DE69126460T2

DE69126460T2 - Benzisothiazolinon-1-dioxyde als Elastase-Inhibitoren

Info

Publication number: DE69126460T2
Application number: DE69126460T
Authority: DE
Inventors: William Georges Hornebeck; Christiane Marie-Pierr Kerneur; Elemer Moczar; Ladislas Robert
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2011-03-08
Also published as: JPH04234863A; KR910016330A; ATE154347T1; KR960014782B1; TW200472B; MY106067A; EP0446047A1; AU636013B2; AU7263591A; US5338747A; DE69126460D1; ES2102994T3; CA2037665A1; IN172035B; BR9100938A; FR2659327A1; ID820B; EP0446047B1; ZA911728B; US5411978A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzisothiazolinon-1- dioxid-Derivate, die als Elastase-Inhibitoren verwendet werden können, und Zusammensetzungen, welche solche Inhibitoren enthalten.
Es ist wohlbekannt, daß Elastin ein elastisches Faserprotein ist, das in den Bindegeweben von Vertebraten vorkommt. Es wurde in den Wänden von Blutgefäßen, der Haut, Lungen, Knorpeln, Ligamenten und anderen Geweben gefunden. Elastin ist das dauerhafteste Protein in dem Körper, jedoch erleidet es in allen den Elastin-reichen Geweben eine besonders rasche Degradation. Wie in den gefäßreichen Wänden und der Haut, in bestimmten pathologischen Zuständen, als auch während des Alterungsverf ahrens im allgemeinen.
Elastin kann nur durch bestimmte Proteasen, genannt Elastasen oder Elastase-Typ-Proteasen, angegriffen werden. Diese Enzyme enthalten pankreatische Elastase und Zellelastasen, wobei Beispiele der letztgenannten leukozytische und thrombozytische Elastasen sind, als auch die in den Phagozyten, Fibroblasten und den Zellen der glatten Muskeln in den Arterien gefundenen Elastasen. Diese Enzyme können das Elastin in den Geweben und den oben erwähnten Organen herabsetzen und so zu der Entwicklung von Störungen, wie beispielsweise von Arteriosklerose, Emphysem, Arthritis und Diabetes, als auch zu der Alterung der Bindegewebe in dem Körper, beitragen.
Die Aktivität der Elastasen wird überwacht und gesteuert durch natürliche Inhibitoren, vorhanden in dem Plasma (Z.B. α-1- Antitrypsin und α-2-Makroglobulin) und in Sekretionen von Geweben (z.B. in der Bronchialsekretion) [siehe z.B. W. Hornebeck et al., "Control of elastic tissue destruction by elastase inhibitors", in Deyl und Adam (Herausgeber), Connective Tissue Research: Chemistry, Biology and Physiology, Seiten 233 bis 246, A.R. Liss Inc., New York, 1981].
Ferner sekretieren zahlreiche Bakterien, die des Eindringens in den Körper fähig sind, elastolytische Proteasen, deren Aktion in hohem Maße zu der pathogenen Aktivität dieser Mikroorganismen beiträgt.
Es ist auch bekannt, daß das Wachstum von malignen Tumoren, wie Karzinomen und Sarkomen, und die Bildung von Metastasen, die sehr oft für den Patienten gefährlich sind, ebenfalls durch die Sekretion von Proteasen vom Elastase-Typ beeinflußt werden [vgl. beispielsweise W. Hornebeck, D. Brechemier, G. Bellon, J.J. Adnet und L. Robert, "Biological Significance of Elastase-like Enzymes in Arteriosclerosis and Human Breast Cancer", in P. Straülli, A.J. Barrett und A. Baici (Herausgeber), Proteinases and Tumor Invasion, Bd. 6, ORTC Monograph Series, Seiten 117 bis 141, Raven Press, New York, 1980]. Diese Enzyme können die umgebenden Gewebe zerstören und so die malignen Zellen befähigen, in den Blutkreislauf einzutreten, wobei als ein Ergebnis davon der Tumor in den Körper eindringen kann.
Aus all diesen Gründen ist es wichtig, Inhibitoren zu besitzen, welche die Aktivität der Elastasen steuern können.
Jedoch sind manche Elastasen brauchbar oder sogar unentbehrlich für den Körper, beispielsweise wenn sie die Bakterien verdauen, die durch die phagozytische Wirkung von Makrophagen vernichtet worden sind. Es ist daher wichtig, Elastase-Inhibitoren zu besitzen, die in den elastischen Fasern, deren Unversehrtheit für das zweckmäßige Funktionieren des Körpers unentbehrlich ist, selektiv wirken.
Der Sachverhalt ist, daß die enzymatische Hydrolyse von Elastin durch Elastasen als ein ausschlaggebender Faktor in zahlreichen Störungen der elastischen Gewebe, wie beispielsweise Arteriosklerose, Emphysem und bestimmte Hauterkrankungen, gesehen werden kann. In dem lebenden Körper erfolgt diese Proteolyse, wenn das Gleichgewicht zwischen dem Gehalt von Proteasen mit einer elastolytischen Wirkung und dem Gehalt an natürlichen Inhibitoren, entstehend in dem Plasma oder den Geweben, gestört ist. Ein für die Behandlung eines genetischen oder funktionellen Mangels an diesen Protease-Inhibitoren vorgeschlagenes Verfahren ist die Einführung von natürlichen Inhibitoren, wie beispielsweise von α-1-Antitrypsin als eine Ersatztherapie.
Jedoch hat die Verwendung von natürlichen Inhibitoren zahlreiche Nachteile, einschließend die Kosten der Behandlung und das Risiko von nachteiligen immunologischen Reaktionen. Außerdem sind die Elastase-Inhibitoren, die in der experimentellen Behandlung von Tieren mit Emphysem verwendet werden, hochtoxisch.
Synthetische Elastase-Inhibitoren werden daher seit einigen Jahren untersucht. So beschreibt die US-Patentschrift US-A 4 195 023 die Verwendung von 2-Benzisothiazol-3-on-Derivaten und Saccharin-Derivaten zur Inhibierung von Elastasen. Die bevorzugten Verbindungen in dieser Veröffentlichung sind Derivate, die mit einer Furoyl- oder Thenoylgruppe substituiert sind. Die Veröffentlichung gibt auch irgendwelche Daten für 2-(2-Ethylbutyryl)-saccharin und 2-Acryloylsaccharin an. Gemäß dieser Veröffentlichung enthält die Alkylkette des Derivats höchstens 10 Kohlenstoffatome und ist bevorzugterweise verzweigt, jedoch hat das einzige erläuternde Beispiel eine Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als fünf Kohlenstoffatomen.
Obwohl diese Inhibitoren zufriedenstellende Ergebnisse liefern, sind sie für die elastischen Fasern nicht genügend spezifisch.
Die Europäische Patentanmeldung EP-A 0 126 009 beschreibt irgendwelche Peptid-Derivate, die als Elastase-Inhibitoren verwendet werden können und für elastische Fasern spezifisch sind. Diese Derivate sind Lipopeptide mit einer hydrophoben Acylgruppe und einer besonderen Peptidkette. Jedoch haben diese Lipopeptide, die folglich bifunktionell sind, den größeren Nachteil des Gehaltes eines Peptid-Restes, welcher gegen Hydrolyse durch andere Proteinasen empfindlich ist.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, in pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen Elastase- Inhibitoren in der Form von bifunktionellen Benzisothiazolinon- 1-dioxid-Derivaten zu inkorporieren, mit (a) einer hydrophoben Kette, die eine Affinität für Elastin hat, und (b) einem Rest, der keine Peptidgruppe ist (so daß er gegen enzymatische Hydrolyse beständiger ist) und welcher auch das aktive Serin in der Elastase acrylieren kann.
Die vorliegende Erfindung sieht daher eine Zusammensetzung vor, enthaltend
(i) einen Elastase-Inhibitor, welcher zumindest ein Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivat mit der nachstehenden Formel I ist
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, und
R² eine einwertige C&sub1;&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit OH- oder COOH-Gruppe, oder Dec-9-enyl bedeutet,
R² eine Gruppe der Formel II ist
worin R eine zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte aliphatische C&sub2;&submin;&sub6;-Gruppe ist,
ein aromatischer Nucleus ist,
R&sup4; OH, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist,
n den Wert Null aufweist oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 bedeutet, und, falls n > 1 ist, können die R -Gruppen verschieden sein, oder weiter ist
R² eine Gruppe mit der Formel III
worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, und
R&sup5; eine zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte aliphatische &sub8;&submin;&sub2;&sub0;-Gruppe ist,
und (ii) einen pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Träger oder Vehikel.
Ein Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivat der obigen Formel 1, welches der aktive Bestandteil einer Zusammensetzung wie oben ist, hat zwei funktionelle Gruppen, nämlich einen "Lipidarm" (R² oder einen Teil von R²), welcher eine hohe Affinität für die betreffenden elastischen Fasern hat, und der Benzisothiazolinon-1-dioxid-Rest, der mit der Elastase reagieren kann, um sie zu inhibieren.
Dank der Anwesenheit dieser hydrophoben Kette, können sich die Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivate der vorliegenden Erfindung an den elastischen Fasern ansammeln, um geschützt zu sein und sie wirken deshalb ausschließlich oder nahezu ausschließlich auf die in der Nähe dieser Fasern lokalisierte Elastase. Im Hinblick auf diese Aktionsweise ist es möglich zu bewerkstelligen, daß die Substanz an Stelle der zu schützenden Zielfasern wirksam wird, was eine wirksamere Inhibierung von Elastase sicherstellt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind daher wirksamere und ökonomischere bifunktionelle Inhibitoren als die bekannten synthetischen Inhibitoren, welchen die funktionelle Gruppe fehlt, die eine spezielle Affinität für die elastischen Fasern aufweist, die in den zu schützenden Geweben vorhanden sind.
Die in der US-Patentschrift US-A 4 195 023 beschriebenen Acylsaccharine, welche die nachstehende Formel
aufweisen, tragen eine Kohlenwasserstoffkette A mit im allgemeinen höchstens fünf Kohlenstoffatomen, und diese ist nicht lang genug, um auf das Derivat entweder eine Affinität für Elastin oder eine Fähigkeit, die hydrophobe Stelle an Elastase einzunehmen, zu übertragen. Wie später zu ersehen sein wird, wird die Affinität des Derivats für Elastin und für die hydrophobe Stelle an der Elastase nicht entdeckbar werden, bis die Anzahl der Kohlenstoffatome neun erreicht, verbessert sein, wenn die Zahl elf erreicht ist und ein Maximum zeigen, wenn diese Zahl sechzehn ist.
Wie in der oben angegebenen Definition der Verbindungen gemäß der Erfindung erwähnt wird, kann eine einwertige geradkettige oder verzweigte C&sub1;&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe zumindest einen Substituenten in der Form einer OH- oder COOH-Gruppe tragen. Solche Beispiele von solchen Alkylgruppen schließen die Nonyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl- und Nonadecylgruppen ein, wrhrend COOH-(CH&sub2;)&sub8;- ein Beispiel der substituierten Alkylgruppen ist.
Eine einwertige C&sub1;&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe ist eine einwertige Alkylengruppe, theoretisch erhältlich durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus einem Kohlenstoff in einem olefinischen Kohlenwasserstoff. Eine solche Gruppe kann eine einzige ethylenische Doppelbindung oder mehr als eine ethylenische Doppelbindung enthalten. Wie zuvor, können diese Gruppen entweder nichtsubstituiert sein oder sie können zumindest eine OH- oder COOH-Gruppe tragen. Beispiele von solchen ungesättigten Gruppen sind die Hepatadec-8-enyl-, Hepadeca-8 , il-dienyl- und die CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub5;-CHOH-CH&sub2;-CH=CH-(CH&sub2;)&sub7;-Gruppe. Eine Dec-9-enylgruppe kann ebenfalls verwendet werden.
Eine zweiwertige Gruppe R kann insbesondere eine Gruppe sein, theoretisch erhältlich durch Entfernen von Wasserstoff aus jedem von zwei endständigen Kohlenstoffen in einem geradkettigen oder verzweigten Alkan oder Alken, wobei Beispiele die -CH=CH-Gruppe, die -CH&sub2;-CH&sub2;-Gruppe und die -(CH&sub2;)&sub3;-Gruppe sind.
Ein aromatischer Nucleus, bezeichnet als , kann einen oder mehrere Benzolringe enthalten, wobei Beispiele die Gruppen sind, erhalten aus Benzol, Anthracen, Naphthalin, Biphenyl, Terphenyl, Triphenylbenzol, Inden, Diphenylen, Fluoren und Phenanthren.
Eine zweiwertige Gruppe R&sup5; kann insbesondere eine Gruppe sein, theoretisch erhältlich durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von jedem der zwei endständigen Kohlenstoffen in einem geradkettigen oder verzweigten C&sub8;&submin;&sub2;&sub0;-Alkan, Alken oder Polyalken, wie dies durch die -(CH&sub2;)&sub8;-Gruppe erläutert wird.
Ferner kann R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sein, ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Alkoxygruppen. Wenn R¹ ein Substituent ist, ist er erwünschterweise so ausgewählt, daß er die hydrolytische öffnung des heterocyclischen Rings fördert. Jedoch ist R¹ gewöhnlich ein Wasserstoffatom.
Wie vorstehend erwähnt, ist R² die funktionelle Gruppe, die für die elastischen Fasern an der Verbindung dank seiner lipophilen Natur eine Affinität verleiht.
In der ersten Ausführungsform der Erfindung ist R² eine langkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe, deren lange Kohlenwasserstoffkette der erfindungsgemäßen Verbindung eine stark lipophile Natur verleiht. Dies erleichtert deren Eindringen in die Haut und macht sie für die kosmetische Verwendung geeignet.
In der zweiten Ausführungsform der Erfindung ist R² eine Gruppe der nachstehenden Formel II
worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind;
R³ ist bevorzugterweise eine zweiwertige Gruppe, erhalten aus einem Alkan,
ist ein Benzolring,
R&sup4; ist eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, und
n ist 1 oder 2.
Diese R²-Gruppen sind durch den 3,4-Dimethoxycinnamoyl-, Cinnamoyl-, Dihydrocinnamoyl- und p-Methoxyphenylbutyryl-Rest erläutert.
In der zweiten Ausführungsform ist die Verbindung gemäß der Erfindung wiederum lipophil, diesmal weil sie einen aromatischen Nucleus enthält.
In der dritten Ausführungsform der Erfindung hat R² die nachfolgende Formel III
worin R¹ und R&sup5; wie vorstehend definiert sind, jedoch:
R¹ ist bevorzugterweise ein Wasserstoffatom, und
R&sup5; ist eine zweiwertige Gruppe, erhalten aus einem Alkan.
In diesem Falle verleiht diese R&sup5;-Gruppe an die Verbindung sowohl einen lipophilen Charakter und eine Affinität für die betreffenden elastischen Fasern, während die Anwesenheit der zwei Benz isothiazolinon-1-dioxid-Ringe die Hemmaktivität erhöht.
Die Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivate dieser Erfindung können durch übliche Verfahren hergestellt sein, in welchen die Ausgangsmaterialien ein Säurechlond und ein Alkalimetall-Denvat des entsprechenden Benzisothiazolinon-1-dioxids sind.
Daher ist es möglich, das Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivat der Erfindung mit der nachstehenden Formel I herzustellen
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Alkoxygruppe ist,
R² eine gegebenenfalls substituierte einwertige C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl- oder Alkenylgruppe ist,
R² eine Gruppe mit der Formel II
bedeutet, worin alle Reste wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzen eines Alkalimetall-Derivats von Benzisothiazolinon-1- dioxid der nachstehenden Formel IV
worin R¹ die vorstehende Bedeutung aufweist, und M ein Alkalimetall ist, mit einem Säurechlond der nachstehenden Formel V
R²-COCl (V)
worin R² die gleiche Bedeutung wie oben aufweist.
Das Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivat mit der Formel I, in welcher R¹ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R² die Gruppe mit der Formel III
bedeutet, worin R¹ und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert, aufweisen, kann durch Umsetzen eines Alkalimetall-Denvats eines Benzisothiazolinon-1-dioxids der Formel IV mit einem Säurechlorid der nachstehenden Formel VI
ClCO-R&sup5;-COOH (VI)
worin R&sup5; die vorstehend definierte Bedeutung aufweist, das Alkalimetall bevorzugterweise Natrium ist, jedoch Kalium ebenso verwendet werden kann, hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetall-Derivat und dem Säurechlorid kann in beiden Fällen durch Erhitzen unter Rückfluß des Alkalimetall-Derivats des Benzisothiazolinon-1-dioxids IV mit dem Säurechlond V oder VI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuarn, unter Rühren, durchgeführt werden. Das gebildete Produkt kann dann durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, gereinigt werden.
Falls ein Säurechlond mit der Formel VI verwendet wird, führt die Reaktion zu zwei verschiedenen Produkten VII und VIII:
welche voneinander durch Hochdruck-Flüssigchromatographie getrennt werden können.
Diese Erfindung umfaßt auch Verfahren der Behandlung, einschließend Verabreichung von Zusammensetzungen dieser Erfindung, wie oben spezifiziert, insbesondere die kosmetische Behandlung durch örtliche Anwendung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Pulver, Lotionen oder Gele sein, mit nichttoxischen tiberträgern oder Vehikeln und möglicherweise auch Additiven und Trägern.
Die Verbindungen der Erfindung können so in herkömmliche Träger inkorporiert sein, wie in Polyethylenglykolen, Wachsen, Fetten, stearinsauren Substanzen, Talkum, Alkoholen, Pflanzenölen (z.B. süßem oder ausgepreßtem Mandelöl), Mineralölen, Netzmitteln, Verdickungsmitteln, Konservierungsmitteln, Parfums und Farbstoffen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für orale, parenterale, und - besonders häufig - für lokale oder örtliche Verabreichung bestimmt.
Diese Zusammensetzungen können zur Behandlung oder Verhütung von irgendwelcher unerwünschter biologischer oder pathologischer Änderung, verursacht durch Elastase, verwendet werden, wie bei:
Der Degradation der kutanen elastischen Fasern infolge der Alterung oder der Sonnenbestrahlung;
Lysis der elastischen Lungenf asern infolge von Rauchen, Alterung und verschiedenen Störungen;
Emphysem;
der fortschreitenden Lysis der elastischen Schichten in den Arterienwänden während der Entwicklung der Arteriosklerose;
arterielle Krankheiten infolge Alterung;
Entzündungsherde;
Zerstörung von Geweben (z.B. Geschwüre und Nekrose);
periodontale Störungen (Degeneration des Zahnfleisches);
bestimmte Krankheiten der Knochen und Gelenke;
das Wachstum von Tumoren und die Bildung von Metastasen.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Erfindung auch als Kosmetika verwendet werden, bestimmt für die Bekämpfung der unerwünschten Wirkungen der Elastase auf die Haut, wie zum Beispiel der Alterung. Diese Kosmetika sind im wesentlichen für die Applikation auf die Haut vorgesehen und können beispielsweise Lösungen, Emulsionen, Cremes, Salben, Pulver, Lotionen, Gele, Seifen, Milchpräparate, Gesichtspackungen, Aerosole oder Badeöle sein. In dem Falle der Emulsionen ist es am besten, den Wasser-in-öl-Typ zu verwenden, enthaltend die Verbindung gemäß der Erfindung solubilisiert in der Ölphase. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Methoden hergestellt werden, unter Verwendung der Träger, Exzipienten und Additive, die normalerweise in solchen Zusammensetzungen inkorporiert sind.
Die Konzentration des neuen Derivats I in der Zusammensetzung ist gemäß seiner Aktivität und der geforderten Wirkung ausgewählt. Falls eine lokale Verabreichung einmal oder zweimal am Tag beabsichtigt wird, kann die Zusammensetzung die Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent enthalten.
Die kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die für lokale Anwendung vorgesehen sind, können auch Penetrationserhöher oder Penetrationspotentiatoren enthalten, welche die vorteilhafte Wirkung des Elastase-Inhibitors erhöhen können, durch Verbesserung seiner Diffusion durch die Epidermis, bis er seinen Einwirkungsort in dem Stratum corneum erreicht.
Diese Penetrationserhöher können in verschiedenen Weisen wirken. Beispielsweise können sie die Verteilung des Elastase- Inhibitors auf die Oberfläche der Haut verbessern. Frei nach Wahl können sie seine Verteilung in der Haut nach lokaler Applikation verbessern und so die Wanderung des Elastase-Inhibitors innerhalb des Stratum corneum fördern. Die Penetrationserhöher können auch die Leistung des Elastase-Inhibitors durch andere Mechanismen erhöhen.
Demzufolge können die pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung gegebenenfalls bis zu 30 Gewichtsprozent, und bevorzugterweise von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, eines Penetrationserhöhers umfassen, wovon nachstehend Beispiele aufgeführt sind:
2-Methylpropanol-2
2-Propanol
Ethyl-2-hydroxypropanoat
Ethyl-polyoxyethylen-hexan-2,5-diolether
Di-(2-hydroxypropyl)ether
Pentan-2,4-diol
Aceton
Methylpolyoxyethylenether
2-Hydroxypropionsäure
2-Hydroxyoctansäure
1-Propanol
1,4-Dioxan
Tetrahydrofuran
1,4-Butandiol
Propylenglykoldipelargonat
Polyoxypropylen-15-stearylether
Octanol
Polyoxyethylenester von Oleylalkohol
Dioctyladipat
Dicapryladipat
Diisopropyladipat
Diisopropylsebacat
Dibutylsebacat
Diethylsebacat
Dimethylsebacat
Dioctylsebacat
Dibutylsuberat
Dioctylazeleat
Dibenzylsebacat
Dibutylphthalat
Dibutylazeleat
Ethylmyristat
Dimethylazeleat
Butylmyristat
Harnstoff
Diethyl-m-toluamid
1-Dodecylazacycloheptan-2-on
Dibutylsuccinat
Dodecylphthalat
Decyloleat
Ethylcaproat
Ethylsalicylat
Isopropylpalmitat
Ethyllaurat
2-Ethylhexylpelargonat
Isopropylisostearat
Butyllaurat
Benzylbenzoat
Butylbenzoat
Hexyllaurat
Ethylcaprat
Ethylcaprylat
Butylstearat
Benzylsalicylat
2-Hydroxypropansäure
2-Hydroxyoctansäure.
Andere Substanzen, welche das Eindringen des aktiven Bestandteils in die Haut fördern, schließen die Ester von Pyroglutaminsäure der Formel IX
ein, worin R entweder eine C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylgruppe ist oder die nachstehende Gruppe
bedeutet, worin T' und T" (welche identisch oder verschieden sein können) ein Wasserstoffatom oder die nachfolgende Gruppe bedeuten: [(CH3)u. (CH2OH)v. (CH2)w. (CH3CH2)x. (CHOH)y. (CH=CH)z]--
worin u Null oder 1 ist,
v Null, 1 oder 2 ist,
w Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1-21 ist,
x Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1-4 ist,
y Null, 1 oder 2 ist,
z Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1-22 ist, und u+v+w+x+y+z eine ganze Zahl im Bereich 1-22 bedeutet,
jedoch hat die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der obigen Gruppe den Wert 10-22, wenn die CH=CH-Gruppe vorhanden ist.
Die folgenden Verbindungen sind geeignete Beispiele von Pyroglutaminsäureestern, in welchen die R-Gruppe, gezeigt in Formel IX, eine C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylgruppe ist:
Methylpyroglutamat
Ethylpyroglutamat
n-Propylpyroglutamat
n-Butylpyroglutamat
n-Heptylpyroglutamat
n-Octylpyroglutamat
n-Nonylpyroglutamat
n-Decylpyroglutamat
n-Undecylpyroglutamat
n-Dodecylpyroglutamat
n-Tridecylpyroglutamat
n-Tetradecylpyroglutamat
n-Hexadecylpyroglutamat
n-Octadecylpyroglutamat
n-Eicosylpyroglutamat
Isopropylpyroglutamat
2-Methylhexylpyroglutamat
2-Ethylhexylpyroglutamat
3,7-Dimethyloctylpyroglutamat
2-Hexyldecylpyroglutamat
2-Octyldodecylpyroglutamat
2,4,4-Trimethyl-1-pentylpyroglutamat und Methyloctylpyroglutamat.
Die bevorzugten Ester sind diejenigen, in welchen R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 14, und bevorzugterweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ist. Andere bevorzugte Beispiele von Pyroglutaminsäureestern sind diejenigen, in welchen R die nachstehende Gruppe bedeutet:
worin die Symbole T' und T" für die nachstehende Gruppe stehen: [(CH3)u. (CH2OH)v. (CH2)w. (CH3CH2)x. (CHOH)y. (CH= CH)z]- und welche gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische C&sub1;&submin;&sub2;&sub2;-Gruppen umfassen, wie die Alkylgruppen: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, n-Valeryl-, Isovaleryl-, n-Caproyl-, n-Heptyl-, n-Caprylyl-, n-Capryl-, Lauryl-, Myristyl-, Palmityl-, Stearyl- und Arachidyl- Gruppen, und die C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub2;-Alkenylgruppen: Linoleyl-, Linolenyl-, γ-Linolenyl-, Arachidonyl- und Columbinyl-Gruppen.
Andere Beispiele dieser Gruppen umfassen Hydroxyalkyl-Reste mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 2-Hydroxy-n-butyl-, 3-Hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxy-n-butyl-, 5-Hydroxyn-valeryl-, 6-Hydroxy-n-caproyl-, 2, 3-Dihydroxy-n-propyl-, 2,3- Dihydroxy-n-butyl- und 12-Hydroxystearyl-Gruppen.
Diese Liste ist nicht erschöpfend und andere Alkyl- oder substituierte Alkylgruppen können als weitere Beispiele von T' und T" dazu zugesetzt sein.
Andere spezifische Beispiele von Pyroglutaminsäureestern, welche eine besondere Eignung für die Verwendung als Penetrationserhöher aufweisen, sind die nachstehend aufgeführten:
2-(Pyroglutamoyloxy)-propionsäure
Methyl-2-(pyroglutamoyloxy)-acetat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-butyrat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-isobutyrat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-valerat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caproat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-heptylat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-pelargonat
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-3-hydroxybutyrat
Isopropyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Isopropyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
n-Propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
n-Propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
12-Hydroxystearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-stearat
Palmityl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Linoleyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Linoleyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Lauryl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Glyceryl-mono-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Glyceryl-mono-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat und
Glyceryl-di-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat.
Diese Listen von spezifischen Beispielen von Pyroglutaminsäureestern sind nicht erschipfend, und es k:(nnten viele andere Beispiele mit der Gesamtstruktur dieser Ester erwähnt werden.
Andere Beispiele von Penetrationserhöhern sind folgende:
Dimethylsulfoxid
N,N-Dimethylacetamid
N,N-Dimethylformamid
2-Pyrrolidon
1-Methyl-2-pyrrolidon
5-Methyl-2-pyrrolidon
1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon
1-Ethyl-2-pyrrolidon
Phosphinoxide
Zuckerester und
Tetrahydrofurfurylalkohol.
Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden sich aus den nachfolgenden, nichteinschränkenden Beispielen, die hier zur Erläuterung angeführt sind, ergeben.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid

21,8 g (0,1 Mol) Lauroylchlorid und 22,66 g (0,11 Mol) trockenes Natriumbenzisothiazolinon-1-dioxid wurden 4 Stunden lang in 80 ml Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat unter Vakuum konzentriert, und das Produkt aus Ethanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 30 g 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid (Fp. 85ºC).

Beispiele 2 bis 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung verschiedener Verbindungen mit der Formel I angewandt, wobei die mit R¹ und R² bezeichneten Gruppen in der Tabelle I gezeigt werden. Das hierin verwendete Säurechlond war in Beispiel 2 Myristoylchlorid, in Beispiel 3 Palmitoylchlorid, in Beispiel 4 Stearoylchlorid, in Beispiel 5 Decanoylchlorid und in Beispiel 6 Undecenoylchlorid. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 7

Herstellung von 2-[(3,4-Dimethoxycinnamoyl]-benzisothiazolinon- 1-dioxid

227 g (0,1 Mol) 1,4-Dimethoxycinnamoylchlorid und 22,66 g (0,11 Mol) wasserfreies Natriumbenzisothiazolinon-1-dioxid wurden 5 Stunden lang in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt, und das erhaltene Produkt aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 22 g 2-[(3, 4-Dimethoxycinnamoyl]-benzisothiazolinon-1-dioxid (Fp. 171ºC) erhielt.

Beispiele 8 bis 10

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung verschiedener Verbindungen mit der Formel I angewandt, wobei die mit R¹ und R² bezeichneten Gruppen in der Tabelle I gezeigt werden. Das hierin verwendete Säurechlond war in Beispiel 8 Cinnamoylchlorid, in Beispiel 9 Dihydrocinnamoylchlorid, und in Beispiel 10 p-Methoxyphenylbutyrylchlorid. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle I angegeben.

Beispiel 11

Herstellung der Verbindungen (VIIa) und (VIIIa): 1,10-Decandioyl-bis(2-benzisothiazolin-3-oxo-1,1-dioxid) und 1-Carboxynonanoyl-10-(2-benzisothiazolin-3-oxo-1,1-dioxid)

Eine Mischung von 9 g (0,05 Mol) Sebacoylchlorid und 20,6 g (0,1 Mol) Natriumbenzisothiazolinon-1-dioxid wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Die erhaltenen Verbindungen VIIA und VIIIa wurden durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Phasenumkehr-C18-Kolonne und eines Wasser/Acetonitril-Gradienten getrennt. Der Rf -Wert der Verbindungen VIIa und VIIIa war 0,8 bzw. 0,2, wenn an Siliciumdioxid mit einer 99 : 1-Chloroform-Methanol-Mischung (auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
Sowohl die Mischung der Verbindungen VIIa und VIIIa als auch jede der beiden getrennt kann als ein Elastase-Inhibitor verwendet werden.

Beispiel 12

Inhibierung der menschlichen Leukozyt-Elastase

Der Inhibierungstest wurde unter Verwendung von Succinyltrialanin-p-nitroanilid als ein synthetisches Substrat durchgeführt. Menschliche Leukozyt-Elastase, verwendet in einer Konzentration von 1 µg/ml, wurde zuerst vorinkubiert für 15 Minuten mit den Verbindungen der Erfindung, verwendet bei einer Konzentration von 0,5, 5, 10, 25 und 50 µg/ml. Diese Verbindungen wurden in der Form einer Acetonlösung zugegeben, wobei die Endkonzentration von Aceton der Reaktionsmischung 1 % betrug.
Der Hydrolysegrad des Substrats wurde durch Messen der Menge an freigesetztem p-Nitroanilin bestimmt, unter Verwendung eines Philips PO 8700 Sepktrophotometers bei 410 nm. Die 50 %ig hemmende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) in Mol/Liter wurde dann durch eine graphische Methode bestimmt, unter Verwendung der Inhibierungswerte, erhalten mit den verschiedenen Konzentrationen des Substrats und des Inhibitors. Die Tabelle I zeigt die für die Verbindungen der Erfindung, hergestellt in den Beispielen 1 bis 5, erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte. Es ist daher ersichtlich, daß die inhibierende Wirkung dieser Verbindungen mit der Anzahl der Kohlen- stoffatome in der R²-Gruppe von C&sub9; bis C&sub1;&sub7; ansteigt. Tabelle I

Beispiel 13

Schutzwirkung von 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid auf Elastin und seine Inhibierung der menschlichen Leukozyt-Elastase

Drei Testserien wurden hier zur Erläuterung der Art und Weise durchgeführt, durch welche die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung die Elastase inhibiert.
(1) Inhibierende Wirkung
Die in einer Konzentration von 1 ug/ml verwendete Elastase wurde 10 Minuten lang mit verschiedenen Mengen von 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid in einem 100-M-tris-HCl-Puffer (pH-Wert 8,4), enthaltend 0,01 % Brij 35 und 0,01 % NaN&sub3;, inkubiert. Mit Tritium versetztes unlösliches Elastin, extrahiert aus dem Nakkenligament, wurde dann in einer Konzentration von 75 µg/ml zugegeben, entsprechend einem Radioaktivitätsgehalt von 2,2 × 10&sup6; Zählimpulsen pro Minuten (cpm) pro ml.
(2) Schutzwirkung
Die Substanzen und Konzentrationen waren die gleichen wie oben, jedoch war das unlösliche Elastin mit 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid 30 Minuten vor der Einführung der menschlichen Leukozyt-Elastase inkubiert.
(3) Dritte Serien
Es wurden wiederum die gleichen Substanzen und Konzentrationen wie zuvor verwendet, jedoch wurde das unlösliche Elastin zuerst für 10 Minuten mit 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid inkubiert. Die Mischung wurde dann zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit verworfen, und der Rest in einem Puffer suspendiert, der menschliche Leukozyt-Elastase enthielt.
Der Grad der Hydrolyse von Elastin wurde in allen drei Fällen nach Inkubierung mit Elastase für 7 Stunden bei 37ºC durch Bestimmen der Radioaktivität in den aus dem Elastin erhaltenen solubilisierten Peptiden berechnet.
Das Ziel der ersten Serien bestand darin, die spezifische Fähigkeit von 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid zur Inhibierung der Aktivität von menschlicher Leukozyt-Elastase zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigen, daß, falls in einer Konzentration von 45 µg/ml angewandt, 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid die Elastin-spaltende Aktivität der menschlichen Leukozyt-Elastase von 80 % inhibiert, wobei der Wert von IC&sub5;&sub0; 7,5 × 10&supmin;&sup6; M ist.
Die zweiten und dritten Untersuchungsreihen zeigten, daß die Verbindung der Erfindung auch die unlöslichen elastischen Fasern vor der Wirkung der menschlichen Leukozyt-Elastase schützt, mit einer maximalen Inhibierung von 50 %, falls in einer Konzentration von 50 bis 100 µg/ml verwendet, wobei der IC&sub5;&sub0;-Wert 1,3 bis 2,9 × 10&supmin;&sup4; M beträgt.

Beispiel 14

Schutzwirkung von 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid auf das Elastin in Kaninchenhaut

Gefrorene Biopsie-Proben von Kaninchenhaut mit einer Dicke von 6 µ wurden entweder mit menschlicher Leukozyt-Elastase in einer Konzentration von 15 ug/ml oder mit einer Mischung von dieser und 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid, hergestellt in Beispiel 1 und verwendet in einer Konzentration 350 µg/ml, behandelt.
Die Segmente der Kaninchenhaut wurden 1,5 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. In dem Kontrollversuch wurden sie nur mit dem Puffer (100-mM tris-HCl, 0,1 % Brij 35, pH-Wert 8) unter den gleichen Bedingungen inkubiert.
Dünne Sektionen der Hautproben wurden dann 2 Minuten lang in 95 % Ethanol fixiert und durch ein modifiziertes Verhoeff-Verfahren, beschrieben von Godeau et al. (vgl. Pathol. Biol. 32, (1984) Seiten 215-6) verfärbt. Nach einer geeigneten Kontrastbehandlung, wurde die Oberflächendichte der elastischen Fasern durch automatische Bildanalyse bestimmt, durchgeführt direkt auf den Mikroskop-Objektträgern.
In Abwesenheit von Elastase, betrug der Volumenbruch V, eingenommen durch die zur Haut gehörenden elastischen Fasern, 6,25 ± 0,5 %. Nach Behandlung mit menschlicher Leukozyt-Elastase, war dieser Wert nur 4,1 ± 0,8 %. Wenn jedoch die Elastase zuerst mit 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid inkubiert war, betrug der Wert von V 6,00 ± 1 %, was einen im wesentlichen vollständigen (96 %) Schutz vor der Wirkung der Elastase anzeigt.

Beispiel 15

Bestimmung der Hemmung von anderen Serin-enthaltenden Proteasen

Die in Anwendung gebrachte Hemmung durch die folgenden zwei Verbindungen auf Serin-enthaltende Proteasen, andere als menschliche Leukozyt-Elastase, wurde in diesem Beispiel bestimmt:
2-Butyrylbenzisothiazolinon-1-dioxid (B) und
2-Palmitoyl-2-benzisothiazolinon-1-dioxid (P).
Insbesondere wurde die Aktivität von (a) Schweinepankreas- Elastase, (b) Trypsin, (c) Thrombin und (d) Plasmin in Gegenwart diese Inhibitoren und der synthetischen Substrate: (a) Succinyltrialanin-p-nitroani lid, (b) N-Benzoyl-DL-arginin-p-nitroanilid, (c) N-p-Tosyl-gly-pro-arg-p-nitroanilid bzw. (d) N-p-Tosyl-glypro-lys-p-nitroanilid, bestimmt.
Jedes Enzym wurde zuerst 15 Minuten lang mit 0 bis 50 µg/ml der oben erwähnten Verbindung B oder P inkubiert, die in Aceton wie in dem Test mit menschlicher Leukozyt-Elastase aufgelöst war, wobei die Endkonzentration dieses Lösungsmittels in der Reaktionsmischung 1 % betrug.
Das geeignete Substrat wurde dann zu jedem Enzym zugesetzt, und seine Hydrolyse mit einem Philips 8700 Spektrophotometer bei 410 nm durch Messen der in dem Medium auftretenden Menge an p-Nitroanilin überwacht.
Die Ergebnisse wurden zum Auswerten der Inhibierung der enzymatischen Aktivität gegen die Menge an in dem Medium vorhandenen Inhibitor verwendet. Diese Kurven wurden dann zur Ermittlung der mittleren hemmenden Konzentration (IC&sub5;&sub0;) in Mol/ verwendet, welche 50 % der enzymatischen Aktivität inhibiert.
Die Hemmung der menschlichen Leukozyt-Elastase wurde ebenfalls wie in Beispiel 12 bestimmt.
Um in der Lage zu sein, die inhibierende Kraft der an den verschiedenen Enzymen verwendeten untersuchten Verbindungen zu vergleichen, wurde der E/IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet, worin E die Konzentration des Enzyms in der Reaktionsmischung (auch in Mol/ angegeben) bedeutet. Je höher der Wert dieses Quotienten, desto stärker die hemmende Aktivität, und daher umso niedriger die Anzahl der Mole des Inhibitors, die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung für die gleiche Anzahl von Molen des Enzyms benötigt werden.
Die in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß Palmitoylbenzisothiazolinon-1-dioxid ein besserer Inhibitor als Butyrylbenzisothiazolinon-1-dioxid ist, unabhängig von dem verwendeten Enzym. Außerdem zeigen diese Inhibitoren verschiedene Spezifizitäten für die verschiedenen verwendeten Serin-Proteasen. So inhibiert 2-Butyrylbenzisothiazolinon-1-dioxid menschliche Leukozyt-Elastase und Schweinepankreas-Elastase stärker als sie Thrombin inhibiert; es hat keine Wirkung auf Plasmin und aktiviert sogar Trypsin. 2-Palmitoyl-2-benzisothiazolinon-1-dioxid inhibiert menschliche Leukozyt-Elastase, Schweinepankreas-Elastase und Trypsin 20-40mal so stark wie es Thrombin inhibiert. Dies zeigt an, daß die Verbindung gemäß der Erfindung, d.h. 2-Palmitoylbenzisothiazolinon-1-dioxid, viel wirksamer als 2-Butyrylbenzisothiazolinon-1-dioxid ist, in welchem die Kohlenwasserstoffkette weniger als neun Kohlenstoffatome enthält. Tabelle II
Die Beispiele 16 bis 21 erläutern irgendwelche kosmetische Zusammensetzungen, enthaltend Elastase-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 16

Dieses Beispiel erläutert ein Gel für die Haarbehandlung, wobei dieses Produkt die in Beispiel 2 erwähnte Verbindung enthält, d.h. 2-Myristoylbenzisothiazolinon-1-dioxid, und das die folgende Zusammensetzung hat.

Beispiel 17

Dieses Beispiel erläutert eine Gesichtspackung, enthaltend den in Beispiel 4 verwendeten Inhibitor, d.h. 2-Stearoylbenzisothiazolinon-1-dioxid, mit der folgenden Zusammensetzung, wobei das Produkt durch Zusammenmischen der Bestandteile hergestellt wird.

Beispiel 18

Dieses Beispiel erläutert eine für die Behandlung von Nägeln geeignete Lotion, enthaltend den in Beispiel 6 verwendeten Inhibitor, d.h. 2-Undecenoylbenzisothiazolinon-1-dioxid, welche die nachstehende Zusammensetzung hat, wobei die Lotion (welche einen pH-Wert von 4,4 hat) durch Homogenisieren der Mischung ihrer Bestandteile hergestellt wird.

Bespiel 19

Dieses Beispiel erläutert eine Hautcreme, gebildet durch eine Wasser-in-Öl-Emulsion, und enthaltend den Inhibitor von Beispiel 1, d.h. 2-Lauroylbenzisothiazolinon-1-dioxid in seiner kontinuierlichen ölphase, wobei die Zusammensetzung der Creme die folgende ist.
Diese Hautcreme, welche einen pH-Wert von 4 hatte, wurde durch Zusammenmischen der Silicone, des Bleichmittels und des Konservierungsrnittels, Zugabe einer Mischung der anderen Bestandteile in kleinen Anteilen, und Homogenisieren des Produkts, hergestellt.

Beispiel 20

Dieses Beispiel erläutert eine Creme vorn Wasser-in-Öl-Typ, welche Sonnenschutzrnittel in seiner kontinuierlichen Ölphase, zusammen mit dem Inhibitor von Beispiel 7, d.h. 2-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)-benzisothiazolinon-1-dioxid, enthält. Diese Creme hatte die folgende Zusammensetzung.

Beispiel 21

Dieses Beispiel erläutert eine Creme vorn Wasser-in-öl-Typ, die Sonnenschutzmittel in seiner kontinuierlichen Ölphase enthält, zusammen mit dem Inhibitor mit der Formel VIIa von Beispiel 11, d.h. 1,10-Decandioyl-bis(benzisothiazolin-3-oxo-1,1- dioxid), mit der folgenden Zusammensetzung

Claims

1. Eine kosmetisch oder pharmazeutisch geeignete Zusammensetzung, enthaltend

(i) einen Elastase-Inhibitor, welcher zumindest ein Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivat mit der nachstehenden Formel I ist

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, und

R² eine einwertige C&sub1;&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit OH- oder COOH-Gruppe, oder Dec-9-enyl bedeutet,

R² eine Gruppe der Formel II ist

worin R³ eine zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte aliphatische C&sub2;&submin;&sub6;-Gruppe ist,

ein aromatischer Nucleus ist,

R&sup4; OH, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist,

n den Wert Null aufweist oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 bedeutet, und, falls n > 1 ist, können die R -Gruppen verschieden sein, oder weiter ist

R² eine Gruppe mit der Formel III

worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, und

R&sup5; eine zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte aliphatische C&sub8;&submin;&sub2;&sub0;-Gruppe ist,

und (ii) einen pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Träger oder Vehikel.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R² eine C&sub1;&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoff- atom und R² eine mit COOH substituierte Alkylgruppe, oder eine Alkenylgruppe, ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und R² aus Nonyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl-, Carboxyoctyl- und Dec-9-enyl-Gruppen ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff- atom ist und R² eine Gruppe mit der Formel

bedeutet, worin R³ eine gesättigte oder olefinisch ungesättigte zweiwertige aliphatische C&sub2;&submin;&sub6;-Gruppe bedeutet, R&sup4; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist und n = 1 oder 2.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin eine 3,4-Dimethoxycinnamoyl-, Cinnamoyl-, Dihydrocinnamoyl- oder p-Methoxyphenylbutyrylgruppe ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und R² eine Gruppe mit der Formel III

ist, worin R¹ Wasserstoff und R&sup5; eine zweiwertige gesättigte aliphatische Gruppe bedeutet.

9. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche 0,1 bis 5 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel I enthält.

10. Ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der menschlichen Haut, umfassend das örtliche Aufbringen einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 darauf.

11. Die Verwendung eines Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivats gemäß der Definition in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 in ei-- ner kosmetischen Zusammensetzung.

12. Die Verwendung eines Benzisothiazolinon-1-dioxid-Derivats gemäß der Definition in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Inhibierung von Elastase.