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DE69109276T2 - Hydroquinonester von aminosäuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische zusammensetzungen. - Google Patents

Hydroquinonester von aminosäuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische zusammensetzungen.

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Publication number
DE69109276T2
DE69109276T2 DE69109276T DE69109276T DE69109276T2 DE 69109276 T2 DE69109276 T2 DE 69109276T2 DE 69109276 T DE69109276 T DE 69109276T DE 69109276 T DE69109276 T DE 69109276T DE 69109276 T2 DE69109276 T2 DE 69109276T2
Authority
DE
Germany
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group
formula
hydrogen atom
derivative
preparation
Prior art date
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Application number
DE69109276T
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DE69109276D1 (de
Inventor
Guy Derrieu
Claude Laruelle
Bernard Raynier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virbac SA
Original Assignee
Virbac SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virbac SA filed Critical Virbac SA
Publication of DE69109276D1 publication Critical patent/DE69109276D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69109276T2 publication Critical patent/DE69109276T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die Erfindung betrifft Hydrochinon-Aminosäureester, diese enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Präparate, insbesondere dermatologische Präparate mit depigmentierender Aktivität sowie ihre pharmazeutischen, kosmetischen oder ästhetischen Anwendungen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser neuen Hydrochinonester ausgehend von natürlichen Aminosäurederivaten.
  • Es ist bekannt, daß Hydrochinon und seine einfachen Derivate, wie der Monomethylether und der Monobenzylether, obwohl sie gegenwärtig in die weniger reizenden Mittel der Tyrosinase-Inhibitoren eingereiht werden und ein optimales Wirksamkeits-/Tolereranzverhältnis zeigen, trotzdem eine starke Reizung und eine Sensibilisierung der Haut hervorrufen und mit einer längeren Anwendung als Depigmentierungsmittel sowohl in der Dermatologie als auch in der Kosmetologie nicht kompatibel sind.
  • In der Tat müssen topische Depigmentiermittel unbedingt drei Erfordernisse erfüllen: Besitz einer depigmentierenden Wirkung ausschließlich auf die zu behandelnden Läsionen, keine Erzeugung von Reizung noch von post-inflammatorischer Sekundärpigmentierung und kein Hervorrufen weder einer Allergie noch eines systemischen depigmentierenden Effekts.
  • Bestimmte synthetische Produkte, Corticoide oder Quecksilberverbindungen wirken auf die Mellanogense ein, aber besitzen eine bestimmte Anzahl von Nebenwirkungen, die eine wiederholte lokale Anwendung contraindizieren.
  • Um die Hautreizung zu vermindern, wurde eine ganze Anzahl von Begleitverbindungen vorgeschlagen. Es ist insbesondere die Assoziation Hydrochinon - Vitamin-A-Säure und ein Corticoid vorgeschlagen, was in der Praxis aus Gründen des Vorhandenseins von anderen Nebenwirkungen eingeschränkt wurde [J. Invest. Dermatol. 73(5), S. 357, (1979)].
  • Andererseits besitzen Hydrochinon und seine einfachen Derivate den Hauptnachteil, daß sie oxidationsempfindlich sind, selbst in Gegenwart von Stabilisatoren, wie Ascorbinsäure oder Natriumsulfit [J. Invest. Dermatol. 62, S. 436, (1974)], was einerseits eine Braunfärbung der Präparate und andererseits die Erzeugung von besonders hautreizenden Teilchen mit sich bringt, was so die topische Anwendung von Hydrochinon und seinen einfachen vorstehend genannten Derivaten einschränkt.
  • Um die verschiedenen Nachteile zu beseitigen, wurden andere Hydrochinonderivate vorgeschlagen. Das französische Patent Nr. 2 577 805 von SHISEIDO und die europäische Patentanmeldung Nr. 60092 von SUNSTAR KABUSHIKI KAISHA beanspruchen jeweils Heteroside und Carbonsäureester mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen von Hydrochinon.
  • Jedoch besitzen sowohl die in dem französischen Patent Nr. 2 577 805 als auch in der europäischen Patentanmeldung beschriebenen Verbindung eine Reihe von Nachteilen; in der Tat besitzen die in dem französischen Patent Nr. 2 577 805 beschriebenen Verbindungen einen ausschließlich hydrophilen Charakter, was nicht das Eindringen in die tiefen Schichten der Haut erlaubt, wo die Wirkung des Wirkstoffs verlängert werden kann, und was so die Wirksamkeit dieser Produkte beschränkt. Die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 60092 beschriebenen Produkte besitzen ihrerseits einen im wesentlichen lipophilen Charakter, was ebenso die Wirksamkeit dieser Produkte in dem Maß, in dem ihre Diffusion in Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten gering ist, einschränkt.
  • Aufgabe der Erfindung ist folglich die Bereitstellung von Hydrochinonderivaten, die besser den Erfordernissen der Praxis entsprechen als die Derivate aus dem Stand der Technik, insbesondere dahingehend, daß sie eine beachtliche Licht-, Wärme- und Wasserstabilität besitzen.
  • Die Erfindung betrifft Hydrochinonester natürlicher Aminosäuren, die einen ampiphilen Charakter besitzen können, und diese enthaltende Formulierungen oder Präparate.
  • Diese Verbindungen entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel (I)
  • worin A für einen Rest einer natürlichen alpha-Aminosäure oder für ein einfaches Derivat dieser letzteren, wie einen Methylester, Ethylester, oder ein primäres Amid im Fall der Aminodicarbonsäuren steht;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, oder eine Benzylgruppe bedeutet;
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, einen Alkylcarbonylrest mit einer 2- bis 20gliedrigen Kohlenwasserstoffkette bedeutet oder zusammen mit A für einen stickstoffhaltigen Ring steht,
  • mit der Maßgabe, daß R&sub2; nicht für ein Wasserstoffatom steht, wenn A oder R&sub1; Methylgruppen bedeuten, daß R&sub2; nicht für eine Benzoylgruppe steht, wenn A ein Wasserstoffatom oder R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet und daß R&sub2; nicht für eine Acetylgruppe steht, wenn A eine Benzylgruppe und R&sub1; eine Methylgruppe bedeuten;
  • R&sub3; für ein Wasserstoffatom und, nur wenn A und R&sub2; einen Stickstoffenthaltenden Ring bedeuten, für einen Alkylcarbonylrest mit einer 1- bis 20gliedrigen linearen Kohlenwasserstoffkette oder für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1- bis 18gliedriger Kohlenwasserstoffkette steht.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Derivats steht A für ein Wasserstoffatom zusammen mit R&sub2; für einen Stickstoff-enthaltenden Ring oder für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassende Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer der folgenden Gruppen -OH, SH, C&sub6;H&sub4;-OH, CO-NH&sub2;, COOH, NH&sub2;, NH-CNH&sub2;-NH&sub2;, C&sub6;H&sub5;, Indol, S-CH&sub3;, Imidazol, wobei die Substituenten gegebenenfalls ihrerseits verestert sein können.
  • A bezeichnet so den Rest einer natürlichen alpha-Aminosäure, ausgewählt insbesondere unter Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Pyroglutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin.
  • Unter natürlichen Aminosäuren versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung die alpha-Aminosäuren, die die Proteine bilden. Die chirale Stellung in Position alpha bezeichnet die (1)- und (d)-Isomeren. Die allgemeine Formel (I) umfaßt das (1)-Isomere und die racemische Form der Aminosäure. Der Ausdruck Aminosäure umfaßt ebenso im Sinne der vorliegenden Erfindung die einfacheren Derivate, wie die Niedrigalkylmonoester, im Fall von Aminodicarbonsäuren.
  • Erfindungsgemäß umfaßt der Ausdruck Alkyl insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Eicosylgruppen.
  • Die Anmelderin hat gefunden, daß überraschenderweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine depigmentierende Aktivität besitzen, die mindestens vergleichbar und in den meisten Fällen überlegen bezüglich der des Hydrochinons und seiner einfachen Derivate ist, wobei sie überhaupt nicht die Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik besitzt. In der Tat besitzen die erfindungsgemäßen Produkte überraschenderweise eine beachtliche Licht-, Wärme-, Wasserstabilität, und können in geeigneter Weise mit allen Arten von pharmazeutischen und kosmetischen hydrophilen und lipophilen Grundstoffen gemischt werden.
  • Gemäß einer vorteilhaften Durchführungsform dieser Ausführungsform bezeichnet A mit R&sub2; einen Pyrrolidin-2-on-Ring, wobei die Verbindungen der nachstehenden Formel (II)
  • entsprechen, worin R&sub1; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II) bezeichnet A zusammen mit R&sub2; auch einen Pyroglutaminsäurerest.
  • Eine bestimmte Anzahl von Druckschriften beschreiben das Interesse an dem Pyroglutaminsäurerest auf dem dermatologischen und kosmetischen Gebiet und insbesondere die Tatsache, daß das Natriumsalz der (1)-Pyroglutaminsäure die Deshydratation der Haut verhindert, indem es ihr Zartheit, Geschmeidigkeit und Elastizität verleiht (J. Soc. Cosmet. Chem. (1984) 35(3), 171). Das französische Patent Nr. 2 122 495 von KARL THOMAE beansprucht die Verwendung von aliphatischen Pyroglutamaten bei der Behandlung und der Hygiene der Haut; UNILEVER schlägt in der europäischen Patentanmeldung Nr. 176 217 die Verwendung von (1)-Pyroglutaminsäureester zur Herstellung von Präparaten zur topischen Verwendung, insbesondere zur Behandlung von Sonnenbränden, Akne, Hyperkeratosen, vor; MERCK beansprucht in dem europäischen Patent Nr. 227 531 die Verwendung von Pyroglutamaten als Vektoren, die die Hautdurchdringung von Medikamenten stärken, und die japanische Gesellschaft TEIJIN beschreibt in der europäischen Patentanmeldung Nr. 123 943 Glycerinpyroglutamate.
  • Indes besitzen jedoch die erfindungsgemäßen Ester der Formel (II) die unerwartete Eigenschaft, daß sie eine große Stabilität und eine verlängerte Wirkung auf die Feuchtigkeit der Haut besitzen.
  • Die Anmelderin meint, daß diese unerwartete Wirkung auf die Tatsachen zurückzuführen ist, daß die Verbindungen der Formel (II) eine Analogie mit natürlichen Peptiden besitzen, die einen Pyroglutaminsäurerest besitzen, und daß sie deshalb die Substrate der Wahl für das Enzym sind, das eine Synthesestufe der Pyroglutaminsäure gewährleistet und das im stratum corneum vorhanden ist. Die erfindungsgemäßen Ester der Formel (II) dringen leicht in diese Zone vor und tragen dazu bei, dort einen entsprechenden Pyroglutaminsäuregehalt zu sichern. Diese ist bei Erzeugung im Inneren der Zellen des stratum corneum sehr wenig empfindlich gegenüber Entfernung durch Waschen ebenso wie die durch Hydrolyse freigesetzte aktive Einheit. Auf diese ist nun die Wirkung einer verlängerten depigmentierenden Wirkung zurückzuführen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Depigmentiermittel verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung und die Anwendung der Depigmentiermittel wie in den Ansprüchen 10 und 11 definiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit geeigneten Trägern zur Herstellung von pharmazeutisch und/oder kosmetischen Präparaten, die insbesondere, bei der Behandlung von unerwünschten Melamin-Überpigmentierungen und insbesondere von Sommerprossen (Ephitelide), von Schwangerschaftsstreifen (Chloasma), Altersflecken oder lentigo senile, von Hyperpigmentierungen nach Traumata oder Läsionen, von phototoxischen Reaktionen als Folge insbesondere von Parfums wirksam sind, assoziiert werden.
  • Die gleichen Präparate sind auch für Personen geeignet, die ihren Teint, der für zu dunkel befunden wurde, aufhellen wollen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur ästhetischen Behandlung des Menschen zur Modifikation der Hautpigmentierung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine geeignete Menge des erfindungsgemäßen Depigmentiermittels topisch verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und/oder kosmetischen Präparate bewirken keine sensible Hautreizung und sensibilisieren diese nicht und können daher kontinuierlich über eine lange Zeitspanne angewendet werden.
  • Man kann unabhängig voneinander die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Präparaten, die für die Anwendung auf der Haut geeignet sind, wie in Pomaden, Cremes, Aerosolen, Pudern, Tinkturen, Gelen, Pasten oder Lotionen, anwenden. Die entsprechenden Präparate besitzen als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder als pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese wirksamen Inhaltsstoffe sind üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%, vorhanden. Es ist in der Tat darauf hinzuweisen, daß, wenn der Gehalt des Wirkstoffs 20% überschreitet, keine entsprechende Verbesserung eintritt, während, wenn dieser unter 0,01% liegt, die gewünschten Wirkungen nicht mehr garantiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Präparate können alle klassischen Inhaltsstoffe, die üblicherweise in kosmetischen oder pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung der Haut verwendet werden, enthalten. Diese Inhaltsstoffe sind beispielsweise
  • . natürliche oder synthetische Öle, wie Flüssigparaffin, Rhizinusöl, Squalan und Kokosnußöl;
  • . Antioxidantien, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ethylgallat und Tocopherol;
  • . grenzflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurat, Laurylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, N-Stearyl N,N-dimethylglycinnatrium, Polyoxypropylenglyceryletherphosphat;
  • . Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Natriumpyroglutamat, Natriumlactat;
  • . Verdickungsmittel, wie Tragantgummi, Quittensamengummi, Xanthangummi, Carboxyvinylpolymeres und Bentonit;
  • . Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Alkyl-p-hydroxybenzoate, Dehydroessigsäure und Trichlorcarbanilid;
  • . Farbstoffe und Pigmente, wie saures Rot, Rhodamin B, Violamin R, Orange SS, Naphthol, Gelb-S, Tartrazin, Alizarin, Cyaningrün-F, saures Violett, Carthamin, blaues und gelbes Eisenoxid, Titandioxid, Kobaltblau, Blaurosa und Überseeviolett, Carbonschwarz;
  • . Wachse, wie Bienenwachs, Japanwachs, Carnaubawachs, Candellilawachs und Lanolin;
  • . filmbildende Mittel, wie Nitrocellulose und Polyvinylalkohol;
  • . Lösungsmittel, wie Wasser und Alkohole, beispielsweise Ethanol;
  • . Puder, wie Aluminiumpuder, Talk, Kaolin, Zinkoxid, Titandioxid, Glimmer, Calciumcarbonat;
  • . Weichmacher, wie Acetyltributylcitrat und Dibutylphthalat;
  • . UV-Filter, wie diejenigen vom Typ p-Aminobenzoesäure und entsprechende Ester vom Typ Salicylat, Cinnamat und Benzophenonderivate; und
  • . Duftstoffe, wie Moschus, Cibett, Ambra, Jasmin und Rosenessenz.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • können nach bekannten Techniken hergestellt werden. Darunter sind zu nennen:
  • a) Aktivierung der Carbonsäurefunktion einer am Stickstoff durch einen Benzyloxycarbonylrest geschützten Aminosäure und Umsetzung mit einem Derivat p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1;, wobei R&sub1; hier nachstehend wie vorstehend definiert ist. Die Aktivierungsreagentien der Carboxylfunktion werden aus 1,1- Carbonyldiimidazol, 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol), N-Hydroxyphthalimid, N- Hydroxysuccinimid, bevorzugt 1,1-Carbonyldiimidazol, ausgewählt. Die Schutzgruppe wird sanft durch katalytische Hydrogenolyse, die in einem inerten Lösungsmittel, einem sekundären Alkohol oder Essigsäure durchgeführt wird, abgespalten, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhalten werden:
  • b) die Acylierung einer Aminosäure in einem Zweiphasenmedium Wasser/organisches Lösungsmittel durch ein reaktives Derivat der Säure R&sub2;OH (wobei R&sub2; einen Alkylcarbonylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet), bevorzugt durch das entsprechende Chlorid. Die so erhaltene Verbindung kann auch durch Acylierung des Benzylesters der entsprechenden Aminosäure durch die gleiche reaktive Verbindung in einem organischen Medium mit einem Säureakzeptor, gefolgt von einer Hydrogenolyse, durchgeführt werden. Das so erhaltene Produkt wird vor der Reaktion mit einem Derivat p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1;, wie in Absatz a) erklärt, umgesetzt und führt zu den Verbindungen der Formel (IV):
  • c) Die Acylierung der entsprechenden Aminosäure, sofern A und R&sub2; einen stickstoffhaltigen Ring bedeuten, durch ein reaktives Säurederivat R&sub3;OH (wobei R&sub3; einen Alkylcarbonylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet), gemäß dem in Absatz b) erwähnten Ausführungsformen.
  • Die Alkylierung - wenn R&sub3; einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet und A und R&sub2; einen stickstoffhaltigen Ring bezeichnen - des Natriumsalzes des Benzylesters der entsprechenden Aminosäure wird durch ein reaktives Derivat R&sub3;X durchgeführt, wobei X ein Halogen, bevorzugt Brom, ist. Auf diese Alkylierung folgt eine Hydrogenolyse. Das Natriumsalz wird allgemein in situ durch die Vermittlung von Natriumhydrid oder Natriummethylat hergestellt.
  • Die erhaltenen Verbindungen, charakterisiert durch die nachstehende
  • Formel (V):
  • werden vor der Umsetzung mit einem Derivat p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1;, wie unter Absatz a) erklärt, aktiviert, wodurch die Verbindungen der Formel (II) erhalten werden.
  • d) Schließlich verwendet man zum Erhalt der Verbindungen der Formel (II), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, eine einfache und leistungsfähige Technik, die darin besteht, daß man eine direkte Fusion ohne Lösungsmittel und unter inerter Atmosphäre der entsprechenden Aminosäure mit dem Derivat p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1; durchführt.
  • Im allgemeinen werden die Reagentien in stöchiometrischen Verhältnissen verwendet. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln, die gegenüber den Reagentien inert sind, wie Chloroform, Dichlormethan, Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Säureakzeptoren sind im allgemeinen tertiäre Stickstoffbasen, bevorzugt Pyridin oder Triethylamin.
  • Außer den vorstehenden Ausführungsformen umfaßt die Erfindung noch andere Ausführungsformen, die aus der nachstehenden Beschreibung hervorgehen.
  • Die folgenden Beispiele sind Erläuterungen der Verbindungen der Formel (I), der diversen vorstehend näher ausgeführten Herstellungswege, dermatologischer oder kosmetischer Präparate, die diese enthalten, und Bewertungstests der Präparate.
  • Es ist jedoch zu verstehen, daß diese Ausführungsbeispiele und der Versuchsbericht nur der näheren Erläuterung des Gegenstands der Erfindung dienen und in keiner Weise eine Beschränkung davon darstellen sollen.
  • Alle erhaltenen Verbindungen wurden einer dünnschichtchromatographischen Analyse (DC) unterworfen und ergaben nur einen Flecken. Die DCs wurden auf Kieselgelplatten F 254 durchgeführt und in den folgenden Systemen entwickelt:
  • (i) : Toluol 10; Ethylformiat 10; Ameisensäure 1.
  • (ii) : Benzol 30; Methanol 1.
  • (iii) : n-Butanol 8; Essigsäure 1; Wasser 1.
  • Die Ergebnisse der an allen Verbindungen durchgeführten Centesimalanalysen entsprechen den theoretischen Formeln.
    • BEISPIEL I: 4-HYDROXYPHENOL-(L)-PYROGLUTAMAT
  • 129 g (1 mol) (1)-Pyroglutaminsäure und 110 g (1 mol) Hydrochinon werden innig vermischt, bei 175ºC unter einem Stickstoffstrom 18 Stunden lang gerührt, auf 50ºC abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 400 ml) extrahiert. So wird ein Rohprodukt hergestellt, das durch zweimaliges Verrühren mit Ethylacetat (250 ml) gereinigt wird. So wird die Titelverbindung in kristalliner Form mit einem Fp. von 179/820 erhalten. In der DC zeigt die Verbindung einen einzigen Flecken, Rf(i) = 0,33.
    • BEISPIEL II: 4-HYDROXYPHENOL-N-HEXADECANOYL-(L)-ALANINAT a): N-Hexadecanoyl-(1)-alanin:
  • Die Titelverbindung wird durch Acylieren von (1)-Alanin durch eine stöchiometrische Menge von Hexadecansäurechlorid in einem Zweiphasenmedium Wasser/Ethylether in Gegenwart von Natriumcarbonat und 10% Natriumhydroxid erhalten. Sie liegt in kristallinem Zustand mit einem Fp. von 94/7º vor und ergibt nur einen Flecken in der DC, Rf(i) = 0,60.
    • b) 4-Benzoylphenol-N-hexadecanoyl-( l)-alaninat:
  • 16,4 g (0,05 mol) Hexadecanoyl-(1)-alanin und 8,1 g (0,05 mol) 1,1,- Carbonylimidazol werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst, bei 5º 1 Stunde lang gerührt. 10 g (0,05 mol) 4-Benzoyloxyphenol in 50 ml Dimethylformamid werden dazu gegossen, es wird 18 Stunden lang gerührt, eingedampft, anschließend in Chloroform aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und verdünnter Natronlauge und Trocknen wird die Titelverbindung in reinem Zustand mit einem Fp. = 77/9º erhalten. Sie ergibt nur einen Flecken in der DC, Rf(i) = 0,76.
  • c) 4-Hydroxyphenol-N-hexadecanoyl-(1)-alaninat:
  • Die in Essigsäure erhaltene Verbindung wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle der Hydrogenolyse unterworfen. Am Ende der Reaktion wird filtriert, verdampft, und der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, wodurch die Titelverbindung in kristallinem Zustand mit einem Fp. = 66/7º erhalten wird. Sie ergibt in der DC nur einen Flecken, Rf(i) = 0,49.
    • BEISPIELE III BIS XV
  • Gemäß den vorstehend aufgeführten Bedingungen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • III: 4-Benzyloxyphenol-N-benzoylglycinat: Fp. = 138/40º
  • IV: 4-Hydroxyphenol-N-benzoylglycinat: Fp. = 149/51º
  • V: 4-Methoxyphenol-N-hexadecanoyl-(1)-alaninat: Fp. = 70/1º
  • VI: 4-Methoxyphenol-N-octyl-(1)-pyroglutamat: Fp. = 95/7º
  • VII: 4-Methoxyphenol-N-hexanoyl-(1)-pyroglutamat: Fp. = 103/5º
  • VIII: 4-Hydroxyphenol-(1)-alaninat: Fp. 154/8º
  • IX: 4-Benzyloxyphenol-N-decanoyl-(1)-valinat: Fp. = 88/9º
  • X: 4-Hydroxyphenol-N-decanoyl-(1)-valinat: Fp. = 64/6º
  • XI: 4-Methoxyphenol-N-decanoyl-(1)-valinat: Fp: 81/3º
  • XII: 4-Benzyloxyphenol-N-dodecanoyl-(1)-leucinat: Fp. = 80/2º
  • XIII: 4-Hydroxyphenol-N-dodecanoyl-(1)-leucinat: Fp. = 61/3º
  • XIV: 4-Methoxyphenol-N-octadecanoyl-(1)-valinat: Fp. = 66/8º
  • XV: 4-Hydroxyphenol-N-hexanoyl- -methyl-(1)-glutamat: Fp: = 102/5º BEISPIEL XVI: DEPIGMENTIERENDES PRÄPARAT NR. 1 Inhaltsstoffe Stearinsäure: Stearylalkohol: Butylstearat: Glycerinmonostearat: Octylcinnamat: Propylenglykol: Verbindung gemäß Beispiel X: Kaliumhydroxid: Methyl-p-hydroxybenzoat: Propyl-p-hydroxybenzoat: Butylhydroxyltoluol: Demineralisiertes Wasser:
  • Das Propylenglykol und das Kaliumhydroxid werden in Wasser aufgelöst, und die wäßrige Phase wird auf eine Temperatur von 70º gebracht. Die anderen Inhaltsstoffe werden miteinander vermischt, durch Erhitzen geschmolzen und bei einer Temperatur von etwa 70º gehalten. Die ölige Phase wird mit der wäßrigen Phase vereinigt und das Gemisch wird mit einem Homogenisator emulgiert. Das Produkt wird auf Umgebungstemperatur unter Rühren abgekühlt. BEISPIEL XVII: DEPIGMENTIERENDES PRÄPARAT NR. 2 Inhaltsstoffe Bienenwachs Ceresin Weißvaseline Hydratisieres Lanolin Isopropylmyristat Squalan Flüssigparaffin Polyoxyethylencetylether Verbindung gemäß Beispiel I Glycerinmonostearat Propylenglykol Butylhydroxytoluol Demineralisiertes Wasser
    • Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel XVI. BEISPIEL XVIII: DEPIGMENTIERENDES PRÄPARAT NR. 3
  • Das Carboxyvinylmonomere wird in Wasser aufgelöst und das Dipropylenglykol, der Oleylether, die Verbindung gemäß Beispiel XIII, die Konservierungsstoffe werden in Ethanol aufgelöst. Die alkoholische Lösung wird der wäßrigen Lösung hinzugefügt, die so erhaltene Lösung wird neutralisiert und mit Kaliumhydroxid und (1)-Arginin angedickt.
    • BEISPIEL XIX: ERGEBNISSE DER BEWERTUNGSSTESTS DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRÄPARATE XVI BIS XVIII
  • Die entsprechenden Präparate besitzen einen potentiellen Hydrochinongehalt von 2%. Sie werden mit einem Präparat Nr. 4, das gemäß Beispiel XVI hergestellt wurde, aber 2% Hydrochinon anstelle der Verbindung gemäß Beispiel X enthält, verglichen.
    • a) Depigmentierende Aktivität:
  • Diese wird durch Aufbringen von Proben auf 20 Patienten, die an Chloasma leiden, bewertet. Bei jedem der Patienten werden am Morgen und am Abend auf vier verschiedenen Zonen die vier Präparate in einer Menge von 0,2 g jeweils aufgebracht, wobei jede Zone das gleiche Produkt während der ganzen Behandlungsdauer, nämlich 8 Wochen, erhält.
  • Die Verbesserungen werden visuell jede Woche beobachtet, wobei der Experimentator auch die Verträglichkeit der Behandlung beurteilt, indem alle Veränderungen der Haut oder sonstige Veränderungen, deren Ursache die laufende Behandlung sein könnte, festgestellt werden. Es konnte so die spezielle Bedeutung der erfindungsgemäßen Präparate festgestellt werden, die perfekt vertragen werden und eine sehr signifikante depigmentierende Aktivität besitzen. Die nachstehende Tabelle I zeigt die bei der Behandlung erhaltenen Ergebnisse. Tabelle I Bemerkung (*) Präparat Nr. (*) xxx beachtliche Verbesserung xx: spürbare Verbesserung x: leichte Verbesserung o: keine Verbesserung
    • b) Stabilität:
  • Die Farbveränderung der Präparate 1 und 4 wird beobachtet, indem die Proben 12 Wochen lang bei 37º gelagert werden. Die Modifikationen werden visuell bewertet und sind in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben, welche die beachtliche Stabilität des Präparats, das eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, bestätigt. Tabelle II Präparat Lagerdauer (Wochen) (*)o: keine Veränderung x: leichte Bräunung xx: deutliche Bräunung xxx: beträchtliche Bräunung
    • BEISPIEL XX: BEWERTUNG DER OBERFLÄCHLICHEN UND TRANSKUTANEN VERTRÄGLICHKEIT DURCH WIEDERHOLTE ANWENDUNGEN
  • Die Präparate Nr. 2 und Nr. 4, das Präparat Nr. 5, hergestellt gemäß Beispiel XVII mit 4% Hydrochinonmonohexanoat anstelle der Verbindung gemäß Beispiel I, das Präparat Nr. 6, hergestellt gemäß Beispiel XVIII mit 5% Arbutin anstelle der Verbindung gemäß Beispiel XIII, werden verglichen.
  • Tägliche Anwendungen auf der Haut während 42 aufeinanderfolgenden Tagen an 24 Kaninchen, die regelmäßig alle 7 Tage geschoren werden, mit 6 Kaninchen pro Präparat werden in der retroskapulären Dorsalregion mit 2 g Präparat, das durch eine leichte Massage zum Eindringen gebracht wird, durchgeführt.
  • Bevorzugt werden Erytheme und Ödembildungen gemäß der folgenden Zahlenskala bewertet:
  • - kein Erythem (oder kein Ödem): O
  • - leichtes Erythem (oder sehr leichtes Ödem) kaum sichtbar: 1
  • - gut sichtbares Erythem (oder leichtes Ödem): 2
  • - bedeutendes Erythem (oder bedeutendes Ödem): 3
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt, in der die Anzahl der Kaninchen entsprechend jeder der Bewertungen angeführt ist. Tabelle III Nr. des PRÄPARATS DAUER (Wochen) ERYTHEM DEM
  • Im Verlauf dieser Untersuchung wurden auch einmal pro Woche das Aussehen und die Geschmeidigkeit der Haut, die Geschwindigkeit und das Aussehen der Fehlbildung und die Dicke der Hautfalte bewertet.
  • Alle diese Beobachtungen sowie die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben, die die spezielle Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bezogen auf die anderen Depigmentiermittel, darlegt.
    • BEISPIEL XXI: BEWERTUNG DER RETENTION IN DEN SUBKUTANEN GEWEBEN
  • Die Präparate Nr. 3 und Nr. 6 werden an sechs Ratten mit drei Ratten pro Präparat durch einmalige Verabreichung von 1 g/Ratte auf eine zuvor rasierte und perfekt umgrenzte Rückenzone verglichen. Nach 8 Stunden wird die exponierte Zone mit einem mit Alkohol getränkten Wattebausch gewaschen, die Tiere werden getötet, die der Dermis, Epidermis und dem stratum corneum entsprechenden Gewebe herausgeschnitten, homogenisiert, behandelt und für die HPLC-Analyse als Äquivalent des eingesetzten Wirkstoffs (P.A.) extrahiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengestellt. Tabelle IV Nr. des Präparats Dosis g/Ratte Angereicherte P.A. (a) äquivalente Menge (a): ausgedrückt in mg/g Gewebe
  • Diese Ergebnisse bestätigen zusammen mit den in den Beispielen XIX und XX betrachteten Bewertungen das spezielle Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich Hydrochinonglucosiden.

Claims (23)

1. Hydrochinonderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Hydrochinonester einer natürlichen Aminosäure besteht und daß es der folgenden Formel (I) entspricht
worin,
A für einen Rest einer natürlichen alpha-Aminosäure oder für ein einfaches Derivat dieser letzteren, wie einen Methylester, Ethylester, oder ein primäres Amid im Fall der Aminodicarbonsäuren steht;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, oder eine Benzylgruppe bedeutet;
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, einen Alkylcarbonylrest mit einer 2 bis 20gliedrigen Kohlenwasserstoffkette bedeutet oder zusammen mit A für einen stickstoffhaltigen Ring steht,
mit der Maßgabe, daß R&sub2; nicht für ein Wasserstoffatom steht, wenn A oder R&sub1; Methylgruppen bedeuten, daß R&sub2; nicht für eine Benzoylgruppe steht, wenn A ein Wasserstoffatom und R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet und daß R&sub2; nicht für eine Acetylgruppe steht, wenn A eine Benzylgruppe und R&sub1; eine Methylgruppe bedeuten;
R&sub3; für ein Wasserstoffatom und, nur wenn A und R&sub2; einen Stickstoff-enthaltenden Ring bedeuten, für einen Alkylcarbonylrest mit einer 1 bis 20gliedrigen linearen Kohlenwasserstoffkette oder für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18gliedriger Kohlenwasserstoffkette steht.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Wasserstoffatom, zusammen mit R&sub2; für einen Stickstoff-enthaltenden Ring, oder für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassende Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer der folgenden Gruppen, OH, SH, C&sub6;H&sub4;- OH, CO-NH&sub2;, COOH, NH&sub2;, NH-CNH&sub2;-NH&sub2;, C&sub6;H&sub5;, Indol, S-CH&sub3;, Imidazol, wobei die Substituenten gegebenenfalls ihrerseits verestert sein können, steht.
3. Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A mit R&sub2; Produkte, umfassend einen Pyrrolidin-2-on-Ring, bestimmt, wobei A auf diese Weise mit R&sub2; einen Pyroglutaminsäurerest definiert und wobei diese Produkte der folgenden Formel (II) entsprechen
worin
R&sub1; und R&sub3; dieselben Bedeutungen wie oben angegeben haben.
4. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es einen amphiphilen Charakter aufweist.
5. Derivat nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R&sub2; für einen Alkylcarbonylrest steht.
6. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest K&sub3; für eine Alkylgruppe steht.
7. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R&sub3; für einen Alkylcarbonylrest steht.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Hydrochinonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel umfaßt.
9. Pharmazeutisches Präparat, geeignet als Depigmentierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Hydrochinonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
10. Verwendung eines Hydrochinonderivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1, das der Formel (I') entspricht
worin A, R&sub1; und R&sub3; dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben und worin,
wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, A und R&sub1; für Methylgruppen stehen oder,
wenn R&sub2; eine Benzoylgruppe bedeutet, A für ein Wasserstoffatom und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen oder,
wenn R&sub2; eine Acetylgruppe bedeutet, A für eine Benzylgruppe und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen, um ein Medikament zu erhalten, das für eine Verwendung als Depigmentierungsmittel bestimmt ist.
11. Verwendung als Kosmetikprodukt eines Hydrochinderivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1, das der Formel (I') entspricht
worin A, R&sub1; und R&sub3; dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben und worin,
wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, A und R&sub1; für Methylgruppen stehen oder,
wenn R&sub2; eine Benzoylgruppe bedeutet, A für ein Wasserstoffatom und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen oder,
wenn R&sub2; eine Acetylgruppe bedeutet, A für eine Benzylgruppe und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen.
12. Kosmetisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Produkt nach Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem annehmbaren Vehikel, umfaßt.
13. Präparat nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 20 Gew.-% eines Produkts der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
14. Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 10 Gew.-% eines Produkts der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem annehmbaren Vehikel.
15. Verfahren zur kosmetischen Behandlung des Menschen, um die Hautpigmentierung zu modifizieren, gekennzeichnet durch die topische Applikation einer geeigneten Menge eines Produkts, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Produkten der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und den Produkten der Formel (I')
worin A, R&sub1; und R&sub3; dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben und worin,
wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, A und R&sub1; für Methylgruppen stehen oder,
wenn R&sub2; eine Benzoylgruppe bedeutet, A für ein Wasserstoffatom und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen oder,
wenn R&sub2; eine Acetylgruppe bedeutet, A für eine Benzylgruppe und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen,
gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem akzeptablen Vehikel.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Formel (I) oder das Produkt der Formel (I') in Form eines Präparats, umfassend 0,01 bis 20 Gew.-% dieses Produkts, vorliegt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß diese Produkte in Form eines Präparats, umfassend 0,1 bis 10 Gew.-% dieser Produkte, vorliegen.
18. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome bedeuten, ein Derivat der Formel p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1;, worin R&sub1; dieselbe Bedeutung wie oben angegeben hat, mit einer am Stickstoff geschützten geeigneten Aminosäure, deren Carbonsäurefunktion durch ein geeignetes Aktivierungsreagens aktiviert worden ist, umsetzt, daß man dann die Schutzgruppe durch katalytische Hydrogenolyse, durchgeführt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, eliminiert, um Verbindungen der folgenden Formel (III) zu erhalten
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivierungsreagentien für die Carboxylfunktion aus 1,1-Carbonyldiimidazol, 1,1-Carbonyldi(1,2,4-triazol), N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid ausgewählt werden, wobei 1,1-Carbonyldiimidazol bevorzugt ist.
20. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung einer geeigneten Aminosäure in einem Zwei-Phasen-Milieu Wasser/organisches Lösungsmittel mit einem reaktiven Derivat der Säure R&sub2;OH (R&sub2; steht für einen Alkylcarbonylrest wie oben definiert), vorzugsweise das entsprechende Chlorid, durchführt, um die Verbindungen der Formel (IV) zu erhalten
21. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht, eine direkte Verschmelzung ohne Lösungsmittel und unter inerter Atmosphäre der entsprechenden Aminosäure mit dem Derivat p-OH-C&sub6;H&sub4;-OR&sub1; durchführt, wobei R&sub1; dieselbe Bedeutung wie oben angegeben hat.
22. Zwischenprodukt für die Herstellung von Derivaten der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der folgenden Formel (III) entspricht
worin
A für einen Rest einer natürlichen alpha-Aminosäure oder eines einfachen Derivats der letzteren, wie einen Methylester, Ethylester, oder ein primäres Amid im Fall der Aminodicarbonsäuren steht,
R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder eine Benzylgruppe steht.
23. Zwischenprodukt für die Herstellung der Derivate gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es der folgenden Formel (IV) entspricht
worin
A für einen Rest einer natürlichen alpha-Aminosäure oder eines einfachen Derivats der letzteren, wie einen Methylester, Ethylester, oder ein primäres Amid im Fall der Aminodicarbonsäuren steht,
R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder eine Benzylgruppe steht, und R&sub2; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 5 hat, mit der Maßgabe, daß R&sub2; keine Acetylgruppe bedeutet, wenn A für eine Benzylgruppe und R&sub1; für eine Methylgruppe stehen.
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