DE69115958T2

DE69115958T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-Hydantoin

Info

Publication number: DE69115958T2
Application number: DE69115958T
Authority: DE
Inventors: Satomi Takahashi; Masahiko Yamada
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-20
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: DE69115958D1; EP0446663A3; ES2084049T3; JPH03246278A; KR910021380A; JP2871790B2; EP0446663A2; KR0160137B1; US5110944A; EP0446663B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin.
5-Hydroxyhydantoin wie oben erwähnt ist eine wichtige Verbindung, die entsprechend dem in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 138560/1979 beschriebenen Verfahren in 5-(p-Hydroxyphenyl)hydantoin umgewandelt werden kann, wobei diese Verbindung ein Ausgangsmaterial für die bei der Synthese von semisynthetischem Penicillin oder Cephalosporinen nützliche Ausgangsverbindung p- Hydroxyphenylglycin ist.
Es sind viele Verfahren für die Herstellung von 5- Hydroxyhydantoin bekannt. Beispiele für diese Verfahren sind beispielsweise eine Methode, bei der Alloxan mit Alkali wie Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid zur Herstellung von Alloxansäure behandelt wird, gefolgt von Decarboxylierung unter Erhitzen in seiner wäßrigen Lösung (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 54B, 1802 (1921)), eine Methode, bei der Parabansäure mit Kaliumborhydrid reduziert wird (vgl. Bulletin de la Societe Chimique de France, 942 (1971)), eine Methode, bei der Glyoxylsäure und Harnstoff in einem sauren Medium umgesetzt werden (vgl. Tetrahedron, 33, 1191 (1977)), eine Methode, bei der Hydantoin mit Bleitetraacetat oder Alkylperoxid oxidiert wird (vgl. japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 75473/1989). Aus J. Org. Chem. 1990, 55, 1396 bis 1399 und Chem. Abstr. Band 112, 1990, Nr. 76761a ist es bekannt, 5- Hydroxyhydantoine durch Ozonolyse von Uracilen herzustellen.
Die Methoden unter Verwendung von Alloxan, Parabansäure oder Glyoxylsäure sind jedoch nicht befriedigend, weil die Ausgangsmaterialien teuer sind. Die Methode, bei der Hydantoin oxidiert wird, weist ein Problem dahingehend auf, daß gefährliches Bleitetraacetat oder Alkylperoxid verwendet werden muß.
Eine Aufgabe der Erfindung liegt darin, ein nützliches Verfahren für die Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin aus einem preiswerten Ausgangsmaterial zur Verfügung zu stellen.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
Es wurde gefunden, daß in einem neuen Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin 4,5-Dihydroxyimidazolin-2- on als Ausgangsmaterial verwendet wird, das aus preiswertem Glyoxal synthetisiert werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin zur Verfügung, das Oxidation von 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on der Formel (I):
mit Wasserstoffperoxid in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Metallions umfaßt, ausgewählt aus divalentem Eisenion und monovalentern Kupferion.
Als Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren verwendetes 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on ist eine durch die oben erwähnte Formel (I) dargestellte Verbindung.
Diese Verbindung kann sehr einfach in hoher Ausbeute hergestellt werden durch Reaktion von preiswertem Glyoxal und Harnstoff, beispielsweise wie in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 638, 2063 (1930) beschrieben.
Erfindungsgemäß ist es nicht immer notwendig, gereinigtes 4,5 Dihydroxyimidazolin-2-on zu verwenden. Ein durch das oben erwähnte Verfahren synthetisiertes Rohprodukt kann verwendet werden, wie es ist.
Das Metallion wird als Katalysator für die Oxidationsreaktion verwendet. Das Metallion schließt divalentes Eisenion und monovalentes Kupferion ein. Unter dem Gesichtspunkt der praktischen Anwendung ist das divalente Eisenion bevorzugt. Zur Zuführung dieser Metallionen wird beispielsweise Eisen(II)salz wie Eisen(II)sulfat oder Eisen(II)chlorid oder Kupfer(I)salz wie Kupfer(I)sulfat oder Kupfer(I)chlorid verwendet. Die bevorzugte Menge des zu verwendenden Metallions ist nicht notwendigerweise beschränkt, da sie in Abhängigkeit von anderen Reaktionsbedingungen variabel ist. Dennoch ist unter dem Gesichtspunkt der Erhöhung der Umsetzungsgeschwindigkeit zu 5- Hydroxy-hydantoin eine bevorzugte Menge des Metallions nicht geringer als etwa 0,01 pro 1 Mol 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on, daß das Substrat der Reaktion ist. Es gibt keine strenge obere Grenze für die Menge. Um jedoch die Ausfällung von überflüssigem Eisenion zu vermeiden, ist die obere Grenze bevorzugt die fünffache molare Menge wie die Menge an 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on.
Als als Oxidationsmittel verwendetes Wasserstoffperoxid kann eine 30 bis 60 % (nach Gewicht, im folgenden genauso) wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid, die kommerziell erhältlich ist, als solche oder in geeignet verdünntem Zustand verwendet werden. Die Konzentration an Wasserstoffperoxid ist nicht besonders beschränkt und beträgt üblicherweise von 10 bis 40 %. Die zu vewendende Menge an Wasserstoffperoxid beträgt bevorzugt die 0,8 bis 2fache molare Menge wie die Menge an 4,5 Dihydroxyimidazolin-2-on.
Erfindungsgemäß wird unter dem Gesichtspunkt der Löslichkeit von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on als Ausgangsmaterial ein wäßriges Medium als Reaktionsmedium verwendet. Beispiele für das wäßrige Medium schließen Wasser und gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und Alkohol ein. Wasser wird bevorzugt verwendet wegen seiner praktischsten Anwendung.
Die Menge des zu verwendenden wäßrigen Mediums ist nicht besonders beschränkt und beträgt normalerweise die 1 bis 50fache Menge nach Gewicht bezogen auf 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on.
Erfindungsgemäß wird 5-Hydroxyhydantoin hergestellt durch Oxidieren von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on mit Wasserstoffperoxid in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Metallions. Genauer gesagt kann die Reaktion durchgeführt werden durch Zugabe einer Lösung von Wasserstoffperoxid zu einer wäßrigen Lösung von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on durch Zutropfen usw. Im Hinblick auf die Art der Zugabe des Metallions kann die Gesamtmenge der notwendigen Menge des Metallions vor Beginn der Zugabe von Wasserstoffperoxid zu der 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on enthaltenden Lösung gegeben werden, oder die notwendige Menge des Metallions kann im Verlauf der Reaktion auf eine Art wie Zutropfen separat von der Zugabe von Wasserstoffperoxid erfolgen.
Um 5-Hydroxyhydantoin mit hoher Selektivität zu erhalten, wird die Reaktion bevorzugt so durchgeführt, daß Kontakt der Reaktionsmischung mit einer molekularen Sauerstoff enthaltenden Gasphase wie Luft vermieden wird. Dementsprechend ist es bevorzugt, gelösten Sauerstoff aus der 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on enthaltenden Lösung und/oder der Wasserstoffperoxidlösung vor der Reaktion zu entfernen, indem Stickstoffgas durch diese geleitet wird und die Reaktion durchzuführen, während Stickstoffgas durch das Reaktionsgefäß geleitet wird. Darüber hinaus ist es bevorzugt, das Reaktionssystem gegen Licht abzuschirmen, um die Oxidation des Metallions mit Licht zu verhindern.
Die Reaktionstemperatur beträgt generell von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, was eine sogenannte übliche Temperatur ist. Bevorzugt wird die Oxidationsreaktion im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 15 ºC durchgeführt. Wenn die Reaktionstemperatur höher ist als 50º C, wird die Ausbeute an 5-Hydroxyhydantoin erniedrigt.
Die Reaktionszeit ist nicht besonders beschränkt und liegt im allgemeinen zwischen 0,5 bis etwa 10 Stunden.
Unter dem Gesichtspunkt der Unterdrückung von Nebenreaktionen liegt der pH bei der Oxidationsreaktion zwischen 1 und 10, bevorzugt zwischen 2 bis etwa 8. Da eine Tendenz besteht, daß der pH mit fortschreitender Reaktion sinkt, kann der pH durch Verwendung eines pH-Stat konstant gehalten werden.
Nach Entfernen von fester Parabansäure als Nebenprodukt aus dem so erhaltenen Reaktionsprodukt durch Filtration usw. kann 5-Hydroxyhydantoin als angestrebte Verbindung durch Säulenchromatographie usw. isoliert und gereinigt werden. So kann 5-Hydroxyhydantoin in hoher Ausbeute hergestellt werden.
Wie oben erklärt, kann entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Metallionen oxidiert wird, 5-Hydroxyhydantoin einfach und preiswert hergestellt werden, das in 5-(p-Hydroxyphenyl)hydantoin umgewandelt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit Hilfe der folgenden Beispiele genauer beschrieben und erklärt, in denen alle Prozente und Teile nach Gewicht angegeben sind, falls nicht anders erwähnt.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist, und daß verschiedene Änderungen und Modifikationen in der Erfindung durchgeführt werden können, ohne von deren Geist und Umfang abzuweichen.

Referenzbeispiel 1

[Herstellung von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on]

Ein 100 ml Kolben wurde mit 10,0 ml einer 40 % wäßrigen Lösung von Glyoxal (0,086 Mol als Menge an Glyoxal) und 7,7 g (0,129 Mol) Harnstoff beschickt. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Lichtabschirmung bei 30ºC während 90 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt durch Hochleistungs-flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer 0,05 % wäßrigen Lösung von Phosphorsäure als mobiler Phase und einer Shodex KC-811-Säule als Trennsäule analysiert. Die Analyse zeigt die Bildung von 9,1 g (Ausbeute: 90 %) 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on.
Die Einzelheiten der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie waren wie folgt.
Apparatur: Hochleistungschromatograph TRIROTAR, hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.
Säule : Shodex KC-811-Säule, hergestellt von Showa Denko Kabushiki Kaisha
Entwicklungslösungsmittel: 0,05 % wäßrige Lösung von Phosphorsäure
Flußrate : 0,8 ml/min.
Detektion : 210 nm, mit UV-Detektor
Die Retentionszeit von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on betrug unter diesen Bedingungen 11,3 Minuten. Der bei Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel erzielte Rf-Wert betrug 0,27 (BUCH: CH:&sub3;OH&sub2;H: H&sub2;0 = 4 : 1 : 1 nach Volumen). Diese Werte stimmten vollständig überein mit denen einer Standardprobe, die synthetisiert wurde nach der bekannten in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 638, 2063 (1930) beschriebenen Methode.
Die Standardprobe wurde durch ¹H-NMR identifiziert. Die Ergebnisse waren wie folgt.
¹H-NMR (90 MHZ, d&sub6;-DMSO) δ ppm:
6.00 (1H, s. br), 4.80 (1H, d (J=5.1 Hz)), 3.57 (1H, d (J=5.1 Hz)), 2.37 (3H, s)

Beispiel 1

[Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin]

20 ml Wasser und 139 mg (0,5 Millimol) Eisen(II)sulfatheptahydrat wurden zu 2,2 g einer 0,71 g (6 Millimol) 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on enthaltenden wäßrigen Lösung gegeben, die erhalten wurde durch Umsetzung einer wäßrigen Lösung von Glyoxal und Harnstoff auf die gleiche Art wie in Referenzbeispiel 1. Dann wurde dazu tropfenweise 1 ml einer 30 % wäßrigen Lösung Wasserstoffperoxid während einer Stunde bei Raumtemperatur gegeben, und die Reaktion wurde weiter während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer 0,05 % wäßrigen Lösung von Phosphorsäure, enthaltend 8 % Methanol, als mobile Phase und einer Shodex KC-811-Säule als Trennsäule analysiert. Die Analyse zeigte die Bildung von 5- Hydroxyhydantoin in einer Ausbeute von 40 %.
Die Einzelheiten der Hochleistungschromatographie waren wie folgt.
Apparatur: Hochleistungschromatograph TRIROTAR, hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.
Säule : Shodex KC-811-Säule, hergestellt von Showa Denko Kabushiki Kaisha
Entwicklungslösungsmittel: 0,05 % wäßrige Lösung von Phosphorsäure, enthaltend 8 % Methanol
Flußrate : 0,7 ml/min.
Detektion : 210 nm, mit UV-Detektor
Die Retentionszeit von 5-Hydroxyhydantoin unter diesen Bedingungen betrug 12,5 Minuten. Der durch Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel erhaltene Rf-Wert betrug 0,64 (BuOH: CH&sub3;OH&sub2;H: H&sub2;O = 4 : 1 : 1 nach Volumen). Diese Werte stimmten vollständig überein mit denen einer Standardprobe, die hergestellt wurde durch die in Bulletin de la Societe Chimique de France, 942 (1971) beschriebene Methode.
Die Standardprobe wurde durch ¹H-NMR identifiziert. Die Ergebnisse waren wie folgt.
¹H-NMR (90 MHz, d&sub6;-DMSO) ppm:
10.5 (1H, s), 8.25 (1H, br.), 7.00 (1H, br.), 5.11 (1H, d), 10.5 (1H, s), 8.25 (1H, br.), 7.00 (1H, br.), 5.11 (1H, d)

Beispiel 2

24 ml Wasser wurden zu 20,2 g einer 9,1 g (77 Millimol) 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on enthaltenden wäßrigen Lösung gegeben, die erhalten wurde durch Umsetzung einer wäßrigen Lösung von Glyoxal und Harnstoff auf die gleiche Art wie in Referenzbeispiel 1. Nach Einstellung der erhaltenen Mischung auf pH 3,0 durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten gerührt. Während das Reaktionssystem auf pH 3,0 mit einem pH-Stat eingestellt wurde, wurden tropfenweise 10 ml einer 27 % wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid, durch die Stickstoffgas geleitet worden war, und 10 ml einer 600 mg Eisen(TI)sulfatheptahydrat enthaltenden wäßrigen Lösung, durch die Stickstoffgas geleitet worden war, während 8 Stunden unter Eiskühlung mit derselben Geschwindigkeit durch die jeweiligen Zutropföffnungen zugegeben. Die Reaktion wurde weiter während einer Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt. Alle oben erwähnten Operationen wurden unter Lichtabschirmung durchgeführt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert. Die Analyse zeigte die Bildung von 5,38 g (Ausbeute: 63 %) 5- Hydroxyhydantoin.

Referenzbeispiel 2

[Herstellung von 5-(4-Hydroxyphenyl)hydantoin]

60 ml der in Beispiel 2 erhaltenen Reaktionslösung, die 5,38 g 5-Hydroxyhydantoin enthielt, wurde zur Entfernung der festen Parabansäure, die als Nebenprodukt in der Reaktionslösung produziert worden war, filtriert. Dann wurde das Filtrat tropfenweise zu einer Mischung von 4,5 g Phenol und 20 ml konzentrierter Salzsäure bei 70ºC während 10 Stunden gegeben.
Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 6,0 g des angestrebten 5-(4-Hydroxypheny)hydantoin (63 % Ausbeute ausgehend von 5-Hydroxyhydantoin).
Die Identifizierung des Produkts wurde durchgeführt durch Hochleistungsflüssigkeitschromatorgraphie und Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel.
Die Einzelheiten der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie waren wie folgt.
Apparatur: Hochleistungschromatograph TRIROTAR, hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.
Säule : YMC gepackte Säule A-303 S-5 120A ODS, hergestellt von YMC Kabushiki Kaisha
Entwicklungslösungsmittel: Phosphatpufferlösung (pH 2,5), enthaltend 13 % Acetonitril
Flußrate : 0,7 ml/min.
Detektion : 210 nm, mit UV-Detektor
Die Retentionszeit des 5-(4-Hydroxyphenyl)hydantoin betrug unter diesen Bedingungen 7,1 Minuten. Der mit Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel erhaltene Rf-Wert betrug 0,83 (BuOH: CH&sub3;CO&sub2;H: H&sub2;O = 4 : 1 : 1 nach Volumen). Diese Werte stimmten vollständig überein mit denen einer Standardprobe, die mit der bekannten in der japanischen geprüften Patentveröffentlichung Nr. 22474/1980 (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 138560/1979) beschriebenen Methode hergestellt worden war.
Zusätzlich zu den in den Beispielen verwendeten Bestandteilen können andere Bestandteile in den Beispielen verwendet werden wie in der Beschreibung angegeben, wobei im wesentlichen dieselben Ergebnisse erzielt werden.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyhydantoin, welches umfaßt

Oxidieren von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on mit der Formel (I):

niit Wasserstoffperoxid in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Metallions, ausgewählt aus divalentem Eisenion und monovalentem Kupferion.

2. Das Verfahren aus Anspruch 1, wobei als Ausgangsmaterial eine wäßrige Lösung von 4,5-Dihydroxyimidazolin-2-on verwendet wird, die aus einer wäßrigen Lösung von Glyoxal und Harnstoff hergestellt wird.

3. Das Verfahren aus Anspruch 1, wobei das 4,5- Dihydroxyimidazolin-2-on und Wasserstoffperoxid frei sind von molekularem Sauerstoff und die Reaktion unter Lichtabschirmung durchgeführt wird.