenbart. Vgl. z. B. US-A-4,144,325, Voyt, erteilt am 13. März 1974; US-A- 4,248,861, Schutt, erteilt am 3. Februar 1981; US-A-4,000,276, Hasunuma et al., erteilt am 28. Dezember 1976; US-A-4,847,071, Bissett, Bush und Chatterjee, erteilt am 11. Juli 1989; und EP-A-0,166,221, Tuominen, veröffentlicht am 2. Januar 1986.
Hart, Cosmetics and Toiletries, 93(12) (1978), 28-30, offenbaren die Verwendung geringer Anteile von Chelatbildnern, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), in kosmetischen Zubereitungen als Konservierungsmittel. Insbesondere ist die Verwendung von EDTA in Sonnenschutzlotionen und -cremes offenbart, um die Entstehung einer dunklen Färbung durch die Reaktion von p-Aminobenzoesäurederivaten mit Eisen zu verhindern. Vgl. auch Hart, Cosmetics and Toiletries, 98(4) (1983), 54-58. Die Japanische Patentanmeldung 61-215,314 offenbart eine topische Zusammensetzung zum Schutz der Haut vor UV-Strahlen, enthaltend EDTA oder eine Phosphorsäure oder deren Salz, 4-(1,1- Dimethylethyl)-4'-methoxydibenzoylmethan und anorganische Pulver. Die Säuren und deren Salze werden als Konservierungsmittel zugesetzt. Vgl. auch die Japanische Patentanmeldung 61-215,313, veröffentlicht am 25. September 1986, und US-A-4,579,844, Rovee, erteilt am 1. April 1986. Wooley et al., Biochem. J. 169 (1978), 265-276, offenbaren die Inhibierung von Hautkollagenase unter Verwendung von EDTA, 1,10-Phenanthrolin, Cystein, Dithiothreitol oder Natriumaurothiemaleat.
Es ist hinreichend bekannt, daß UV-Licht eine Entzündung der Haut und schädliche lichtchemische Reaktionen darin hervorruft. Während der Exposition und während die Reparatur der UV-Schädigungen erfolgt, bilden sich Peroxid (Of)-Radikale in der Haut. Die UV-Bestrahlung verursacht auch eine mikrovaskuläre Schädigung in der Haut. (Vgl. Kligman et al., Photoderm. 3 (1986), 2 15-227). Diese hat lokale Blutungen und das "Eindringen" von Blutzellen in die Lederhaut zur Folge. Eisen aus dem Hämoglobin reichert sich in der extrazellulären Matrix des Gewebes als Fe&spplus;² und Fe&spplus;³ an. Es ist bekannt, daß Eisen katalytisch an der Umwandlung von Peroxidradikalen zu Hydroxylradikalen beteiligt ist, eine Spezies, von der bekannt ist, daß sie für das Gewebe sehr schädigend ist. (Vgl. Davies, J. Biol. Chem., Bd. 262, Nr. 20 (1987), 9895-9901.) Ein anderer Prozeß, welcher für das Gewebe schädigend ist, ist die Membranlipidperoxidation, die durch Eisen ebenfalls beschleunigt wird. (Vgl. Halliwell und Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, Claredon Press, Oxford, England (1985), 147.)
Zusätzlich zu ihrer Funktion bei einer durch UV-Strahlung induzierten Gewebeschädigung ist von Sauerstoffradikalen bekannt, daß sie in der Lage sind, Verbindungen aller biochemischen Klassen, einschließlich Nucleinsäuren, Proteine und freie Aminosäuren, Lipide und Lipoproteine, Kohlenhydrate und Bindegewebsmakromoleküle, reversibel oder irreversibel zu schädigen. Diese Verbindungen können einen Einfluß auf solche Zellaktivitäten, wie Membranfunktion, Stoffwechsel und Genexpression, haben. (Vgl. Cross C. E., Halliwell G., Borish E. T., Pryor W. A., Ames B. N., Saul R. L., McCord J. M. und Harman D., "Oxygen Radicals and Human Disease", Annals of Internal Medicine 107(4) (1987), 526-545.) Klinische Zustände, von denen angenommen wird, daß Sauerstoffradikale daran beteiligt sind, schließen diejenigen ein, welche die Beteiligung mehrerer Organe betreffen, einschließlich entzündlichen Immunschädigungen, wie Glomerulonephritis (idiopathisch, membranös), Vaskulitis (Hepatitis B-Virus, Drogen), Autoimmunkrankheiten; Ischämie-Reflow-Zustände; Wirkstoff und Toxin-induzierte Reaktionen; Eisenüberladung, wie idiopathische Hämochromatose, diätische Eisenüberladung (Rotwein, in Eisentöpfen gebrautes Bier), Thalassämie und andere chronische Anämien; Nährstoffmängel, wie Kwashiorkor, Vitamin E-Mangel; Alkohol; Strahlenschäden; Alterung, wie Krankheiten des "frühzeitigen Alterns", Altersimmundefizienz; Krebs und Amyloidkrankheiten. Weitere Zustände, von denen angenommen wird, daß Sauerstoffradikale daran beteiligt sind, schließen diejenigen ein, welche primär die Beteiligung eines einzigen Organs betreffen, einschließlich mit Erythrocyten in Beziehung stehende Zustände, wie Phenylhydrazin, Primachin, Bleivergiftung, Protoporphyrin-Photooxidation, Malaria, Sichelzellenanämie, Favismus, Fanconi-Anämie; die Lunge betreffende Zustände, wie Zigarettenrauchwirkungen, Emphyseme, Hyperoxämie, bronchopulmonale Dysplasie, Oxidansschadstoffe, akutes Atemnotsyndrom, Staublunge, Bleomycin-Toxizität, Paraquat- Toxizität; das Herz und das Kreislaufsystem betreffende Zustände, wie alkoholische Kardiomyopathie, Keshan-Krankheit (Seleniummangel), Atherosklerose, Doxorubicin- Toxizität; die Niere betreffende Zustände, wie Antibasalmembran-Glomerulonephritis, Aminoglykosid-Nierentoxizität, Schwermetall-Nierentoxizität, Nierentransplantatabstoßung; den Magen-Darm-Trakt betreffende Zustände, wie Endotoxin-Leberschädigung, Tetrachlorkohlenstoff-Leberschädigung, diabetogene Wirkung von Alloxan, durch freie Fettsäuren induzierte Bauchspeicheldrüsenentzündung, durch entzündungshemmende Nichtsteroidwirkstoffe induzierte Läsionen; Gelenkabnormalitäten, wie rheumatoide Arthritis; das Gehirn betreffende Zustände, wie Sauerstoffüberdruck, Neurotoxine, Altersdemenz, Parkinson-Krankheit-MPTP, cerebrovaskuläre Hypertensionsverletzung, Gehirntrauma, neuronale Ceroidlipofuscinosen, allergische Encephalomyelitis und andere Demyelinisierungskrankheiten, Ataxie-Telangiektasie-Syndrom, Potenzierung einer traumatischen Verletzung, Aluminiumüberladung, α-β-Lipoproteinämie; die Augen betreffende Zustände, wie Kataraktentwicklung, Augenblutung, degenerative Netzhautschädigung, Frühgeborenenretinopathie, Lichtretinopathie; und die Haut betreffende Zustände, wie Sonnenstrahlung, thermale Schädigung, Porphyrie, Kontaktekzem, lichtempfindliche Farbstoffe und Bloom-Syndrom. (Vgl. Cross et al., 1987.)
Black, Photochem. Photobiol. 46(2) (1987), 213-221, vermutet auf Grundlage von Indizienbeweisen, daß freie Radikale zumindest eine gewisse UV-induzierte Hautschädigung verursachen können. Die Wirkung von systemisch oder intraperitoneal verabreichten Antioxidantien auf die Peroxidbildung wird diskutiert.
Braughler et al., J. Biol. Chem. 261(22) (1986), 10282-10289, besprechen durch Eisen ausgelöste Lipidperoxidationsreaktionen im Zusammenhang mit Hirnsynoptosomen. Es wird gezeigt, daß die Verwendung des Chelatbildners EDTA verhindert, daß die Reaktionen ausgelöst werden.
Nunez et al., J. Biol. Chem. 258(2) (1983), 1146-1151, besprechen den zellulären Mechanismus, durch den Eisen von Retikulocyten freigesetzt wird. Es wurde festgestellt, daß Eisen(II)-Chelatbildner (z. B. Phenanthrolin, Dipyridyl), aber nicht Eisen(III)- Chelatbildner, bei der Untersuchung dieses Mechanismus nützlich waren.
deMello Filho et al., Biochem. et Biophys. Acta 847 (1985), 82-89, beschreiben Zellkulturuntersuchungen, welche nahelegen, daß die Inhibierung der durch Eisen ausgelösten Peroxidationsreaktion durch Phenanthrolin eine durch eine Entzündung verursachte Zellschädigung verhindern kann.
Morgan, Biochem. Biophys. Acta 733(11) (1983), 39-50, besprechen den Mechanismus, durch den bestimmte Eisen-Chelatbildner die zelluläre Eisenaufnahme nach der Freisetzung aus Transferrin inhibieren, während es noch in der Membranfraktion der Zellen vorliegt.
EP-A-0 313 305, Bissett, Bush und Chatterjee, veröffentlicht am 26. April 1989, offenbart Lichtschutzzusammensetzungen, umfassend verschiedene Chelatbildner, einschließlich 2-Furildioxim.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung vorzusehen, deren Verwendung die aus Freiradikal-Reaktionen resultierende, biochemische Schädigung bei lebenden Personen reguliert.
Ein erfindungsgemäßes Ziel ist auch das Vorsehen eines Verfahrens zur Regulierung einer aus Freiradikal-Reaktionen resultierenden, biochemischen Schädigung bei lebenden Personen.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist das Vorsehen einer topischen Zusammensetzung in einer stabilen Form, deren Verwendung chronische (Lichtalterungs-) Wirkungen einer Sonnenexposition verhindert.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch das Vorsehen einer topischen Zusammensetzung zur Verhinderung der schädlichen Wirkungen der Sonne bei minimaler Beeinflussung der Bräunungsreaktion.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist das Vorsehen einer Reinigungszusammensetzung zur Verhinderung der schädlichen Wirkungen der Sonne bei minimaler Beeinflussung der Bräunungsreaktion.
Ein anderes erfindungsgemäßes Ziel ist das Vorsehen eines Verfahrens zur Verhinderung der schädlichen Wirkungen der Sonne bei minimaler Beeinflussung der Bräunungsreaktion.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist das Vorsehen einer Lichtschutzzusammensetzung, die in die Haut eindringt und welche eine geringe Empfindlichkeit gegenüber Abreiben, Abscheuern oder Abwaschen aufweist.
Ein noch anderes erfindungsgemäßes Ziel ist das Vorsehen einer Lichtschutzzusammensetzung, welche vor einer UV-Exposition ohne einen signifikanten Wirksamkeitsverlust auf die Haut aufgetragen werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine sichere und wirksame Menge einer oder mehrerer α-Diaminverbindungen umfaßt, bestehend im wesentlichen aus Verbindungen der Formel:
worin jedes -R¹ unabhängig gewählt ist aus unsubstituiertem und substituiertem Furyl; -R² und -R³ die Bedeutung -OR&sup4; haben, wobei in diesem Fall keine Bindung oder eine polare Bindung zwischen -R² und dem kovalent an -R³ gebundenem Stickstoff vorliegt, wobei jedes -R&sup4; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, mit der Ausnahme, daß beide -R&sup4; nicht Methyl sind; oder -R² die Bedeutung -O- hat und kovalent an den Stickstoff gebunden ist, der kovalent an -R³ gebunden ist, und -R³ die Bedeutung -O&supmin; (wobei eine +Ladung auf dem Stickstoff vorliegt, an welchen es gebunden ist) oder Null hat; und -NR² und NR³ in amphi-Konfiguration vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, welche für die topische Anwendung nützlich ist, umfassend eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines Chelatbildners der Struktur (I) in Verbindung mit einem topischen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Regulierung der schädlichen Wirkungen von Freiradikal-Reaktionen in lebendem Gewebe, einschließlich der schädlichen Wirkungen einer UV-Exposition auf die Haut.
So wie hier verwendet, beziehen sich "amphi", "amphi-Form" und "amphi- Position" auf die Positionierung der erfindungsgemäßen -R²- und -R³-Gruppen im Verhältnis zueinander, so daß die -R²- und -R³-Gruppen im Gegensatz zu anti- oder syn- Formen in die gleiche Richtung zeigen, wobei die -R²- und -R³-Gruppen in entgegengesetzte Richtungen weg voneinander bzw. zueinander zeigen.
So wie hier verwendet, bezeichnet "Alkyl" kohlenstoffhaltige Ketten, welche gerade, verzweigt oder cyclisch; substituiert oder unsubstituiert; und gesättigt, einfach ungesättigt (d. h., eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Kette) oder mehrfach ungesättigt (d. h., zwei oder mehrere Doppelbindungen in der Kette; zwei oder mehrere Dreifachbindungen in der Kette; eine oder mehrere Doppelbindungen und eine oder mehrere Dreifachbindungen in der Kette) sein können. Sofern nicht anders angegeben, sind die Alkylgruppen vorzugsweise wie folgt. Bevorzugte Alkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettig, stärker bevorzugt geradkettig. Bevorzugte Alkylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte Alkylgruppen sind gesättigt oder einfach ungesättigt, stärker bevorzugt gesättigt. So wie hier verwendet, bedeutet "Alkanyl" eine gesättigte Alkylgruppe. Bevorzugte Alkylgruppen sind C&sub1;-C&sub2;&sub0;, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub1;&sub8;, stärker bevorzugt auch C&sub1;-C&sub1;&sub2;, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub6;, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub2; und besonders bevorzugt C&sub1;.
So wie hier verwendet, bedeuten "Aryl" und "Heteroaryl" Aryl- oder Heteroarylringe, welche einfach, zweifach oder dreifach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise einfach substituiert oder unsubstituiert, besonders bevorzugt unsubstituiert, sein können. Bevorzugte Heteroarylringe umfassen mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom in der Ringstruktur. Bevorzugte Arylgruppen und Heteroarylgruppen schließen Furyl, Thienyl, Phenyl, Hydroxyphenyl oder Pyrrolyl ein.
So wie hier verwendet, bezeichnet "substituiert" in Bezug auf Alkyl- oder Arylgruppen Alkyl- oder Arylgruppen, die einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt wird einfach, zweifach oder dreifach substituiert; stärker bevorzugt wird einfach substituiert. Bevorzugte Substituenten sind gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Thiol, Aryl, Alkyl und -OR, wobei -R ein Aryl oder Alkyl darstellt.
So wie hier verwendet, bezeichnet "biochemische Schädigung" eine Schädigung (resultierend in einem möglichen Einfluß auf solche Zellaktivitäten, wie Membranfunktion, Stoffwechsel und Genexpression) von Verbindungen irgendeiner biochemischen Klasse, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Nucleinsäuren, Proteine und freie Aminosäuren, Lipide und Lipoproteine, Kohlenhydrate und Bindegewebsmakromoleküle.
So wie hier verwendet, bezeichnet "zelluläre Schädigung" eine Beeinträchtigung von Zellaktivitäten, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Membranfunktion, Stoffwechsel und Genexpression.
So wie hier verwendet, bezeichnet "Chelatbildung" die Entfernung eines Metallions aus einem System durch Bildung eines Komplexes, so daß das Metallion nicht ohne weiteres an chemischen Reaktionen teilnehmen oder diese katalysieren kann.
So wie hier verwendet, bezeichnet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, welche ausreichend ist, um signifikant eine positive Modifikation des zu behandelnden Zustands hervorzurufen, aber welche gering genug ist, um ernsthafte Nebenwirkungen (in einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis) im Bereich einer vernünftigen ärztlichen Beurteilung zu vermeiden. Die sichere und wirksame Menge der Verbindung oder Zusammensetzung variiert mit dem einzelnen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitigen Therapie, der spezifischen verwendeten Verbindung oder Zusammensetzung, dem einzelnen verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes.
So wie hier verwendet, wenn auf Bestandteile der Zusammensetzung Bezug genommen wird, bedeutet "kompatibel", daß der einzelne fragliche Bestandteil mit dem Chelatbildner und anderen Bestandteilen in einer Weise vermischt werden kann, so daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wesentlich verringern würde.
So wie hier verwendet, bezeichnet "freies Radikal" ein Atom oder eine Gruppe von Atomen mit einem ungepaarten Elektron.
So wie hier verwendet, bezeichnet "Freiradikal-Reaktion" die Reaktion eines freien Radikals mit einer anderen Substanz.
So wie hier verwendet, bezeichnet "parenterale Verabreichung" die Einschleusung einer Zusammensetzung durch Injektion, wie intraperitoneal, intravenös, subkutan, intramuskulär oder intramedullär.
So wie hier verwendet, bedeutet "Regulierung" Verhinderung, Aufhalten oder Stillstand.
So wie hier verwendet, bezeichnet "sichere und lichtschutzwirksame Menge" eine Menge eines Mittels oder einer Zusammensetzung, welche ausreichend ist, um die schädlichen Wirkungen der UV-Strahlung auf die Haut wesentlich zu verringern, aber welche nicht so hoch ist, daß sie ernsthafte Nebenwirkungen oder unerwünschte Hautreaktionen verursacht.
So wie hier verwendet, sind alle Prozentangaben auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders angegeben.
Obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf einen bestimmten Mechanismus begrenzt ist, nimmt man an, daß die vorliegende Erfindung gänzlich oder teilweise durch Einwirkung des folgenden Mechanismus wirksam ist. Bestimmte Metallchelatbildner sind in der Lage, freies Eisen "zu binden" oder seine Entfernung aus einem Zielgewebe zu erleichtern und auf diese Weise seine katalytische Aktivität zu beeinflussen, wodurch die Haut vor den durch eine UV-Exposition verursachten Alterungseffekten geschützt wird. Durch die "Bindung" des freien Eisens wird die Löslichkeit des Eisens verändert und daher kann es aus diesem Gewebe entfernt und anschließend in ein Gewebe sezerniert oder ausgeschieden werden, wo eine Schädigung weniger wahrscheinlich ist. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beugen Krankheiten und Störungen, welche mit freien Radikalen, insbesondere Sauerstoffradikalen, als Krankheitserreger in Verbindung gebracht wurden, vor, halten diese auf bzw. bringen sie zum Stillstand, indem sie die katalytische Aktivität von Metallionen im menschlichen Körper beeinflussen. Zum Beispiel haben verschiedene Angriffe auf den Körper einer Person (z. B. Verletzung, Krankheit oder UV- Strahlung) die Bildung kleiner Mengen von freien Radikalen zur Folge. Diese kleinen Mengen von freien Radikalen können durch Übergangsmetalle im Körper, wie Eisen, katalytisch verstärkt werden. Die resultierenden freien Radikale können in biologischem Gewebe reaktiver, toxischer und schädlicher sein. Zusätzlich kann die erhöhte Konzentration an freien Radikalen auch schädlichere Wirkungen in biologischem Gewebe zur Folge haben. Für weitere Beispiele von Freiradikal-Reaktionen vgl. Cross C. E., Halliwell G., Boris E. T., Pryor W. A., Ames B. N., Saul R. L., McCord J. M. und Harmon D., "Oxygen Radicals and Human Disease", Annals of Internal Medicine 107 (1987), 526.
Chelatbildner, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren nützlich sind, weisen die folgende Strukturformel auf:
worin jedes -R¹ unabhängig gewählt ist aus unsubstituiertem und substituiertem Furyl; -R² und -R³ die Bedeutung -OR&sup4; haben, wobei in diesem Fall keine Bindung oder eine polare Bindung zwischen -R² und dem kovalent an -R³ gebundenen Stickstoff vorliegt, wobei jedes -R&sup4; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, mit der Ausnahme, daß beide -R&sup4; nicht Methyl sind; oder -R² die Bedeutung -O- hat und kovalent an den Stickstoff gebunden ist, der kovalent an -R³ gebunden ist, und -R³ die Bedeutung -O&supmin; (wobei eine +Ladung auf dem Stickstoff vorliegt, an welchen es gebunden ist) oder Null hat; und -NR² und NR³ in amphi-Konfiguration vorliegen.
Jedes -R¹ ist unabhängig gewählt aus substituiertem und unsubstituiertem, vorzugsweise unsubstituiertem, 2-Furyl oder 3-Furyl. Besonders bevorzugt hat -R¹ die Bedeutung 2-Furyl. Beide -R¹ stellen vorzugsweise denselben Substituenten dar.
Wenn -R¹ substituiert ist, ist jeder Substituent vorzugsweise gewählt aus Alkyl und Aryl. Wenn der Substituent ein Alkyl ist, ist es vorzugsweise gewählt aus C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkyl, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub1;&sub8;, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub1;&sub2;, stärker bevorzugt auch C&sub1;-C&sub6;, stärker bevorzugt C&sub1;-C&sub2; und besonders bevorzugt C&sub1;. Wenn der Substituent ein Aryl ist, ist es vorzugsweise ein Phenyl.
Bevorzugte Chelatbildner, welche erfindungsgemäß nützlich sind, schließen diejenigen mit der folgenden Strukturformel ein:
worin -R¹ wie oben definiert ist.
Bevorzugte Chelatbildner, welche erfindungsgemäß nützlich sind, schließen diejenigen mit der folgenden Strukturformel ein:
worin -R¹ und -R&sup4; wie oben definiert sind. Solche Verbindungen liegen in der amphi- Konfiguration vor.
Wenn der Rest -R&sup4; die Bedeutung Aryl hat, ist er unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert; vorzugsweise hat -R&sup4; die Bedeutung Phenyl. Wenn -R&sup4; ein substituiertes Aryl ist, ist der Substituent vorzugsweise -OH. Wenn der Rest -R&sup4; ein Alkyl ist, ist er unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert, und vorzugsweise gewählt aus C&sub2;-C&sub2;&sub0;, stärker bevorzugt C&sub2;-C&sub1;&sub8;, stärker bevorzugt C&sub2;-C&sub1;&sub2;, stärker bevorzugt C&sub2;-C&sub6; und stärker bevorzugt auch C&sub2;-C&sub4;. Vorzugsweise stellen beide -R&sup4; denselben Substituenten dar. Besonders bevorzugt stellen beide -R&sup4; Wasserstoff dar. Wenn -R&sup4; ein substituiertes Alkyl ist, sind bevorzugte Substituenten gewählt aus -OH, =O, Carboxy, -NH&sub2;, -NHR&sup7; und NR&sup7;&sub2;, wenn -R&sup7; ein Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen Di-(2- furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(5-methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(4- methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(5-ethyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(4-ethyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(5-propyl-2-furyl)-ethandion-amphidioxim und Di-(4-propyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim ein; stärker bevorzugt werden Di-(2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(5-methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di- (4-methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, Di-(5-ethyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim und Di-(4-ethyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim; noch stärker bevorzugt wird Di-(2- furyl)-ethandion-amphi-dioxim. Repräsentative Strukturen schließen
Zur erfindungsgemäßen Verwendung ebenfalls bevorzugte Verbindungen schließen 4,5-Di-(2-furyl)-furoxan ein; eine repräsentative Struktur hiervon ist wie folgt:
Zur Beimischung in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenfalls bevorzugt werden Mischungen aus irgendwelchen der obigen Verbindungen.
Zur Beimischung in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenfalls bevorzugt werden Mischungen aus den obigen Verbindungen in der amphi-Form, mit Ausnahme von Di-(2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim, mit ihren entsprechenden anti- und syn-Formen. Typische solche Mischungen bestehen etwa zur Hälfte aus der amphi-Form und etwa zur Hälfte aus der anti-Form mit einem sehr geringen Anteil (weniger als etwa 2%) der syn-Form. Für hier genannte Verbindungen ist das Fehlen einer Bezeichnung einer bestimmten Form unspezifisch und kennzeichnet entweder die amphi-Form allein oder eine Mischung hiervon mit den anderen Formen; eine solche Mischung besteht vorzugsweise zu mindestens 40% aus der amphi-Form, stärker bevorzugt zu mindestens 60% aus der amphi-Form, auch stärker bevorzugt zu mindestens 80% aus der amphi-Form.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen mit der Strukturformel:
worin -R&sup4; und -B wie vorstehend definiert sind; B ist vorzugsweise an der 5-Position gebunden.

Testverfahren I

Standardmethode zum Test von Ornithin-Decarboxylase

Anwendungsbereich: Diese Methode beschreibt ein Testverfahren zur Bestimmung des Enzyms Ornithin-Decarboxylase (ODC) in der Hautepidermis der Maus. Der Test verläuft bis zu mindestens 40 Minuten der Inkubation des Enzyms mit dem Substrat linear, wobei es eine Abweichung zwischen Wiederholungsversuchen von weniger als 10% gibt. Die Methode basiert auf veröffentlichten Verfahren zur Bestimmung von epidermaler Maus-ODC. (Vgl. Lowe N., Verma A. K. und Boutwell R. K., Journal of Investigational Dermatology, Bd. 71 (1978), 417-418; Verma A. K., Lowe N. J. & Boutwell R. K., Cancer Research, Bd. 39 (1979), 1035-1040; Binder R. L., Volpenheim M. E. & Motz A. A., Carcinogenesis, Bd. 10 (1989), 2351-2357; und Hillebrand G. G., Winslow M. S., Benzinger M. J., Heitmeyer D. A. & Bissett D. L., "Acute and Chronic Ultraviolet Radiation Induction of Epidermal Ornithine Decarboxylase Activity in Hairless Mice", Cancer Research, Bd. 50 (1990), 1580-1584.
Prinzip: Ein Homogenat von epidermalem Mausgewebe wird mit ¹&sup4;C-markiertem L-Ornithin, dem Substrat für das Enzym, inkubiert. Das Enzym katalysiert die Freisetzung von ¹&sup4;CO&sub2; aus Ornithin, welches mit Benzethoniumhydroxid abgefangen wird. Das ¹&sup4;C wird dann im Verhältnis zu dem Substrat gezählt, um die Menge des freigesetzten CO&sub2; zu bestimmen. Die Menge des freigesetzten CO&sub2; wird verwendet, um die im Gewebe vorhandene Menge des Enzyms zu bestimmen. Es gibt keine erhältlichen Standards für dieses Hautenzym der Maus. Frühere Arbeiten (vgl. Hillebrand) gaben die Bedingungen an, unter denen dieser Test durchgeführt werden kann, um eine lineare Zuordnung zwischen der Zeitdauer der Enzym-Substrat-Inkubation und der Freisetzung von ¹&sup4;CO&sub2; zu erhalten.

Chemikalien:

1. NaH&sub2;PO&sub4; · H&sub2;O
2. Na&sub2;HPO&sub4; · 7H&sub2;O
3. EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), Dinatrium, Dihydrat
4. PLP (Pyridoxalphosphat)
5. DTT (Dithiothreitol)
6. L-Omithin · HCl
7. L-[1-¹&sup4;C]-Ornithin · HCl (52 mCi/mmol; Dupont NEN Products, Boston, MA)
8. Wasserfreie Citronensäure
9. Methylbenzethoniumhydroxid (1 M Lösung in Methanol; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
10. Bio-Rad Protein-Testkit - basierend auf dem Bradford-Proteintest (Vgl. Randford M., Anal. Biochemistry, Bd. 72 (1976), 248.)
Vgl. die Anmerkung am Ende der Methode.

Ausrüstungsgegenstände:

1. Klare Polystyrolröhrchen (12 · 75 mm, #14-956-3D, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)
2. Gewebehomogenisator - "Tissuemizer" (Typ SDT-1810, Tekmar, Co., Cincinnati, OH)
3. 1,5 ml-Polypropylen-Mikroteströhrchen (#223-9500, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA)
4. Eppendorf-Zentrifuge (Modell 5415; Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY)
5. Pasteurpipetten
6. Kryofläschchen (#07753-0308), Vangard Cryos, Vangard International Inc., Neptune, NJ)
7. Glasteströhrchen von 15 · 85 mm und 16 · 150 mm
8. 37ºC-Schüttelwasserbad (Aquatherm-Schüttelwasserbad Modell R-86, New Brunswick Scientific Co., New Brunswick, NJ)
9. Kontes Scientific (Vineland, NJ) Gummistöpsel (#882310-0000) und Mittelreservoirmontagesätze (#882320-0000)
10. Magnetrührer und teflonbeschichtete Magnetrührstäbchen
11. Glasbecher (Größen 100 ml, 250 ml und 500 ml sowie 1 Liter und 2 Liter)
12. 50 ml-Polypropylen-Zentrifugenröhrchen (#25331, Corning Glass Works, Corning, NY)
13. Wirbelmischer
14. Spektrophotometer (Modell 260, Gilford Instrument Laboratories, Inc., Oberlin, OH)
15. Whatman Nr. 1-Filterpapier
16. Polypropylentrichter
Vgl. die Anmerkung am Ende der Methode.

Herstellung spezieller Reagenzien:

1. Homogenisierungspuffer: Homogenisierungspuffer = 50 mM Natriumphosphat, 1,25 mM EDTA, 2,5 mM DTT und 0,1 mM PLP [pH 7,1].
(a) 3,45 g NaH&sub2;PO&sub4; · 7H&sub2;O und 0,23 g EDTA werden in 400 ml destilliertem- deionisiertem Wasser gelöst und auf ein Volumen von 500 ml gebracht: 50 mM monobasisches Natriumphosphat + 1,25 mM EDTA.
(b) 6,7 g Na&sub2;HPO&sub4; · H&sub2;O und 0,23 g EDTA werden in 400 ml destilliertem- deionisiertem Wasser gelöst und auf ein Volumen von 500 ml gebracht: 50 mM dibasisches Natriumphosphat + 1,25 mM EDTA.
250 ml von (a) werden mit 500 ml von (b) kombiniert, um 750 ml Phosphat-EDTA-Puffer, pH 7,1, zu erhalten. 0,289 g DTT werden zu 750 ml des Phosphat-EDTA-Puffers zugegeben, und dann werden 0,0185 g PLP zu 750 ml des Phosphat-EDTA-DTT-Puffers zugesetzt, um den fertigen Homogenisierungspuffer herzustellen. Dieser wird im voraus her gestellt und bei -20ºC in 50 ml-Aliquots in 50 ml-Polypropylen-Zentrifugenröhrchen bis zum Gebrauch gefroren gelagert. Dann wird er aufgetaut und auf Eis gelagert.
2. Substratlösung: Substratlösung = 1,6 mM L-Ornithin, 0,65 mM PLP, 20 uCi/ml L-[¹&sup4;C]-Ornithin
34 mg L-Ornithin werden in 100 ml Wasser gelöst. Dazu werden 20 mg PLP zugesetzt. Diese Mischung wird in 1 ml-Aliquots bis zum Gebrauch eingeforen. 1 ml der Ornithin- PLP-Mischung wird mit 0,25 ml (25 uCi) L-[1-¹&sup4;C]-Ornithinhydrochlorid (52 mCi/mmol; Dupont NEN Products, Boston, MA) gemischt. Diese Substratlösung wird durch dreimaliges Anlegen eines Unterdrucks (Exhaustor) mit einer Dauer von je 30 Sekunden an die Lösung entgast. Diese Lösung wird dann bis zum Gebrauch bei Raumtemperatur gelagert.
3. Citronensäurelösung: 384 g Citronensäure werden in 600 ml Wasser gelöst und auf ein Volumen von 1000 ml gebracht: 2 M Citronensäure (pH 1,5). Diese Lösung wird im voraus hergestellt und bei -20ºC in 50 ml-Aliquots in 50 ml-Polypropylen- Zentrifugenröhrchen bis zum Gebrauch gefroren gelagert. Dann wird sie aufgetaut und bei Raumtemperatur gelagert.
4. Farbstoffreagens: 1 Volumenteil Farbstoffreagenskonzentrat wird mit 4 Volumenteilen destilliertemdeionisiertem Wasser verdünnt. Die Lösung wird durch Whatman Nr. 1-Filterpapier gefiltert, und das verdünnte Reagens wird in einem Glasbehälter bei Raumtemperatur gelagert. Die Lösung wird unmittelbar vor Gebrauch hergestellt.
5. Proteinstandard: Der in dem Kit von Bio-Rad bereitgestellte Proteinstandard ist unter Stickstoff versiegeltes, gefriergetrocknetes Rinderprotein. Zur Zubereitung werden 20 ml destilliertes-deionisiertes Wasser zugegeben, wobei eine Proteinkonzentration von 1,4 mg/ml erhalten wird. Diese Proteinlösung wird bei -20ºC bis zum Gebrauch gelagert. Dann wird sie aufgetaut und bei Raumtemperatur gelagert.

Behandlung und Bestrahlung von Mäusen

Ein zu überprüfender Chelatbildner wird in einem flüssigen Vehikel gelöst; bevorzugte Vehikel sind Ethanol, Isopropanol, Wasser, Propylenglykol oder Mischungen hiervon. Die Testmateriallösung besteht aus 5% (Gew./Vol.) Chelatbildner (oder ist mit dem Chelatbildner gesättigt, wenn der Chelatbildner nicht in einem zweckmäßigen Vehikel zu 5% löslich ist).
Die Testmateriallösungen werden topisch auf die Rückenhaut der Maus aufgetragen. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhält einen topischen Auftrag desselben Vehikels, wie er in der Testmateriallösung verwendet wird (ohne den Chelatbildner). Die Testmateriallösung oder das Kontrollvehikel wird auf die Haut jeder Maus in einer Einsatzmenge von etwa 2 ul/cm² aufgetragen. Die topischen Behandlungen werden dreimal durchgeführt: morgens und abends am Tag 1 und morgens am Tag 2.
Zwei Stunden nach der dritten Behandlung wird die Rückenhaut der Mäuse 2x einer MED (minimalen erythemalen Dosis) mit einem 1000 Watt-Xenon-Lichtbogen- Sonnensimulator ausgesetzt. Die UV-Gesamtdosis beträgt etwa 1,6 J/cm². 24 Stunden nach der Bestrahlung werden die Mäuse durch zervikale Dislokation getötet, und die Rückenhaut wird entfernt.

Verfahren:

1. Die gesamte Rückenhaut einer Maus wird mit der Dermis nach unten auf eine eiskalte Glasplatte gelegt. Die Epidermisseite der Haut wird mit einer Rasierklinge 20mal abgeschabt, um die Epidermis zu entfernen, welche an der Rasierklinge kleben bleibt.
2. Epidermale Rasurabschabsel werden in einzelne klare Polystyrolröhrchen von 12 · 75 mm, enthaltend 0,6 ml eiskalten Homogenisierungspuffer, überführt.
3. Unter Verwendung eines "Tissuemizer"-Homogenisators wird das Gewebe auf Eis für 20 Sekunden bei einer Homogenisator-Leistungsreglereinstellung von 80 (Skala 0- 100) homogenisiert.
4. Das Homogenat wird in ein 1,5 ml Polypropylen-Mikroteströhrchen überführt und bei 16.000 · g für 10 Minuten bei 4ºC in einer Eppendorf-Zentrifuge zentrifugiert.
5. Die klare Überstandslösung wird mit einer Pasteurpipette in ein 1,2 cm³-Kryofläschchen überführt.
6. 0,1 ml der Überstandslösung werden in ein Glasteströhrchen von 15 · 85 mm gegeben und für 5 Minuten in ein 37ºC-Schüttelwasserbad gestellt. Für jede Probe werden Wiederholungstests durchgeführt. Sechs Blindversuche, enthaltend 0,1 ml Homogenisierungspuffer, werden ebenfalls durchgeführt.
7. Der Test wird durch Zugabe von 0,025 ml entgaster Substratlösung gestartet. Dies ergibt eine Endkonzentration der Testkomponenten von 40 mM Natriumphosphat, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,2 mM PLP, 0,4 mM Ornithin und 0,5 uCi ¹&sup4;C-Ornithin. Das Teströhrchen wird sofort mit einem Gummistöpsel und einem Mittelreservoirmontagesatz verschlossen, wobei das Mittelreservoir 0,1 ml Methylbenzethoniumhydroxid enthält. Die Umsetzung wird bei 37ºC in einem Schüttelwasserbad bei 50 UpM für 30 Minuten durchgeführt.
8. Unter Verwendung einer 1 ml-Einmal-Kunststoffspritze, ausgestattet mit einer 22 Gauge-Nadel von 1,5 Inch, wird der Test durch Durchstechen des Gummistöpsels und Injizieren von 0,25 ml 2 M Citronensäurelösung in die Testlösung gestoppt. Es wird besonders darauf geachtet, daß keine Citronensäure in den Mittelreservoirmontagesatz injiziert wird.
9. Das Testgemisch wird nach Injektion der Citronensäure für 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, um die vollständige Absorption des ¹&sup4;CO&sub2; durch das in dem Mittelreservoirmontagesatz enthaltenen Methylbenzethoniumhydroxid sicherzustellen.
10. Der Mittelreservoirbecher wird durch Abschneiden des Mittelreservoirstiels in Szintillationsfläschchen, enthaltend 10 ml Szintillationsflüssigkeit, überführt und gründlich geschüttelt. Standards wurden durch Zugabe von 0,025 ml Substratlösung zu 10 ml Szintillationsflüssigkeit hergestellt; diese ¹&sup4;C-Menge repräsentiert die gesamte Umwandlung des Substrats zu CO&sub2; im Test.
11. Der ¹&sup4;C-Gehalt wird mit einem Szintillationszähler bestimmt.
12. Der Proteingehalt des Homogenats wird mit dem Bio-Rad-Proteintest bestimmt. 0,02 ml Homogenat und 0,08 ml Wasser werden in ein Teströhrchen (16 · 150 mm) eingebracht. Als Blindproben werden 0,02 ml Homogenisierungspuffer verwendet. Alle Tests werden in doppelter Ausfertigung durchgeführt. 5 ml verdünntes Farbstoffreagens werden zugegeben. Das Ganze wird mit einem Wirbelmischer gemischt. Nach 5 Minuten bis 1 Stunde wird der OD&sub5;&sub9;&sub5;-Wert im Verhältnis zu den Blindproben gemessen. Der Proteingehalt der Proben wird aus einem Diagramm des OD&sub5;&sub9;&sub5;-Werts gegen die Konzentration der Proteinstandards (20-140 ug) abgelesen.

Berechnungen:

Auf Grundlage des dpm-Gesamtwertes in dem L-[¹&sup4;C]-Ornithin-Standard kann der dpm-Wert pro pmol ¹&sup4;C abgeleitet werden. Die folgenden Gleichungen werden dann verwendet, um die ODC-Aktivität auf der Grundlage des Proteins zu berechnen:
Der Ornithin-Decarboxylase (ODC)-Wert (pmol/Std mg) für den überprüften Chelatbildner wird mit dem ODC-Wert (pmol/Std. mg) für die Kontrolle verglichen, um die prozentuale Differenz zwischen den zwei Werten zu erhalten. Bevorzugte Verbindungen, welche erfindungsgemäß nützlich sind, zeigen mindestens eine 20%-ige Abnahme des ODC-Wertes verglichen mit dem ODC-Wert der Kontrolle.

Anmerkung:

Die in diesen Abschnitten spezifizierten Chemikalien und Ausrüstungsgegenstände sind der Einfachheit halber für diejenigen, welche den Test durchführen, was die Eigenschaften, Abmessungen und die vorgeschlagenen Lieferanten betrifft, ausführlich beschrieben. Sofern nicht anders angegeben, können andere Quellen für äquivalente Chemikalien und Ausrüstungsgegenstände verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie die Anforderungen erfüllen, welche erforderlich sind, um die Genauigkeit und Präzision der Methode aufrechtzuerhalten.

Testverfahren II

In vivo-Maus-Hautfaltenbildungstest

Ein zweiter Test, welcher zur Überprüfung von Chelatbildnern auf ein Lichtschutzvermögen nützlich ist, ist der in vivo-Maus-Hautfaltenbildungstest, der die Inhibierung einer frühzeitigen Faltenbildung mißt, beschrieben bei Bissett D. L., Hannon D. P. & Orr T. V., "An Animal Model of Solar-Aged Skin: Histological, Physical, and Visible Changes in UV-Irradiated Hairless Mouse Skin", Photochem. Photobiol., Bd. 46 (1987), 367-378; und Bissett D. L., Hillebrand G. G. und Hannon D. P., "The Hairless Mouse as a Model of Skin Photoaging: Its Use to Evaluate Photoprotective Materials", Photodermatology, Bd. 6 (I989), 228-233.
Der Test wird verwendet, um die Lichtschutzwirksamkeit von topisch aufgetragenen Materialien gegen eine UVB-induzierte Lichtalterung zu bestimmen. Die Untersuchung wird mit haarlosen Skh:HR-1-Mäusen durchgeführt.
Ein zu überprüfender Chelatbildner wird in einem flüssigen Vehikel gelöst; bevorzugte Vehikel sind Ethanol, Isopropanol, Wasser, Propylenglykol oder Mischungen hiervon. Die Testmateriallösung besteht aus 5% (Gew./Vol.) Chelatbildner (oder ist mit dem Chelatbildner gesättigt, wenn der Chelatbildner in einem zweckmäßigen Vehikel nicht zu 5% löslich ist).
Die Testmateriallösungen werden topisch auf die Rückenhaut der Maus aufgetragen. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhält einen topischen Auftrag desselben Vehikels, wie er in der Testmateriallösung verwendet wird (ohne den Chelatbildner). Die Testmateriallösung oder das Kontrollvehikel wird auf die Haut jeder Maus in einer Einsatzmenge von etwa 2 ul/cm² aufgetragen. Die topischen Behandlungen werden dreimal jede Woche durchgeführt.
Eine Bank mit vier 4 Fuß-Fluoreszenz-UVB-Lampen (Westinghouse FS-40-UV- Lampen) wird verwendet. Die Energieabgabe der Lampen wird mit dem Forschungsradiometer Modell 700 A von International Light (Newburyport, MA) gemessen. Die Mäuse werden mit 30 mJ/cm² UVB pro Exposition bestrahlt. Die Bestrahlungen werden zwei Stunden nach jedem topischen Auftrag der Testmateriallösung oder des Kontrollvehikels durchgeführt.
Einmal jede Woche werden die Mäuse auf die Bildung von Hautfalten und Tumoren untersucht (vgl. Bissett et al., ", Photochem. Photobiol., Bd. 46 (1987), 367-378, und Bissett et al., Photodermatology, Bd. 6 (1989), 228-233). Falten werden auf einer Skala von 0-3 eingestuft, und Tumore werden gezählt, wie in diesen Referenzen beschrieben. Der Test wird fortgesetzt, bis der Hautfaltengrad der Kontrollgruppe mindestens etwa 2,0 beträgt, und die Tumore werden zu diesem Zeitpunkt noch einmal gezählt; im allgemeinen erfordert der Test etwa 20 Wochen bis er beendet ist.
Chelatbildner, welche mindestens etwa eine 20%-ige Verringerung des Hautfaltengrades beim Testverfahren II zeigen, sind erfindungsgemäß nützlich. Bevorzugte Chelatbildner zeigen mindestens etwa eine 30%-ige Verringerung des Hautfaltengrades; stärker bevorzugte Chelatbildner zeigen mindestens etwa eine 60%-ige Verringerung des Hautfaltengrades; besonders bevorzugte Chelatbildner zeigen mindestens etwa eine 90%- ige Verringerung des Hautfaltengrades.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann unter Anwendung des Testverfahrens II getestet werden, um deren effektive Dosierungsmengen und geeignete Zubereitungen und Anwendungsverfahren zu bestimmen. Zum Beispiel, falls ein Chelatbildner, für den unter Verwendung des Testverfahrens I gezeigt wurde, daß er wirksam ist, in Test verfahren II gezeigt wird, daß er auf Grund seiner Unfähigkeit, die Haut zu durchdringen, ein verhältnismäßig unwirksames Lichtschutzmittel ist, kann er mit einem Hautpenetrationsverstärker zubereitet werden, um seine Wirksamkeit zu steigern.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird eine sichere und wirksame Menge eines Chelatbildners verwendet. Typischerweise beträgt diese etwa 0,1 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5%, der Zusammensetzung.
Es ist wichtig anzumerken, daß der Chelatbildner, wenn er für Lichtschutzzwecke verwendet wird, überwiegend ein Lichtschutzmittel ist, welches kein Sonnenschutzmittel darstellt. Ein Sonnenschutzmittel ist auf der Oberfläche der Haut dadurch wirksam, daß es UV-Strahlung absorbiert, so daß die schädlichen Strahlen niemals in die Haut eintreten. Der Chelatbildner ist in der Haut wirksam, um schädigende Reaktionen in der Haut zu verhindern. Da der Chelatbildner dadurch wirksam ist, daß er die Haut durchdringt, ist das Abreiben, Abscheuern oder Abwaschen des Wirkstoffs, was die Wirksamkeit von Sonnenschutzmitteln erheblich verringert, erfindungsgemäß im wesentlichen unerheblich. Außerdem, obgleich bei einem Sonnenschutzmittel wichtig, ist es nicht notwendig, einen gleichmäßigen Überzug des erfindungsgemäßen Wirkstoffs auf der Haut für den gesamten Expositionszeitraum aufrechtzuerhalten. Der Chelatbildner kann auf die Haut bis zu vier Stunden oder länger vor der UV-Exposition aufgetragen werden. Der Chelatbildner schützt sowohl vor akuten Wirkungen einer UV-Exposition, z. B. Sonnenbrand, als auch vor chronischen Wirkungen einer UV-Exposition, z. B. frühzeitige Alterung der Haut.

Träger

Zusätzlich zu dem Chelatbildner, wie vorstehend beschrieben, umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen im wesentlichen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie hier verwendet, bezeichnet ein oder mehrere kompatible, feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niederes Tier geeignet sind. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an den Menschen oder das niedere Tier, welcher bzw. welches behandelt wird, geeignet zu machen. Eine sichere und wirksame Menge eines Trägers ist 80 bis 99%, vorzugsweise 90 bis 98%, der Zusammensetzung.
Variationen bei der Zubereitung dieser Träger ergeben eine große Vielzahl von Produkten, welche in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.

A. Topische Träger

Die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Form einer großen Vielzahl von Produkttypen hergestellt werden. Diese schließen beispielsweise Lotionen, Cremes, Strandöle, Gele, Stifte, Sprays, Salben, Pasten, Schäume und Kosmetika ein. Diese Produkttypen können einen von zwei Grundtypen von Trägersystemen, Lösungen und Emulsionen umfassen.
Die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, welche als Lösungen zubereitet werden, schließen typischerweise ein pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbares, wäßriges oder organisches Lösungsmittel ein. Die Begriffe "pharmazeutisch annehmbares, wäßriges Lösungsmittel", "kosmetisch annehmbares, wäßriges Lösungsmittel", "pharmazeutisch annehmbares, organisches Lösungsmittel" und " kosmetisch annehmbares, organisches Lösungsmittel" beziehen sich auf ein Lösungsmittel, welches zusätzlich dazu, daß es den Chelatbildner darin dispergiert oder gelöst haben kann, auch eine annehmbare Sicherheit (z. B. Irritations- und Sensitivierungseigenschaften) sowie gute ästhetische Eigenschaften (z. B. sich nicht fettig und klebrig anfühlend) besitzt. Wasser ist ein typisches wäßriges Lösungsmittel. Beispiele von geeigneten organischen Lösungsmitteln umfassen: Propylenglykol, Polyethylenglykol (200- 600), Polypropylenglykol (425-2025), Glycerin, 1,2,4-Butantriol, Sorbitolester, 1,2,6- Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Butandiol und Mischungen hiervon. Diese Lösungen enthalten 0,01 bis 20%, stärker bevorzugt 0,5 bis 10%, stärker bevorzugt 1 bis 5%, des Chelatbildners und 80 bis 99, 99%, stärker bevorzugt 90 bis 99,5%, stärker bevorzugt 95 bis 99%, eines annehmbaren organischen Lösungsmittels.
Falls die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als ein Aerosol zubereitet und auf die Haut als ein Spritzmittel aufgetragen werden, wird ein Treibmittel zu einer Lösungszusammensetzung zugegeben. Beispiele von hier nützlichen Treibmitteln schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten, niedermolekulargewichtigen Kohlenwasserstoffe ein. Eine vollständigere Offenlegung von hier nützlichen Treibmitteln kann man bei Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Bd. 2 (1972), 443-465, finden.
Topische, pharmazeutische/kosmetische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als eine Lösung zubereitet werden, welche ein Erweichungsmittel umfaßt. Ein Beispiel einer auf diese Weise zubereiteten Zusammensetzung wäre ein Badeölprodukt. Solche Zusammensetzungen enthalten 0,1 bis 20% des Chelatbildners und 1 bis 50% eines topischen, pharmazeutisch/kosmetisch annehmbaren Erweichungsmittels.
So wie hier verwendet, bezeichnen "Erweichungsmittel" Materialien, welche zur Verhinderung oder Linderung von Trockenheit sowie zum Schutz der Haut verwendet werden. Eine große Vielzahl von geeigneten Erweichungsmitteln ist bekannt und kann hier verwendet werden. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Bd. 1 (1972), 32-43, enthält zahlreiche Beispiele von geeigneten Materialien.
Eine Lotion kann aus einem Lösungsträgersystem hergestellt werden. Lotionen umfassen typischerweise 0,1 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners; 1 bis 20%, vorzugsweise 5 bis 10%, eines Erweichungsmittels; und 50 bis 90%, vorzugsweise 60 bis 80%, Wasser. Ein anderer Produkttyp, der aus einem Lösungsträgersystem hergestellt werden kann, ist eine Creme. Eine erfindungsgemäße Creme würde 0,1 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners; 5 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 20%, eines Erweichungsmittels; und 45 bis 85%, vorzugsweise 50 bis 75%, Wasser umfassen.
Ein noch anderer Produkttyp, der aus einem Lösungsträgersystem hergestellt werden kann, ist eine Salbe. Eine Salbe kann eine einfachen Grundstoff aus tierischen oder pflanzlichen Ölen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen (ölartig) umfassen. Salben können auch absorbierende Salbengrundstoffe umfassen, welche Wasser unter Bildung von Emulsionen absorbieren. Salbenträger können auch wasserlöslich sein. Eine Salbe kann auch 2 bis 10% eines Erweichungsmittels zuzüglich 0,1 bis 2% eines Verdickungsmittels umfassen. Eine vollständigere Offenlegung von hier nützlichen Verdickungsmitteln kann man bei Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Bd. 1 (1972), 72-73, finden.
Falls der Träger als eine Emulsion zubereitet wird, umfassen 1 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 5%, des Trägersystems ein Emulgiermittel. Emulgiermittel können nichtionisch, anionisch oder kationisch sein. Geeignete Emulgiermittel sind zum Beispiel in US- Patent 3,755,560, erteilt am 28. August 1973, Dicken et al.; US-Patent 4,421,769, erteilt am 20. Dezember 1983, Dixon et al.; und in McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Nordamerika-Auflage, Seiten 317-324 (1986), offenbart. Bevorzugte Emulgiermittel sind anionisch oder nichtionisch, obwohl die anderen Typen ebenfalls verwendet werden können.
Einphasen-Emulsions-Hautpflegezubereitungen, wie Lotionen und Cremes, vom Öl-in-Wasser-Typ und Wasser-in-Öl-Typ sind auf dem Kosmetikfachgebiet gut bekannt und sind erfindungsgemäß nützlich. Mehrphasen-Emulsionszusammensetzungen, z. B. der Wasser-in-Öl-in-Wasser-Typ, wie in US-A-4,254,105, Fakuda et al., erteilt am 3. März 1981, offenbart, sind erfindungsgemäß ebenfalls nützlich. Im allgemeinen enthalten solche Einphasen- oder Mehrphasen-Emulsionen Wasser, Erweichungsmittel und Emulgiermittel als essentielle Bestandteile.
Dreiphasen-Emulsionsträgersysteme, umfassend eine Öl-in-Wasser-in-Siliconfluid-Emulsionszusammensetzung, wie in US-Patent mit der Anmeldungsnummer 022,876, Figueroa et al., eingereicht am 6. März 1987, offenbart, sind erfindungsgemäß ebenfalls nützlich. Dieses Dreiphasen-Emulsionsträgersystem kann mit 0,1 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners kombiniert werden, um die topische, pharmazeutische/kosmetische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Ein anderes Emulsionsträgersystem, welches in den topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist ein Mikroemulsionsträgersystem. Ein solches System umfaßt 9 bis 15% Squalan; 25 bis 40% Siliconöl; 8 bis 20% eines Fettalkohols; 15 bis 30% Polyoxyethylensorbitanmonofettsäure (im Handel unter dem Warenzeichen Tween erhältlich) oder andere nichtionische Verbindungen; und 7 bis 20% Wasser. Dieses Trägersystem wird mit 0,5 bis 10% des Chelatbildners kombiniert.
Lotionen oder Cremes können als Emulsionen sowie als Lösungen zubereitet werden. Typischerweise umfassen solche Lotionen 0,1 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners; 1 bis 20%, vorzugsweise 5 bis 10%, eines Erweichungsmittels; 25 bis 75%, vorzugsweise 45 bis 95%, Wasser; und 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,5 bis 5%, eines Emulgiermittels. Solche Cremes würden typischerweise 0,1 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners; 1 bis 20%, vorzugsweise 5 bis 10%, eines Erweichungsmittels; 20 bis 80%, vorzugsweise 30 bis 70%, Wasser; und 1 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 5%, eines Emulgiermittels umfassen.
Falls die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als ein Gel oder ein kosmetischer Stift zubereitet werden, wird eine geeignete Menge eines Verdickungsmittels, wie a. a. O. offenbart, zu einer Creme- oder Lotionszubereitung zugesetzt.
Die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als Make-up-Produkte, wie Grundierungen oder Lippenstifte, zubereitet werden.
Die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den oben erwähnten Komponenten eine große Vielzahl von zusätzlichen öllöslichen Materialien und/oder wasserlöslichen Materialien, welche herkömmlicherweise in topischen Zusammensetzungen verwendet werden, in ihren auf dem Fachgebiet etablierten Anteilen enthalten.
Verschiedene wasserlösliche Materialien können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegen. Diese schließen Feuchthaltemittel, Proteine und Polypeptide, Konservierungsmittel und ein Alkalimittel ein. Zusätzlich können die vorliegenden topischen Zusammensetzungen herkömmliche kosmetische Adjuvanzien, wie Farbstoffe, Trübungsmittel (z. B. Titandioxid), Pigmente und Duftstoffe, enthalten.
Die topischen, pharmazeutischen/kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch eine sichere und wirksame Menge eines die Penetration verstärkenden Mittels einschließen. Eine sichere und wirksame Menge ist im allgemeinen 1 bis 5% der Zusammensetzung. Beispiele von nützlichen Penetrationsverstärkern werden u. a. in US-A-4,537,776, Cooper, erteilt am 27. August 1985; US-A-4,552,872, Cooper et al., erteilt am 12. November 1985; US-A-4,557,934, Cooper, erteilt am 10. Dezember 1985; US-A-4,130,667, Smith, erteilt am 19. Dezember 1978; US-A-3,989,816, Rhaadhyaksha, erteilt am 2. November 1976; IJS-A-4,017,641, DiGiulio, erteilt am 12. April 1977; und EP-A-0043738, Cooper et al., veröffentlicht am 13. Januar 1982, offenbart.
Andere herkömmliche Hautpflegeproduktzusätze können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Zum Beispiel können Kollagen, Hyaluronsäure, Elastin, Hydrolysate, Schlüsselblumenöl, Jojobaöl, epidermaler Wachstumsfaktor, Sojabohnensaponine, Mukopolysaccharide und Mischungen hiervon verwendet werden.
Verschiedene Vitamine können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Zum Beispiel können Vitamin A und Derivate hiervon, Vitamin B&sub2;, Biotin, Pantothensäure, Vitamin D und Mischungen hiervon verwendet werden.

A. Orale Dosisformen

Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden, einschließlich solchen festen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granula, verdichtete Pulver und Mikrokapseln des Wirkstoffs. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens 5% und vorzugsweise 25 bis 50%, der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Tabletten können komprimiert, mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen, überzuckert oder filmbeschichtet sein und geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Tenside, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, das Fließen induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wäßrige und nichtwäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, welche aus nicht-sprudelnden Granula zubereitet werden, ein und enthalten geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Bevorzugte Träger zur oralen Verabreichung schließen Gelatine und Propylenglykol ein. Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Excipienten, die bei der Zubereitung oraler Dosierungsformen, welche erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, verwendet werden können, sind in US-A-3,903,297, Robert, erteilt am 2. September 1975, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen sind bei Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics, Bd. 7 (Banker und Rhodes, Hrsg.), 359-427 (1979) beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (komprimierte, geformte und formgepreßte), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Hrsg.), 1553-1593 (1980) beschrieben.
Die bevorzugten Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Kapseln und ähnliches, welche eine sichere und wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen. Vorzugsweise umfassen orale Dosisformen 1000 bis 0,1 mg eines erfindungsgemäßen Chelatbildners, stärker bevorzugt 500 bis 1 mg und besonders bevorzugt 100 bis 5 mg.

C. Injizierbare Dosisformen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich, wenn sie injiziert werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung, welche sowohl sicher als auch wirksam ist, um eine Regulierungsaktivität einer Freiradikal-Reaktion vorzusehen, variiert mit dem einzelnen zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustands, der Behandlungsdauer, der spezifischen verwendeten Verbindung und deren Anwendungskonzen tration und ähnlichen Faktoren innerhalb des spezifischen Wissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes und im Einklang mit einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis, welches mit der Verwendung einer Wirkstoffverbindung verbunden ist. Die hier angegebenen injizierbaren Dosierungen und Dosierungsbereiche sind auf die Abgabe der erfindungsgemäßen Verbindung an einen Menschen mit einem Gewicht von 70 kg bezogen und können eingestellt werden, um äquivalente Dosierungen für Patienten mit anderen Körpergewichten vorzusehen.
Verfahren und Materialien zur Herstellung von Injektionspräparaten kann man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Kapitel 85, 1518, finden. Materialien zur Verwendung in Injektionspräparaten werden auch nachstehend ausführlicher beschrieben.
Im allgemeinen werden drei Arten von injizierbaren Dosierungsformen bevorzugt: 1) wäßrige Lösungen; 2) nichtwäßrige Lösungen; und 3) Emulsionen. Die obigen Dosierungsformen enthalten typischerweise 0,001 bis 10 mg/ml einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/ml, stärker bevorzugt 0,4 bis 0,6 mg/ml.
Injizierbare Dosisformen zur Regulierung von Freiradikal-Reaktionen im menschlichen Körper umfassen typischerweise 1000 bis 0,1 mg und vorzugsweise 100 bis 1 mg des erfindungsgemäßen Chelatbildners.

Reinigungszusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Hautreinigungszusammensetzungen umfassen zusätzlich zu dem Chelatbildner ein kosmetisch annehmbares Tensid. Der Begriff "kosmetisch annehmbares Tensid" bezieht sich auf ein Tensid, welches nicht nur ein wirksames Hautreinigungsmittel ist, sondern auch ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und ähnliches verwendet werden kann. Außerdem muß das Tensid mit dem Chelatbildner in einer Weise vermischbar sein, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die Wirksamkeit der Zusammensetzung zum Schutz der Haut vor den Wirkungen der UV- Strahlung wesentlich verringern würde.
Die erfindungsgemäßen Hautreinigungszusammensetzungen enthalten 0,1 bis 25%, vorzugsweise 0,5 bis 10%, des Chelatbildners und 1 bis 90%, vorzugsweise 50 bis 85%, eines kosmetisch annehmbaren Tensids.
Die physikalische Form der Hautreinigungszusammensetzungen ist nicht entscheidend. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel als Toilettenstücke, Flüssigkeiten, Pasten oder Schäume zubereitet werden. Toilettenstücke werden besonders bevorzugt, da dies die Form eines Reinigungsmittels ist, welche am häufigsten zum Waschen der Haut verwendet wird.
Die Tensidkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist gewählt aus anionischen, nichtionischen, zwitterionischen, amphoteren und ampholytischen Tensiden sowie Mischungen aus diesen Tensiden. Solche Tenside sind dem Fachmann auf dem Waschmittelfachgebiet gut bekannt.
Die erfindungsgemäßen Hautreinigungszusammensetzungen können wahlweise Materialien, welche herkömmlicherweise in Hautreinigungszusammensetzungen verwendet werden, in ihren auf dem Fachgebiet etablierten Anteilen enthalten.

Kombinationswirkstoffe

A. Sonnenschutzmittel und Sonnenblocker

Ein optimaler Schutz vor Sonnenschäden kann durch Verwendung einer Kombination des erfindungsgemäßen Lichtschutzmittels, welches kein Sonnenschutzmittel ist, zusammen mit Sonnenschutzmitteln oder Sonnenblockern erzielt werden. Nützliche Sonnenblocker schließen zum Beispiel Zinkoxid und Titandioxid ein.
Das Lichtschutzvermögen des Chelatbildners ist hauptsächlich gegen UVB- Strahlung gerichtet. Folglich wäre die Kombination des Chelatbildners mit einem UVA- Sonnenschutzmittel besonders wünschenswert. Ein zusätzlicher UVB-Schutz kann in solchen Zusammensetzungen ebenfalls eingeschlossen sein. Die Einbeziehung von Sonnenschutzmitteln in erfindungsgemäße Zusammensetzungen in geringen Anteilen vermindert die Bräunungsreaktion des Verbrauchers nicht wesentlich, aber erhöht den unmittelbaren Schutz vor einer akuten UV-Schädigung.
Eine große Vielzahl von herkömmlichen Sonnenschutzmitteln ist zur Verwendung in Kombination mit dem Chelatbildner geeignet. Sagarin et al., in Kapitel VIII, Seiten 189ff, von Cosmetics, Science and Technology, offenbaren zahlreiche geeignete Mittel. Spezifische geeignete Sonnenschutzmittel umfassen zum Beispiel: p-Aminobenzoesäure, deren Salze und deren Derivate (Ethyl-, Isobutyl oder Glycerylester; p-Dimethylaminobenzoesäure); Anthranilate (d. h., o-Aminobenzoate; Methyl-, Menthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Linalyl-, Terpinyl- und Cyclohexenylester); Salicylate (Amyl-, Phenyl-, Benzyl-, Menthyl-, Glyceryl- und Dipropylenglykolester); Zimtsäurederivate (Menthyl- und Benzylester, α-Phenylcinnamonitril; Butylcinnamoylpyruvat); Dihydroxyzimtsäurederivate (Umbelliferon, Methylumbelliferon, Methylacetoumbelliferon); Trihydroxyzimtsäurederivate (Äsculetin, Methyläsculetin, Daphnetin und die Glucoside Äsculin und Daphnin); Kohlenwasserstoffe (Diphenylbutadien, Stilben); Dibenzalaceton und Benzalacetophenon; Naphtholsulfonate (Natriumsalze von 2-Naphthol-3,6-disulfon- und 2-Naphthol-6,8-disulfonsäuren); Dihydroxynaphthoesäure und deren Salze; o- und p-Hydroxybiphenyldisulfonate; Cumarinderivate (7-Hydroxy, 7-Methyl, 3-Phenyl); Diazole (2-Acetyl-3-bromindazol, Phenylbenzoxazol, Methylnaphthoxazol, verschiedene Arylbenzothiazole); Chininsalze (Bisulfat, Sulfat, Chlorid, Oleat und Tannat); Chinolinderivate (8-Hydroxychinolinsalze, 2-Phenylchinolin); hydroxy- oder methoxy-substituierte Benzophenone; Harn- und Viloursäuren; Gerbsäure und deren Derivate (z. B. Hexaethylether); (Butylcarbotol)-(6-propylpiperonyl)-ether; Hydrochinon; Benzophenone (Oxybenzol, Sulisobenzon, Dioxybenzon, Benzoresorcin, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, Octabenzon); 4-Isopropyldibenzoylmethan; Butylmethoxydibenzoylmethan; Etocrylen; und 4-Isopropyl-dibenzoylmethan.
Von diesen sind 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 4,4'-t-Butylmethoxydibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, Digalloyltrioleat, 2,2-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ethyl-4-[bis(hydroxypropyl)]- aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Ethylhexylsalicylat, Glyceryl-p-aminobenzoat, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, Methylanthranilat, p- Dimethylaminobenzoesäure oder -aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, 2-(p-Dimethylaminophenyl)-5- sulfobenzoxazinsäure und Mischungen dieser Verbindungen besonders nützlich.
Bevorzugte, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützliche Sonnenschutzmittel sind 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, Butylmethoxydibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure und Mischungen hiervon.
Eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines Sonnenschutzmittels kann in den erfindungsgemäßen Chelatbildnerzusammensetzungen verwendet werden. Das Sonnenschutzmittel muß mit dem Chelatbildner kompatibel sein. Im allgemeinen kann die Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10%, eines Sonnenschutzmittels umfassen. Genaue Mengen variieren in Abhängigkeit von dem gewählten Sonnenschutzmittel und dem gewünschten Sonnenschutzfaktor (SPF). Infolge des Lichtschutzvermögens des Chelatbildners vor einem Erythem sieht die Kombination einen größeren SPF als den des Sonnenschutzmittels allein vor.
Erfindungsgemäß ebenfalls besonders nützlich sind Sonnenschutzmittel, wie diejenigen, welche bei Sabatelli, US-Patent mit der Anmeldungsnummer 054,085 (eingereicht am 2. Juni 1987), das der erteilten US-A-4,937,370 entspricht, und Sabatelli et al., US-Patent mit der Anmeldungsnummer 054,046 (eingereicht am 2. Juni 1987), das der erteilten US-A-4,999, 186 entspricht, offenbart sind. Die darin offenbarten Sonnenschutzmittel weisen in einem einzigen Molekül zwei verschiedene Chromophorgruppen auf, welche unterschiedliche UV-Strahlungsabsorptionsspektren zeigen. Eine der Chromophorgruppen absorbiert vorwiegend im UVB-Strahlungsbereich und die andere absorbiert stark im UVA-Strahlungsbereich.
Bevorzugte Mitglieder dieser Klasse von Sonnenschutzmitteln sind der 4-N,N- (2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 2,4-Dihydroxybenzophenon; N,N-Di- (2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2- Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2 - Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2- hydroxyethoxy)benzophenon; 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 4- (2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan; N-N-Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzophenon; und N,N-Di-(2-ethylhexyl)-4- aminobenzoesäureester von 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan und Mischungen hiervon.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, mit oder ohne Sonnenschutzmittel, können auch als Shampoos, Konditioner, Schäume oder andere Haarpflegeprodukte zubereitet werden. Es ist bekannt, daß UV-Strahlung das Haar schädigt, und die erfindungsgemäßen Lichtschutzmittel können eine solche Schädigung auf ein Minimum verringern. Außerdem sehen solche Zubereitungen ein Mittel zum Auftrag der erfindungsgemäßen Lichtschutzmittel auf die Kopfhaut vor, welche gegen eine UV-Schädigung ebenfalls empfindlich ist. Jegliche kompatible, auf dem Fachgebiet bekannte Haarpflegezubereitungen können mit dem Chelatbildner verwendet werden, der in einem Anteil von 1 bis 5% zugesetzt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Sonnenschutzmittel in einem Anteil von 1 bis 5% eingeschlossen sein.
Zu irgendeiner der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auch ein Mittel zugesetzt werden, um die Hautsubstantivität solcher Zusammensetzungen zu verbessern, insbesondere um ihre Widerstandsfähigkeit zu erhöhen, mit Wasser abgewaschen oder abgerieben zu werden. Ein bevorzugtes Mittel, welches diesen Vorteil vorsieht, ist ein Copolymer aus Ethylen und Acrylsäure. Dieses Copolymer umfassende Zusammensetzungen sind in US-A-4,663,157, Brock, erteilt am 5. Mai 1987, offenbart.

B. Entzündungshemmende Mittel

In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Lichtschutzzusammensetzung ist ein entzündungshemmendes Mittel als Wirkstoff zusammen mit dem Chelatbildner eingeschlossen. Die Einbeziehung eines entzündungshemmenden Mittels verstärkt die Lichtschutzvorteile der Zusammensetzungen. Das entzündungshemmende Mittel schützt stark im UVA-Strahlungsbereich (obwohl es auch einen gewissen UVB-Schutz vorsieht), während der Chelatbildner stark im UVB-Strahlungsbereich schützt. Folglich sieht die Kombination einen weitreichenden Schutz vor. Die topische Anwendung von entzündungshemmenden Mitteln verringert die aus einer chronischen Exposition gegen UV- Strahlung resultierende Lichtalterung der Haut. (Vgl. US-A-4,847,071, Bissett, Bush und Chatterjee, erteilt am 11. Juli 1989; und US-A-4,847,069, Bissett und Chatterjee, erteilt am 11. Juli 1989.) Es wurde auch festgestellt, daß die Kombination eines entzündungshemmenden Mittels und des Chelatbildners einen größeren Lichtschutz vorsieht, als von jedem Wirkstoff allein vorgesehen wird.
Eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines entzündungshemmenden Mittels kann zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugesetzt werden, im allgemeinen etwa 0,1 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5%, der Zusammensetzung. Die genaue Menge des in den Zusammensetzungen zu verwendenden entzündungshemmenden Mittels hängt von dem einzelnen verwendeten entzündungshemmenden Mittel ab, da solche Mittel in bezug auf ihre Wirksamkeit sehr verschieden sind.
Steroidale, entzündungshemmende Mittel, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Kortikosteroide, wie Hydrocortison, Hydroxyltriamcinolon, alpha-Methyldexamethason, Dexamethason-phosphat, Beclomethasondipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxymethason, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethason, Dichchlorison, Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadrenolon, Fluclorolonacetonid, Fludrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocinonid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Flupredniden, (Fluprednyliden)acetat, Flurandrenolon, Halcinonid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorosondiacetat, Fluradrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und dessen restlichen Ester, Chlorprednison, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon und Mischungen hiervon können verwendet werden. Das bevorzugte steroidale, entzündungshemmende Mittel zur erfindungsgemäßen Verwendung ist Hydrocortison.
Eine zweite Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlich ist, schließt die nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mittel ein. Die durch diese Gruppe eingeschlossene Vielzahl von Verbindungen sind dem Fachmann hinreichend bekannt. Für eine ausführliche Offenlegung der chemischen Struktur, Synthese, Nebenwirkungen, etc. von nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mitteln kann auf Standardtexte Bezug genommen werden, einschließlich Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, Rainsford K. D., Bd. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985), und Anti-Inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology 1, Scherrer R. A. et al., Academic Press, New York (1974).
Spezifische nichtsteroidale, entzündungshemmende Mittel, welche in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nützlich sind, umfassen, aber sind nicht darauf begrenzt:
1) die Oxicame, wie Piroxicam, Isoxicam, Tenoxicam, Sudoxicam und CP-14,304;
2) die Salicylate, wie Aspirin, Disalcid, Benorylat, Trilisat, Safapryn, Solprin, Diflunisal und Fendosal;
3) die Essigsäurederivate, wie Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acematacin, Fentiazac, Zomepiract, Clidanac, Oxepinac und Felbinac;
4) die Fenamate, wie Mefenamin-, Meclofenamin-, Flufenamin-, Niflumin- und Tolfenaminsäuren;
5) die Propionsäurederivate, wie Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen und Tiaprofensäure; und
6) die Pyrazole, wie Phenybutazon, Oxyphenbutazon, Feprazon, Azapropazon und Trimethazon.
Mischungen dieser nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mittel können ebenfalls verwendet werden, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester dieser Mittel.
Zum Beispiel ist Etofenamat, ein Flufenaminsäurederivat, zur topischen Anwendung besonders nützlich. Von den nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mitteln werden Ibuprofen, Naproxen, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Piroxicam und Felbinac bevorzugt; Ibuprofen, Naproxen und Flufenaminsäure werden besonders bevorzugt.
Eine andere Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, welche erfindungsgemäß nützlich sind, sind die in US-A-4,708,966, Loomans et al., erteilt am 24. November 1987, offenbarten entzündungshemmenden Mittel. Dieses Patent offenbart eine Klasse von nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Verbindungen, welche insbesondere substituierte Phenylverbindungen, besonders substituierte 2,6-Di-tert-butylphenolderivate, umfaßt. Zum Beispiel sind Verbindungen, gewählt aus 4-(4'-Pentyn-3'-on)-2,6-di-t-butylphenol; 4- (5'-Hexynoyl)-2,6-di-t-butylphenol; 4-((S)-(-)-3'-Methyl-5'-hexynoyl)-2,6-di-t- butylphenol; 4-((R)-(+)-3'-Methyl-5'-hexynoyl)-2,6-di-t-butylphenol; und 4-(3',3'- Dimethoxypropionyl)-2,6-di-t-butylphenol, erfindungsgemäß nützlich.
Ein noch andere Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, welche erfindungsgemäß nützlich ist, sind die in US-Patent Nr. 4,912,248, Mueller, erteilt am 27. März 1990, offenbarten. Dieses Patent offenbart Verbindungen und diastereoisomere Mischungen aus spezifischen 2-Naphthyl-enthaltenden Esterverbindungen, insbesondere Naproxenester- und Naproxolesterverbindungen mit zwei oder mehreren chiralen Zentren. Zum Beispiel sind Verbindungen, gewählt aus (S)-Naproxen-(S)-2-butylester, (S)-Naproxen-(R)- 2-butylester, (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat, (S)-Naproxol-(S)-2-methylbutyrat, diastereoisomere Mischungen aus (S)-Naproxen-(S)-2-butylester und (S)-Naproxen-(R)-2- butylester und diastereoisomere Mischungen aus (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat und (S)-Naproxol-(S)-2-methylbutyrat, erfindungsgemäß nützlich.
Schließlich sind die sogenannten "natürlichen" entzündungshemmenden Mittel erfindungsgemäß nützlich. Zum Beispiel können Candellilawachs, alpha-Bisabolol, Aloe vera, Manjistha (extrahiert aus Pflanzen der Gattung Rubia, insbesondere Rubia cordifolia) und Guggal (extrahiert aus Pflanzen der Gattung Commiphora, insbesondere Commiphora mukul) verwendet werden.
Eine sogar stärker bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt gemeinsam einen Chelatbildner, ein Sonnenschutzmittel und ein entzündungshemmendes Mittel zum Lichtschutz in den oben für jedes einzelne Mittel offenbarten Mengen.
Die erfindungsgemäßen Lichtschutzzusammensetzungen können zusätzlich zu dem Chelatbildner eine sichere und lichtschutzwirksame Menge einer Radikalfängerverbindung umfassen, im allgemeinen 1 bis 20%, vorzugsweise 2 bis 10%, stärker bevorzugt 3 bis 5%, der Zusammensetzung. Jede dieser Verbindungen weist ein Lichtschutzvermögen auf. Die erfindungsgemäße Verwendung des Radikalfängers Tocopherolsorbat in Verbindung mit dem Chelatbildner wird bevorzugt.

C. Antioxidantien/Radikalfänger

In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Lichtschutzzusammensetzung ist ein Antioxidans/Radikalfänger als ein Wirkstoff zusammen mit dem Chelatbildner eingeschlossen. Die Einbeziehung eines Antioxidans/Radikalfängers verbessert die Lichtschutzvorteile der Zusammensetzung.
Eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines Antioxidans/Radikalfängers, im allgemeinen 0,1 bis 10%, vorzugsweise 1 bis 5%, der Zusammensetzung, kann zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden.
Antioxidantien/Radikalfänger, wie Ascorbinsäure (Vitamin C) und deren Salze, Tocopherol (Vitamin E), Tocopherolsorbat, andere Ester von Tocopherol, butylierte Hydroxybenzoesäuren und deren Salze, 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure (im Handel unter dem Warenzeichen Trolox® erhältlich), Gallsäure und deren Alkylester, insbesondere Propylgallat, Harnsäure und deren Salze und Alkylester, Sorbinsäure und deren Salze, die Ascorbylester von Fettsäuren, Amine (z. B. N,N-Diethylhydroxylamin, Aminoguanidin), Sulfhydrylverbindungen (z. B. Glutathion) und Dihydroxyfumarsäure und deren Salze, können verwendet werden.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Lichtschutzzusammensetzung umfassen die Zusammensetzungen eine, zwei beliebige oder alle drei Komponenten gewählt aus einem Sonnenschutzmittel, entzündungshemmenden Mittel und/oder einem Antioxidans/Radikalfänger, welche als Wirkstoffe zusammen mit dem Chelatbildner eingeschlossen sind. Die Einbeziehung von zwei oder allen drei dieser Mittel zusammen mit dem Chelatbildner verstärkt die Lichtschutzvorteile der Zusammensetzung.

Verwendungen zur Regulierung einer durch Freiradikal-Reaktionen verursachten, biochemischen Schädigung bei einer lebenden Person

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der vorliegenden Zusammensetzungen zur Regulierung einer aus Freiradikal-Reaktionen resultierenden, biochemischen oder zellulären Schädigung bei einer lebenden Person. Eine solche Verwendung umfaßt die Verabreichung, vorzugsweise topisch, oral oder parenteral, einer sicheren und zur Regulierung von Freiradikalen wirksamen Menge der spezifisch definierten Chelatbildner, welche vorstehend als erfindungsgemäß nützlich offenbart wurden. Die Menge des Chelatbildners und die Anwendungshäufigkeit variieren sehr in Abhängigkeit von der Rate der Freiradikal-Reaktionen, welche in dem Patienten auftreten, und dem erwünschten Regulierungsniveau dieser Reaktionen.
Typischerweise ist eine sichere und zur Regulierung von Freiradikalen wirksame Menge in einer topischen Zusammensetzung etwa 0,001 bis etwa 1,0 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,5 mg, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,1 mg, des Chelatbildners pro cm² Haut. Die Anwendung reicht vorzugsweise von etwa 1mal bis etwa 6mal täglich, stärker bevorzugt etwa 2mal bis etwa 4mal täglich. Für besonders wirksame Zusammensetzungen wird eine einzige Anwendung pro Tag bevorzugt.
Eine sichere und zur Regulierung von Freiradikalen wirksame Menge in einer oral dosierten Zusammensetzung ist etwa 0,1 bis etwa 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 500 mg, des Chelatbildners pro Dosis. Die Dosierung würde von etwa 2mal bis etwa 4mal täglich, stärker bevorzugt von etwa 2mal bis etwa 4mal täglich, reichen. Für besonders wirksame Zusammensetzungen wird eine einzige Dosierung pro Tag bevorzugt.
Eine sichere und zur Regulierung von Freiradikalen wirksame Menge in einer parenteral dosierten Zusammensetzung ist etwa 0,1 bis etwa 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 500 mg, des Chelatbildners pro Dosis. Die Dosierung würde von etwa 1 mal bis etwa 6mal täglich, stärker bevorzugt von etwa 2mal bis etwa 4mal täglich, reichen. Für besonders wirksame Zusammensetzungen wird eine einzige Dosierung pro Tag bevorzugt.

Verwendung zur Verhinderung von durch eine UV-Exposition verursachten, schädlichen Wirkungen

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der vorliegenden Zusammensetzungen zum Schutz der Haut von Menschen oder niederen Tieren vor den schädlichen Wirkungen der UV-Strahlung. Ein solcher Schutz durch den Chelatbildner erstreckt sich auf eine aus einer akuten UV-Exposition resultierenden Schädigung, z. B. ein Erythem. Er erstreckt sich auch insbesondere auf den Schutz vor einer aus einer chronischen UV-Exposition resultierenden Schädigung, z. B. Lichtalterung.
Eine solche Verwendung umfaßt das Auftragen einer sicheren und lichtschutzwirksamen Menge der Chelatbildner, für welche vorstehend offenbart wurde, daß sie erfindungsgemäß nützlich sind, auf die Haut des Menschen oder des niederen Tiers. Dies kann durch Verwendung einer Zusammensetzung erreicht werden, welche den Chelatbildner, wie vorstehend offenbart, umfaßt. Die mit jedem der folgenden Verfahren verbundenen Wirkstoffe können in einfacher Weise auf die Haut gesprüht oder in die Haut eingerieben werden, um die Penetration des Chelatbildners zu verstärken. Die Wirkstoffe werden in Verbindung mit einer UV-Exposition aufgetragen, d. h., vor, während oder nach einer UV- Exposition. Insbesondere können die Wirkstoffe mehrere Stunden, vorzugsweise bis zu 4 Stunden, vor einer UV-Exposition, bis zu 30 Minuten nach einer UV-Exposition oder jederzeit dazwischen aufgetragen werden. Zum Schutz vor einer akuten Schädigung durch UV-Strahlung wird der Auftrag der Wirkstoffe direkt vor der Exposition bevorzugt. Zum Schutz vor einer chronischen Schädigung durch UV-Strahlung erfolgt der Auftrag vorzugsweise 1- bis 5mal täglich, stärker bevorzugt etwa 2mal täglich, aber für besonders wirksame Zusammensetzungen vorzugsweise einmal täglich. Typischerweise ist eine sichere und lichtschutzwirksame Menge etwa 0,001 bis etwa 1,0 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,5 mg, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,1 mg, des Chelatbildners pro cm² Haut.
Eine bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung zur Verhinderung der durch eine UV-Exposition verursachten, schädlichen Wirkungen schließt den gleichzeitigen Auftrag von sowohl einer sicheren und lichtschutzwirksamen Menge eines Chelatbildners als auch einer sicheren und lichtschutzwirksamen Menge einer oder mehrerer Komponenten gewählt aus einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und/oder einer Radikalfängerverbindung (wie vorstehend definiert) auf die Haut ein. Mit "gleichzeitigem Auftrag" oder "gleichzeitig" ist gemeint, daß die Mittel auf die Haut an der gleichen Stelle auf dem Körper etwa zur gleichen Zeit aufgetragen werden. Obwohl dies durch getrenntes Auftragen der Mittel auf die Haut erreicht werden kann, wird vorzugsweise eine Zusammensetzung, welche alle gewünschten Mittel vermischt umfaßt, auf die Haut aufgetragen. Die Menge des aufgetragenen Sonnenschutzmittels beträgt im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 mg, pro cm² Haut. Die Menge des aufgetragenen Radikalfängers beträgt im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 mg, pro cm² Haut. Die Menge des entzündungshemmenden Mittels beträgt im allgemeinen etwa 0,005 bis etwa 0,5 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,1 mg.

Beispiel I

Eine Feuchtigkeitslotion wird durch Vereinigen der folgenden Komponenten unter Anwendung herkömmlicher Mischverfahren hergestellt.

Komponenten Gew.-% der Zusammensetzung

Wasser (gereinigt) 70,94
Carbomerviskosität-regulierende Mittel (im Handel erhältlich in der Acritamer-Reihe von R. I. T. A. Corp.) 0,23
Alkylparabene 0,90
Glycerin 3,50
Kaliumhydroxid 0,09-0,15
Tetranatrium-EDTA 0,10
Cetylalkohol 1,25
Stearinsäure 0,75
Glycerylstearat 0,63
Polyoxyethylenstearylalkohol (im Handel erhältlich in der Brij-Reihe von ICI Americas, Inc.) 1,75
Cococaprylat/caprat 2,00
C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholbenzoat (Finsolv TN - im Handel erhältlich von Finetex, Inc.) 2,00
Di-(2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim 2,00
Octylmethoxycinnamat 7,50
Benzophenon-3 1,00
Octyldimethyl-PABA 1,00
Dimethicon 0,30
Imidazolidinylharnstoff 0,10
Ethylenacrylat-Copolymer 3,80
Tyrosin 0,10
Diese Lotion kann topisch angewendet werden, um eine durch eine akute oder chronische UV-Exposition verursachte Schädigung zu inhibieren. Die Verwendung einer Menge der Lotion, welche zur Abscheidung von etwa 0,5 mg/cm² Di-(2-furyl)-ethandionamphi-dioxim und etwa 0,5 mg/cm² der Sonnenschutzmittel auf der Haut unmittelbar vor einer UV-Exposition ausreichend ist, ist geeignet.

Beispiel II

Ein Hautbräunungsstift wird durch Vereinigen der folgenden Komponenten unter Anwendung herkömmlicher Mischverfahren hergestellt.

Komponente Gew.-% der Zusammensetzung

Candellilawachs 18,25
Ozokeritwachs 18,25
Petrolatum 18,25
Lanolin 15,00
Mineralöl 14,85
Octyldimethyl-PABA 7,00
Benzophenon-3 3,00
BHA (Konservierungsmittel: butyliertes Hydroxyanisol) 0,05
Propylparaben 0,10
Di-(4-ethyl-2-furyl)-ethandion-dioxim 5,00
Geschmacksstoff q. s.
Dieser Stift ist zur topischen Anwendung, zum Beispiel auf die Lippen, nützlich, um eine durch eine akute oder chronische UV-Exposition verursachte Schädigung zu inhibieren. Die Verwendung einer Menge des Stifts, welche zur Abscheidung von etwa 1,0 mg/cm² Di-(4-ethyl-2-furyl)-ethandion-dioxim und etwa 0,5 mg/cm² der Sonnenschutzmittel auf den Lippen unmittelbar vor einer UV-Exposition ausreichend ist, ist geeignet.

Beispiel III

Ein Hautbräunungsöl wird durch Vereinigen der folgenden Komponenten unter Anwendung herkömmlicher Mischverfahren hergestellt.

Komponente Gew.-% der Zusammensetzung

Sesamöl 5,0
Cyclomethicon 20,0
Isopropylmyristat 5,0
BHA 0,05
Sorbitanoleat 1,0
Octyldimethyl-PABA 1,5
Propylparaben 0,7
Di-(5-methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim 2,00
Mineralöl q. s.
Dieses Hautbräunungsöl ist zur topischen Anwendung nützlich, um eine durch eine akute oder chronische UV-Exposition verursachte Schädigung zu inhibieren. Die Verwendung einer Menge des Öls, welche zur Abscheidung von etwa 0,5 mg/cm² Di-(5- methyl-2-furyl)-ethandion-amphi-dioxim und etwa 0,5 mg/cm² des Sonnenschutzmittels auf der Haut unmittelbar vor einer UV-Exposition ausreichend ist, ist geeignet.

Beispiel IV

Gesichtsreinigungsmittel

Ein Gesichtsreinigungsmittel (schäumendes Schaumpräparat) wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Emulsionskonzentrat (A) Gew.-% der Zusammensetzung

DRO-Wasser¹ 52,63
2-Hydroxypropylglycerylether 15,00
Natriumglycerylethersulfonat (90% Kokosnuß/10% Talg)-50% Wirkstoff 12,06
Natriumlauroylsarcosinat - 33% Wirkstoff 6,66
PEG-600 4,00
Aloe vera-Gel 1,00
Lexein LP170P (hydrolysiertes tierisches Protein) 1,00
Stearinsäure 1,00
Citronensäure 0,30
4,5-Di-(2-furyl)-furoxan 5,00
Jaguar C14-S (Guarhydroxypropyltrimoniumchlorid) 0,25
Duftstoff 0,20
FD&C Red Dye #4 0,20
Laurylalkohol 0,20
Alkylparabene 0,30
Germall 115 (Imidazolidinylharnstoff) 0,10
Na&sub4;EDTA 0,10
¹Durch zweifache Umkehrosmose gereinigtes Wasser

A-46-Treibmittel (Isobutan-Propan) (B)

(6,4 g in 100 g Konzentrat)
Die Zusammensetzung wird in einem einzigen Batchverfahren hergestellt. Das DRO-Wasser wird auf 71,1ºC gebracht, und das Jaguar-Polymer wird unter Rühren zugegeben. Unter weiterem Rühren werden die folgenden Bestandteile nacheinander zugegeben: Natriumglycerinethersulfonat, Natriumlauroylsarcosinat, Laurylalkohol, PEG-600, Parabene, EDTA, Farbstoff, Hydroxypropylglycerylether, Stearinsäure, Aloe vera-Gel, Citronensäure und 4,5-Di-(2-furyl)-furoxan. Die Mischung wird dann auf 135-140ºF gekühlt, und die folgenden Bestandteile werden nacheinander unter Rühren zugegeben: Lexein, Germall und Duftstoff. Die resultierende Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt.
Aluminiumdosen werden dann mit dem abgekühlten Emulsionskonzentrat gefüllt. Aerosolaktivatormontageeinheiten werden dann auf die Dosen gecrimpt, um eine dichte Abdichtung zu bilden. Das unter inneren Überdruck gesetzte A-46-Treibmittel wird dann in einer ausreichenden Menge in die Dosen gepumpt, um eine Zusammensetzung vorzusehen, welche aus 6% Treibmittel und 94% Emulsionskonzentrat in jeder Dose besteht.
Nach Aktivierung der Aerosolmontageeinheit wird die Zusammensetzung unter Druck in Form eines cremigen, schäumenden Schaumpräparats dispensiert, welches auf die Haut zur Reinigung und als Mittel zur Abscheidung von 4,5-Di(2-furyl)-furoxan auf der Haut, um eine durch eine akute oder chronische UV-Exposition verursachte Schädigung zu inhibieren, angewendet werden kann. Die Verwendung einer Menge des Gesichtsreinigungsmittels, welche zur Abscheidung von etwa 0,05 mg/cm² 4,5-Di-(2-furyl)-furoxan auf der Haut bis zu 4 Stunden vor einer UV-Exposition ausreichend ist, ist geeignet.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend

(a) eine sichere und wirksame Menge einer oder mehrerer α-Diaminverbindungen, bestehend im wesentlichen aus Verbindungen der Formel:

worin jedes -R¹ unabhängig gewählt ist aus unsubstituiertem und substituiertem Furyl;

-R² und -R³ die Bedeutung -OR&sup4; haben, wobei in diesem Fall keine Bindung oder eine polare Bindung zwischen -R² und dem kovalent an -R³ gebundenen Stickstoff vorliegt, wobei jedes -R&sup4; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, mit der Ausnahme, daß beide -R&sup4; nicht Methyl sind; oder

-R² die Bedeutung -O- hat und kovalent an den Stickstoff gebunden ist, der kovalent an -R³ gebunden ist, und -R³ die Bedeutung -O&supmin; (wobei eine + Ladung auf dem Stickstoff vorliegt, an welchen es gebunden ist) oder Null hat;

-NR² und -NR³ in amphi-Konfiguration vorliegen; und

(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die α-Diaminverbindung eine mindestens 20%ige Abnahme des Ornithin-Decarboxylase-Wertes zeigt, gegenüber dem Ornithin-Decarboxylase-Wert einer Kontrolle beim Standard Method Assay von Ornithin-Decarboxylase.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei jedes -R&sup4; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff und gesättigtem C&sub2;-C&sub4;-Alkyl und mindestens eines, vorzugsweise beide von -R² und -R³ die Bedeutung OH hat.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei -R²- die Bedeutung -O- hat und -R³ Null oder -O&supmin; ist.

5. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei beide -R¹'s unsubstituiertes Furyl sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus Di-(2-furyl)ethandionamphidioxim oder Di-(5-ethyl-2-furyl)ethandiondioxim gewählt ist.

7. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, welche eine topische Lichtschutzzusammensetzung ist, wobei die Zusammensetzung 0,1 bis 10% der Verbindung umfaßt, und wobei der Träger ein topischer Träger ist. welcher ein Erweichungsmittel umfaßt.

8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, welche zusätzlich eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines Sonnenschutzmittels umfaßt.

9. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, welche zusätzlich eine sichere und lichtschutzwirksame Menge eines entzündungshemmenden Mittels umfaßt.

10. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Regulierung einer durch Freiradikal- Reaktionen verursachten, biochemischen Schädigung bei einer lebenden Person, welche einer solcher Regulierung bedarf.

11. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz gegenüber Lichtschädigung der Haut.

12. Verbindung der Formel

worin beide -R¹'s aus Furyl, substituiert mit Alkyl, Aryl oder Heteroaryl gewählt sind; wobei vorzugsweise beide -R¹ durch Ethyl substituiert sind, vorzugsweise in der 5-Position.