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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Arylhydantoinen. Die 5-
Arylhydantoine sind wichtige Verbindungen als Rohmaterial zur Herstellung von D-2-
Arylglycinen wie D-Phenylglycin und D-p-Hydroxyphenylglycin, die zur Herstellung eines
halbsynthetischen Penicillins oder Cephalosporins einsetzbar sind.
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Die 5-Arylhydantoine wurden früher aus einem entsprechenden Arylaldehyd,
Ammoniumcarbonat und Natriumcyanid entsprechend der Bucherer-Berg-Methode hergestellt,
wie im Journal für Praktische Chemie, 1934, 140, 291 diskutiert. Es waren auch verschiedene
Herstellungsmethoden für die 5-Arylhydantoine bekannt. Beispielsweise offenbart die japanische
geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 55-22474 ein Verfahren, bei dem Glyoxylsäure, Harnstoff
und Phenol unter sauren Bedingungen umgesetzt werden. Die japanische geprüfte
Patentveröffentlichung Nr. 55-16582 offenbart eine Methode, bei der Allantoin mit Phenol
umgesetzt wird. Die japanische geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 57-57033 offenbart ein
Verfahren, bei dem Hydroxymandelsäure mit Harnstoff umgesetzt wird. Die japanische
ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 54-128572 offenbart eine Methode, bei der
Glyoxylharnstoff mit Phenol umgesetzt wird. Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung
Nr. 54-138558 offenbart eine Methode, bei der Alloxansäure mit Phenol umgesetzt wird. Die
japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 54-138559 offenbart eine Methode, bei der
Diglyoxylsäure-Triureid mit Phenol umgesetzt wird. Die japanische ungeprüfte
Patentveröffentlichung Nr. 54-138560 offenbart eine Methode, bei der 5-Hydroxyhydantoin mit
Phenol umgesetzt wird.
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Entsprechend der Bucherer-Berg-Methode ist es jedoch erforderlich, Natriumcyanid zu
verwenden, das gefährlich ist. Darüber hinaus ist das erhaltene rohe Hydantoin mit einer großen
Menge eines Nebenproduktes verunreinigt, oder das erhaltene Hydantoin ist aufgrund der
oxidativen Nebenreaktion des Phenolrings unter alkalischen Bedingungen verfärbt. Die anderen
oben diskutierten Methoden sind nicht zufriedenstellend, da die verwendeten Rohmaterialien,
nämlich Glyoxylsäure, Allantoin, Hydroxymandelsäure, Glyoxylharnstoff, Alloxansäure,
Diglyoxylsäuretriureid und 5-Hydroxyhydantoin teuer sind.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur
Herstellung von 5-Arylhydantoinen aus einem preiswerten Rohrmaterial, die keine oben erwähnten
Nachteile aufweist.
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Diese und weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden
Beschreibung deutlich.
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Als Ergebnis einer Untersuchung zur Lösung der oben erwähnten Nachteile wurde nun ein
Verfahren zur Herstellung eines 5-Arylhydantoins aus Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat
gefunden, das aus preiswerten Dimethylmaleat erhalten werden kann.
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Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines 5-
Arylhydantoins mit der Formel (1I) bereitgestellt:
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wobei R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe ist, und mindestens eine Position
der ortho-Positionen bezogen auf die Gruppe R¹ unsubstituiert ist, R² und R³ jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige
Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Acylaminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, welches umfaßt:
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Umsetzung von Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat, Harnstoff und einer Arylverbindung
mit der Formel (I):
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wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Säure.
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Es war bekannt, daß Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat (Methyl-hemiacetal von
Methylglyoxylat), das das erfindungsgemäß verwendete Rohmaterial ist, in hoher Ausbeute aus
einer preiswerten Verbindung wie Dimethylmaleat durch Ozonoxidation hergestellt werden kann,
wie in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 59-21643 diskutiert. Es ist nicht
notwendig, das gereinigte Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat zu verwenden. Sogar das
entsprechend dem oben erwähnten Herstellungsverfahren erhaltene rohe Methyl-2-hydroxy-2-
methoxyacetat kann als solches eingesetzt werden.
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Die erfindungsgemäß verwendete Arylverbindung ist die Arylverbindung mit der Formel
(I):
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wobei R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
ist, die para-Position bezogen auf die Gruppe R¹ und mindestens eine Position der ortho-
Positionen, bezogen auf die Gruppe R¹, unsubstituiert ist, in anderen Worten, wenn eine ortho-
Positionen bezogen auf R¹ substituiert ist, sind die verbleibende ortho-Position(en) und die para-
Position unsubstituiert, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine niedrige
Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Acylaminogruppe oder eine
Nitrogruppe ist. Eine bevorzugte Arylverbindung (I) ist Phenol.
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Als Reaktionsmedium wird bevorzugt ein wäßriges Medium verwendet. Wasser ist das am
praktischsten verwendete. Auch eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol wie Methanol
oder eine Mischung aus Wasser und Essigsäure kann als Reaktionsmedium eingesetzt werden.
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Die erfindungsgemäße Reaktion kann effektiv in Gegenwart der Säure verlaufen. Als
Säure wird bevorzugt eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. Die
Konzentration der Säure im Reaktionssystem beträgt von 0,5 bis 12 N. Es besteht eine Tendenz,
daß sich die Ausbeuten der 5-Arylhydantoine mit ansteigender Säurekonzentration erhöhen. Die
Verwendung eines Überschusses der Säure kann jedoch das gewünschte Produkt zersetzen.
Dementsprechend beträgt die bevorzugte Säurekonzentration 1 bis 10 N.
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Erfindungsgemäß wird der Harnstoff in einer Menge von mindestens 0,5 Äquivalenten pro
Mol-Äquivalent Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat verwendet. Da Harnstoff im sauren Medium
unter Bildung von Ammoniak und CO&sub2; zersetzt wird, beträgt die Menge an Harnstoff bevorzugt
1,0 bis 3,0 Äquivalente pro Mol-Äquivalent Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat. Die
Arylverbindung (I) wird ebenfalls bevorzugt in einer Menge von mindestens 0,5 Äquivalenten pro
Mol-Äquivalent Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat verwendet. Da die Verwendung eines
Überschusses der Arylverbindung (I) die Reinigung erschwert, beträgt die Menge an
Arylverbindung (I) bevorzugt 1,0 bis 2,0 Äquivalente pro Mol-Äquivalent Methyl-2-hydroxy-2-
methoxyacetat.
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Die Reaktion wird bei einer Temperatur von nicht weniger als 30ºC, bevorzugter von 60
bis 95ºC durchgeführt.
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Die notwendige Menge Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat kann zuvor auf einmal zu der
Harnstoff und die Arylverbindung (I) enthaltenden Lösung gegeben werden. Sie kann ebenfalls
allmählich zum Reaktionssystem gegeben werden.
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Die hergestellten 5-Arylhydantoine mit der Formel (II)
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wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, können sehr einfach aus der Reaktionsmischung
isoliert werden. D. h., da die gewünschten Produkte, die 5-Arylhydantoine, im allgemeinen nur
wenig löslich in einer sauren oder neutralen wäßrigen Lösung, während der Reaktion oder nach
Beendigung der Reaktion sind, wird die Reaktionsmischung zur einfachen Ausfällung davon
abgekühlt. Dementsprechend wird der Niederschlag von der Reaktionsmischung abgetrennt (Fest-
Flüssig-Trennung). Es ist möglich, daß der erhaltene Niederschlag einer Reinigungsoperation wie
einer Umkristallisation zur Erhöhung der Reinheit unterzogen wird, je nach den Erfordernissen.
Die vorliegende Erfindung wird genauer mit Hilfe der folgenden Beispiele beschrieben und
erläutert, in denen alle Prozentangaben nach Gewicht sind, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
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Zu einer Mischung von 28,2 g (0,30 Mol) Phenol, 24,0 g (0,40 Mol) Harnstoff, 132 ml
Wasser und 68 ml konzentrierter Salzsäure wurden kontinuierlich 48 g (0,20 Mol) einer 50%igen
wäßrigen Lösung von Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat bei 70ºC während 10 Stunden unter
Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren bei 70ºC während 10
Stunden unter Erhitzen fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung
zur Ausfällung auf 50ºC abgekühlt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags von der
Reaktionsmischung wurde er mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und ergab 23,5 g 5-(4-
Hydroxyphenyl)hydantoin. Die Reinheit war nicht geringer als 98% und die Ausbeute war 61,2
%. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 263 bis 265ºC. Was das Infrarot-
Absorptionsspektrum, das NMR-Spektrum und den Rf-Wert bei der Kieselgel-Dünnschicht-
Chromatographie betrifft, so stimmten die Kristalle vollständig mit einer Probe überein, die nach
einer bekannten Methode hergestellt wurde wie beschrieben in der japanischen geprüften
Patentveröffentlichung Nr. 22474/1980 (Rf = 0,83, BuOH: CH&sub3;CO&sub2;H : H&sub2;O = 4 : 1 : 1).
Beispiel 2
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Eine Mischung aus 2,82 g (0,03 Mol) Phenol, 2,40 (0,04 Mol) Harnstoff, 2,40 g (0,02
Mol) Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat, 9,8 ml konzentrierter Salzsäure und 10,2 ml Wasser
wurde bei 80ºC während 20 Stunden unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit
einer 50%igen wäßrigen Lösung von Methanol verdünnt. Die Ausbeute des gebildeten 5-(4-
Hydroxyphenyl)hydantoin war 1,86 g (48,5%) wie mit Hochleistungs-Flüssigkeits-
Chromatographie bestimmt.
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Apparatur: Shimadzu LC-6A, kommerziell erhältlich von Kabushiki Kaisha Shimadzu Seisakusho
Säule: YMC gepackte Säule A-303 S-5 120A ODS, kommerziell erhältlich von Kabushiki Kaisha
YMC
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Entwicklungslösungsmittel: Phosphatpuffer (pH 2,5), enthaltend 10% Acetonitril
Flußrate: 1,3 ml/Minute
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Nachweis: 210 nm, mit UV-Detektor
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Die Retentionszeit von S-(4-Hydroxyphenyl)hydantoin unter diesen Bedingungen war 4,0
Minuten.
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Erfindungsgemäß kann das 5-Arylhydantoin einfach in hoher Reinheit durch Umsetzung
von Methyl-2-hydroxy-2-methoxyacetat mit der Arylverbindung (I) wie Phenol und Harnstoff in
Gegenwart der Säure unter Erhitzen erhalten werden. D. h., die vorliegende Erfindung stellt ein
Herstellungsverfahren für die bemerkenswert effektiven Zwischenprodukten zur Herstellung von
D-Arylglycinen bereit.
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Zusätzlich zu den in den Beispielen verwendeten Bestandteilen können andere Bestandteile
in den Beispielen verwendet werden, wie in der Beschreibung angegeben, wobei im wesentlichen
dieselben Ergebnisse erhalten werden.