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DE69116909T2 - 3,5-Di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylmethylenderivate von 2-substituierten Thiazolidinonen, Oxazolidinonen und Imidazolidinonen als antientzündlich wirkende Mittel - Google Patents

3,5-Di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylmethylenderivate von 2-substituierten Thiazolidinonen, Oxazolidinonen und Imidazolidinonen als antientzündlich wirkende Mittel

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Publication number
DE69116909T2
DE69116909T2 DE69116909T DE69116909T DE69116909T2 DE 69116909 T2 DE69116909 T2 DE 69116909T2 DE 69116909 T DE69116909 T DE 69116909T DE 69116909 T DE69116909 T DE 69116909T DE 69116909 T2 DE69116909 T2 DE 69116909T2
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DE
Germany
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bis
hydroxyphenyl
dimethylethyl
methylene
oxo
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DE69116909T
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Wiaczeslaw Antin Cetenko
David Thomas Connor
Jagadish Chandra Sircar
Roderick Joseph Sorenson
Paul Charles Unangst
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Publication of DE69116909T2 publication Critical patent/DE69116909T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
  • und pharmazeutisch annehmbares Basensalz oder Säureadditionssalz davon, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
  • Me bedeutet Methyl;
  • X bedeutet S, O, NH oder N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub8; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
  • Y bedeutet SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, NR&sub1;R&sub2;, NHCN, NH NHR&sub3;, NHNH NH&sub2;,
  • N(OR&sub6;)R&sub4;,
  • (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub4;, N(OH)COR&sub5;, NR&sub4;W, S(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub6; oder NR&sub7;COR&sub6;;
  • n hat den Wert 1, 2 oder 3;
  • m hat den Wert 1 bis 5;
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, wobei der Phenylring mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen oder (CH&sub2;)nNR&sub6;R&sub7; ausgewählt sind;
  • R&sub3; bedeutet H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl;
  • R&sub4; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub5; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen ausgewählt sind, oder CF&sub3;;
  • R&sub6; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub7; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • Z bedeutet O, S, NH, NCN; und
  • W bedeutet CO&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; die oben definierte Bedeutung hat, (CH&sub2;)mCOOH,
  • (CH&sub2;)mOH oder C(CH&sub2;OH)&sub3;, sowie die einzelnen Verbindungen
  • 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [((dimethylamino)(imino)methyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(cyclohexylhydroxyamino)-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]- 2-[(1-methylethyl)thio]-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethyl-4-hydroxyphenyl]methyliden]-α- cyano-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolacetami
  • Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Erfindung eröffnet auch die Verwendung jeder solchen Verbindung der Formel (I) oder Salzes von (I) bei der Produktion einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, anderer Entzündungszustände, Psoriasis, allergischer Krankheiten, Darmentzündungskrankheiten, gastrointestinaler Geschwüre, kardiovaskularer Zustände einschliesslich ischämischer Herzkrankheit und Atherosklerose, und ischämisch induzierten Zellschadens, insbesondere Hirnschadens zufolge von Schlaganfall, vorzugsweise einer Entzündungskrankheit oder eines Entzündungszustands, welche Zusammensetzung eine Entzündung, Psoriasis, Allergie, Geschwür, Ischämie, Atherosklerose entgegenwirkende oder cytoprotektiv wirkende Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von (I), wie im vorstehenden definiert, enthält.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung oder das Behandlungsverfahren sind so zu verstehen, das sie umfassen, was gegen eine der im vorstehenden genannten Krankheiten oder Zustände prophylaktisch wirkt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind als Inhibitoren von 5-Lipoxygenase, Cyclooxygenase oder beide Enzyme wirksam, was die Verwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung und den erfindungsgemässen Verfahren ergibt.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4- thiazolidinon, (Z)-, Methansulfonat-(1:1)-Salz, 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon, Monohydrochlorid, (Z)-, 5- [3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2,4- thiazolidindion, 2-Oxim (Z)-, 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)- 4-hydroxyphenyl]methylen)-2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon, (Z)-, 5-[[3,5-Bis(1,1-dimeth-ylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-[hydroxy(1-methylethyl)-amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)-, [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethyleth-yl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 45-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]-cyanamid, Cholin-Salz, 5- [[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (methylthio)-4(5H)-oxazolon, [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)amid und 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid.
  • Eine noch mehr bevorzugte Verbindung ist 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4- thiazolidinon, (Z)-, Methansulfonat-(1:1)-Salz, 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon, Monohydrochlorid, 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-phenyl]methylen]-2- [hydroxy(1-methylethyl)amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)- und [5- [3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5- dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid, Cholin-Salz.
  • Am meisten bevorzugt sind 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4-thiazolidinon, (Z)-, Methansulfonat-(1:1)-Salz und 5-[[3,5-Bis(1,1-di-methylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methoxymethylamino)- 4(5H)-thiazolon, Monohydrochlorid, (Z)-.
  • Anders als bei den in EP-A-0343643 beschriebenen Verbindungen bilden die mit Stickstoff substituierten erfindungsgemässen Verbindungen mit Säuren stabile Säureadditionssalze, und sie sind durch einen selektiven 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl-Rest gekennzeichnet. Sie sind kräftigere Inhibitoren von TXB&sub2; und LTB&sub4;.
  • Andere Dokumente im Stand der Technik, nämlich EP-A- 0211670, EP-A-0343644, Chem. Abst. 105 (1986) Nr. 90791X, und Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl), Seite 798, sind mit der vorliegenden Erfindung noch weniger verwandt.
  • Bei der vorliegenden Erfindung umfasst Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome und es bedeutet Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und deren Isomere.
  • Halogen bedeutet Chlor, Iod, Brom oder Fluor.
  • Phenyl bedeutet unsubstituiertes Phenyl oder substitulertes Phenyl mit einem, zwei oder drei Substituenten, von denen einer oder mehrere Alkyl mit einschliesslich 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, bei welchem R&sub4; unabhängig wie im vorstehenden definiert ist, SR&sub4;, bei welchem R&sub4; unabhängig wie im vorstehenden definiert ist, R&sub4; O, bei welchem R&sub4; unabhängig wie im vorstehenden definiert ist, C(O)OR&sub4;, bei welchem R&sub4; unabhängig wie im vorstehenden definiert ist, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, bei welchem R&sub6; und R&sub7; unabhängig wie im vorstehenden definiert sind, oder Nitro oder Halogen sind. Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist wie im vorstehenden definiert und über ein C&sub1;-C&sub4;-Alkenyl wie Methylenyl, Ethylenyl, Propylenyl, Butylenyl und deren Isomere verbunden.
  • Me bedeutet Methyl.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können geometrische Isomere enthalten. Somit umfasst die Erfindung die individuellen Isomere und Gemische davon. Die individuellen Isomere können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt oder isoliert werden.
  • Eine tautomere Form der ausgewählten Verbindungen der Formel (I) würde vom Fachmann als im Rahmen der vorliegenden Erfindung befindlich erkannt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind sowohl in der Form der freien Base und falls möglich der freien Säure oder in der Form der Basensalze davon als auch in der Form von Säureadditionssalzen verwendbar. Alle Formen liegen innerhalb des Rahmens der Erfindung. In der Praxis gleicht die Verwendung der Salzform letztlich der Verwendung der sauren oder freien Basenform. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Rahmen der Erfindung sind diejenigen, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure und von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, was jeweils das Hydrochlorid, Sulfamat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen ergibt, oder diejenigen, die von Basen wie geeigneten organischen und anorganischen Basen abgeleitet sind. Beispiele von geeigneten anorganischen Basen zur Bildung von Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen die Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Ammonium, Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink und dergleichen.
  • Salze können auch mit geeigneten organischen Basen gebildet werden. Geeignete Basen zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen mit erfindungsgemässen Verbindungen umfassen organische Basen, die nicht toxisch sind und stark genug sind, um solche Salze zu bilden. Diese organischen Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen dem Fachmann leicht verständlich sind. Nur zum Zwecke der Illustration kann gesagt werden, dass diese Klasse Mono-, Di- und Trialkylamine wie Methylamin, Dimethylamin und Triethylamin, Mono-, Di- und Trihydroxyalkylamine wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Aminosäuren wie Arginin und Lysin, Cholin, Guanidin, N-Methylglucosamin, N-Methylpiperazin, Morpholin, Ethylendiamin, N-Benzylphenethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dergleichen umfasst [vgl. beispielsweise "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977)].
  • Die Säureadditionssalze der genannten basischen Verbindungen werden hergestellt, indem entweder die freie Base der Verbindung (I) in wässrige Lösung oder wässrige alkoholische Lösung oder andere geeignete Lösungsmittel, welche die geeignete Säure oder Base enthalten, gelöst wird und das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird, oder die freie Base der Verbindung (I) mit einer Säure oder gleichwohl die einen Säurerest aufweisende Verbindung (I) mit einer solchen Base umgesetzt wird, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel erfolgt, worauf das Salz sich direkt abscheidet oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann.
  • Die im vorstehenden beschriebenen Basensalze der Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt, indem die geeignete Base mit einem stöchiometrischen Äquivalent der Säureverbindungen der Formel (I) umgesetzt wird, um pharmakologisch annehmbare Basensalze davon zu ergeben.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in hydratierten oder solvatierten Formen vorkommen.
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als Inhibitoren einer oder beider Enzyme 5-Lipoxygenase oder Cyclooxygenase oder bei der Behandlung von damit verbundenen Krankheiten und Zuständen können durch deren Wirkung in verschiedenen Standarduntersuchungsverfahren demonstriert werden. Eine Beschreibung jedes dieser Verfahren wird im nachstehenden gegeben.
    • ARBL/ARBC 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase- Untersuchungen an ganzen Zellen Materialien
  • Die Linie von basophilen Leukämie-Rattenzellen (RBL-1) wurde von American Type Culture Collection (Rockville, MD) erhalten.
  • Ausrüstungen ("kits") für Radioimmuno-Untersuchungen ("assay") (RIA) von LTB&sub4; und PGF2α wurden jeweils von Amersham (Arlington heights, IL) und Seragen (Boston, MA) erhalten.
  • Alle Gewebekulturmedien wurde von GIBCO (Grand Island, NY) erhalten.
    • Methode
  • RBL-1-Zellen werden in Suspensionskulturen im minimum- essentiellem Medium von Eagle mit Zusatz von 12 % fetalem Rinderserum bei 37ºC in einem Inkubator unter Zufuhr von Luft mit 5 % Kohlendioxid gezüchtet. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet. Sie werden mit kalter phosphatgepufferter Salzlösung von pH-Wert 7,4 gewaschen (PBS; NaCl 7,1 g; Na&sub2;HPO&sub4; 1,15 g; KH&sub2;PO&sub4; 0,2 g; und KCL 0,2 g/l). Die Zellen werden schliesslich in 1,0 mmol Calcium enthaltendem PBS bei einer Dichte von 2 x 10&sup6; Zellen/ml suspendiert. Die Zellen werden mit und ohne Testagens (in DMSO) während 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert (1 % DMSO hat keine Wirkung auf den Metabolismus von Arachidonsäure). Calcium-Ionophor A23187 (5 µmol) wird beigegeben und die Zellen werden während 7 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Röhrchen während 10 Minuten auf Eis gekühlt werden. Die Zeilen werden durch Zentrifugation getrennt und der Überstand wird bei -20ºC gelagert. Aliquote (100 µl) werden unter Verwendung der Ausrüstungen ("kits") für Radioimmuno- Untersuchungen, so wie sie von den Lieferanten zur Verfügung gestellt wurden, auf LTB&sub4; und PGF2α analysiert.
  • In der Tabelle I werden biochemische Daten aufgeführt, die mit dieser Untersuchung von ganzen Zellen erhalten wurden und als IC&sub5;&sub0; angegeben sind, die als die 50 % Inhibition verursachende Menge der Testverbindung oder als % von Inhibition bei den angegebenen µmol von gebildetem LTB&sub4; und PGF2α berechnet werden.
    • Untersuchung von durch Carrageenan induziertem Rattenpfoten-Ödem-2 (CFE-2): Protokoll
  • Eine Carrageenan-Lösung (1 % Gew.-/Vol.) wird hergestellt, indem 100 mg Carrageenan (Marine Colloidal Div., Springfield, NJ) in 10 ml sterile Salzlösung (0,9 %) (Travenol) gelöst werden. Die Lösung wird während 30 bis 45 Minuten verwirbelt. Die Tiere erhalten die Verbindung 1 Stunden vor der Erregung mit Carrageenan zudosiert. Ein Pfoten-Ödem wird induziert, indem 0,10 ml der 1 %igen Carrageenan-Lösung unter leichter Anesthäsie in den Sohlenteil der rechten Hinterpfote jeder Ratte subkutan injiziert werden. Das anfängliche Pfotenvolumen wird gleich nach der Erregung mit Carrageenan durch Quecksilber-Plethysmographie (Buxco Electronics) gemessen. Das Ödem wird 5 Stunden nach der Erregung mit Carrageenan gemessen. Die Differenz zwischen dem 5-Stunden- und dem anfänglichen Pfotenvolumen wird als Delta-Ödem ausgerückt. Für jede Testgruppe von Tieren wird das Delta-Ödem verwendet, um die prozentuale Inhibition von Ödem zu berechnen, die mit der Verbindung bei der untersuchten Dosis im Vergleich zur Kontrollgruppe mit dem Vehikel erreicht wird. Die Daten in der Tabelle I (die Dosis, bei welcher die Schwellung um den angegebenen Prozentsatz inhibiert wird) wird durch Probitanalyse für die Dosis, bei welcher die prozentuale Inhibition stattfindet, berechnet.
    • Untersuchung von durch Mycobacterium induziertem Rattenpfotensohlen-Ödem (MFE): Protokoll
  • Mycobacterium butyricum (5 mg/ml) wird durch Beschallung in einem Eisbad während 10 Minuten in Paraffinöl suspendiert. Pfotensohlen-Ödem wird am Tag 0 durch Injektion von 0,1 ml des Mycobacterium-Gemisches in die linke Hinterpfote von leicht anesthäsierten Ratten induziert. Die Schwellung der die Injektion empfangenden Hinterpfote wird 72 Stunden nach der Injektion durch Quecksilber-Plethysmographie (Buxco Electronics) bestimmt. Rattengruppen werden mit den (in 0,5 %iger Hydroxypropylmethylcellulose mit 0,2 % Tween-80 suspendierten) Testverbindungen oder mit dem Vehikel 1 Stunde vor der Mycobacterium-Injektion sowie am Tag 1 und am Tag 2 behandelt. Die Inhibition der Schwellung wird bestimmt, indem die Änderung des Hinterpfotenvolumens bei mit der Verbindung und mit dem Vehikel behandelten Ratten verglichen wird. Ein Wert ID&sub4;&sub0; (die Dosis, bei welcher die Schwellung um 40 % inhibiert wird) wird durch Probitanalyse berechnet oder als % Inhibition bei der in µmol ausgedrückten Dosis d.h. als % bei µmol angegeben.
    • Magengeschwür-Erzeugung (UD): Protokoll
  • Ausgewachsene männliche Wistar-Ratten (100-250 g) werden während 24 Stunden fastengelassen. Nach dem Fasten werden Testverbindungen (in 2 ml/kg 0,5 %iger Hydroxypropylmethylcellulose) oral verabreicht und der Zugang der Ratten zu Nahrung und Wasser wird ihnen während weiteren 6 Stunden untersagt. Die Ratten werden dann mit CO&sub2; geopfert, so dass der Magen entfernt, entlang der grösseren Krümmung geöffnet und bezüglich des Vorkommens von Magengeschwür untersucht werden kann. Die Resultate werden als Prozentsatz von Ratten mit Magengeschwür bei einer gegebenen Dosis oder als UD&sub5;&sub0; (die Dosis, welche in 50 % der Ratten Magengeschwür verursacht) ausgedrückt. TABELLE I Beispiel Nummer Erzeugung von Magengeschwür a. IC&sub5;&sub0; für LTB4-Inhibition b % Inhibition von LT durch @ 10 µM c IC&sub5;&sub0; für PGF2α d % Inhibition von PGF2α e N ist nicht aktiv bei den getesteten Dosis
  • Folglich umfasst die vorliegende Erfindung auch eine orale oder parenterale, vorzugsweise orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer der vorgenannten Krankheiten oder Zustände, welche eine gegen die Krankheiten oder Zustände wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, wie im vorstehenden definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Einem Arzt oder Tierarzt von üblichem Können ist es leicht festzustellen, dass ein Subjekt Symptome einer oder mehrerer der im vorstehenden beschriebenen Krankheiten zeigt. Ungeachtet des gewählten Verabreichungsweges sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), die im vorstehenden für die pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben wurden, in pharmazeutisch annehmbare Dosierungsformen nach herkömmlichen, dem Pharmazeuten bekannten Methoden formuliert.
  • Die Verbindungen können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Körnchen verabreicht werden. Sie können auch rektal oder vaginal in solchen Formen wie Zäpfchen oder Kerzen verabreicht werden; unter Verwendung von dem Pharmazeuten bekannten Formen können sie auch parenteral (d.h. subkutan, intravenös oder intramuskulär) eingeführt werden. Sie werden auch direkt in einen betroffenen Bereich (beispielsweise in Form von Augentropfen oder durch Inhalation) eingeführt. Zur Behandlung von Asthma oder Allergien, insbesondere von dermatologischen Störungen wie Erythem, Psoriasis und Akne können die Verbindungen auch topisch in Form von Salben, Gelen oder dergleichen verabreicht werden. Im allgemeinen ist jedoch der bevorzugte Verabreichungsweg oral.
  • Bei der Behandlung wird eine wirksame aber nicht toxische Menge der Verbindung verwendet. Dem Arzt oder Tierarzt von üblichem Können ist es leicht, die wirksame Menge der Verbindung zu bestimmen und zu verordnen, um dem Zustand, gegen den die Behandlung stattfindet, vorzubeugen oder ihn aufzuhalten. Bei diesem Vorgehen kann der Arzt oder Tierarzt zunächst ziemlich kleine Dosen verwenden und nachher die Dosis erhöhen, bis eine maximale Antwort erhalten wird.
  • Bei der Bestimmung, wann ein Inhibitor von Lipoxygenase, von Cyclooxygenase oder ein dualer Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitor angebracht ist, sollen, natürlich unter anderem, der jeweilige fragliche Zustand und dessen Schwere wie auch das Alter, Geschlecht, Gewicht und dergleichen des behandelten Subjekts in Betracht gezogen werden, und diese Bestimmung liegt im Rahmen der Fähigkeiten des behandelnden Arztes.
  • Zur medizinischen Verwendung wird natürlich die zur Erreichung einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon sowohl mit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Säugetier wie auch der jeweils behandelten Störung oder Krankheit variieren. Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für ein Säugetier, das an einem der im vorstehenden beschriebenen Zustände leidet oder leiden könnte, beträgt 0,1 µg bis 500 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht. Im Falle der systemischen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 500 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht liegen, wobei die am meisten bevorzugte Dosis 0,5 bis 50 mg/kg pro Körpergewicht des Säugetiers bei täglich zwei- oder dreimaliger Verabreichung beträgt. Im Falle der topischen Verabreichung beispielsweise auf die Haut oder in das Auge kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 ng bis 100 µg der Verbindung pro kg und typisch bei 0,1 µg/kg liegen.
  • Im Falle einer oralen Dosierung zur Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis oder allgemein von Entzündung irgendwelchen Verlaufes kann eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon sein, wie es im vorstehenden Absatz beschrieben ist, jedoch sind 1 mg bis 10 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht mehr bevorzugt, und die am meisten bevorzugte Dosis beträgt 1 mg bis 5 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht des Säugetiers, beispielsweise 1 bis 2 mg/kg.
  • Verständlicherweise ist es dem Arzt oder Tierarzt von üblichem Können leicht, die wirksame Menge der Verbindung zu bestimmen und zu verordnen, um dem Zustand, gegen den die Behandlung stattfindet, vorzubeugen oder ihn aufzuhalten. Bei diesem Vorgehen kann der Arzt oder Tierarzt zunächst ziemlich kleine Dosen verwenden und nachher die Dosis erhöhen, bis eine maximale Antwort erhalten wird.
  • Zwar ist es möglich, einen aktiven Bestandteil allein zu verabreichen, es wird jedoch bevorzugt, diesen als pharmazeutische Formulierung zu gestalten, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst. Solche Formulierungen stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch andere aktive Bestandteile enthalten, wie beispielsweise Cyclooxygenase- Inhibitoren, nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), peripher-analgetische Mittel wie Zomepirac, Diflunisal und dergleichen. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel (I) zum zweiten aktiven Bestandteil kann variieren und ist von der wirksamen Dosis jedes Bestandteils abhängig. Im allgemeinen wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) mit einem nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID) kombiniert wird, wird somit das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel (I) zum nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID) etwa 1000:1 bis etwa 1:1000 und vorzugsweise etwa 200:1 bis 1:200 betragen. Kombinationen einer Verbindung der Formel (I) mit anderen wirksamen Bestandteilen liegen im allgemeinen ebenfalls innerhalb des vorgenannten Bereiches, jedoch soll in jedem einzelnen Fall eine wirksame Dosis jedes wirksamen Bestandteils verwendet werden.
  • Kombinationen einer Verbindung der Formel (I) mit anderen wirksamen Bestandteilen liegen im allgemeinen innerhalb der vorgenannten Bereiche.
  • Nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID) können in fünf Gruppen eingeteilt werden:
  • (a) Derivate von Propionsäure;
  • (b) Derivate von Essigsäure;
  • (c) Derivate von Fenaminsäure;
  • (d) Derivate von Biphenylcarbonsäure; und
  • (e) Oxicame
  • oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
  • Die verwendbaren Derivate von Propionsäure umfassen: Ibuprofen, Ibuprofen Aluminium, Indoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofen, Fluprofen und Bucloxsäure. Strukturell verwandte Derivate von Propionsäure mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind als ebenfalls von dieser Gruppe umfasst zu betrachten.
  • Somit sind die im vorliegenden definierten (Derivate von Propionsäure( nicht-narkotische Analgetika und nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel mit einem freien Rest -CH(CH&sub3;)COOH oder -CH&sub2;CH&sub2;COOH (der gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzrests wie beispielsweise -CH(CH&sub3;)COO&supmin;Na&spplus; oder -CH&sub2;CH&sub2;COO&supmin;Na&spplus; sein kann), die typisch direkt oder über eine funktionelle Carbonylgruppe an ein Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem, gebunden sind.
  • Die verwendbaren Derivate von Essigsäure umfassen: Indomethacin, welches ein bevorzugtes nicht-steroides entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) ist, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac und Fenclozinsäure. Strukturell verwandte Derivate von Essigsäure mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sänd als ebenfalls von dieser Gruppe umfasst zu betrachten.
  • Somit sind die im vorliegenden definierten (Derivate von Essigsäure( nicht-narkotische Analgetika und nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel mit einem freien Rest -CH&sub2;COOH (der gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzrests wie beispielsweise -CH&sub2;COO&supmin;Na&spplus; sein kann), die typisch direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden sind.
  • Die verwendbaren Derivate von Fenaminsäure umfassen: Mefanaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure. Strukturell verwandte Derivate von Fenaminsäure mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind als ebenfalls von dieser Gruppe umfasst zu betrachten.
  • Somit sind die im vorliegenden definierten (Derivate von Fenaminsäure( nicht-narkotische Analgetika und nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel, welche die Grundstruktur:
  • enthalten, die ein Reihe von Substituenten tragen kann und in welcher der freie Rest -COOH in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzrests wie beispielsweise -COO&supmin;Na&spplus; sein kann.
  • Die verwendbaren Derivate von Biphenylcarbonsäure umfassen: Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Derivate von Biphenylcarbonsäure mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind als ebenfalls von dieser Gruppe umfasst zu betrachten.
  • Somit sind die im vorliegenden definierten (Derivate von Biphenylcarbonsäure( nicht-narkotische Analgetika und nicht- steroide entzündungshemmende Arzneimittel, welche die Grundstruktur
  • enthalten, die ein Reihe von Substituenten tragen kann und in welcher der freie Rest -COOH in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzrests wie beispielsweise -COO&supmin;Na&spplus; sein kann.
  • Die bei der vorliegenden Erfindung verwendbaren Oxicame umfassen: Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und 4-Hydroxyl-1,2- benzothiazin-1,1-dioxid-4-(N-phenyl)-carboxamid. Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sind als ebenfalls von dieser Gruppe umfasst zu betrachten.
  • Somit sind die im vorliegenden definierten (Oxicame( nicht-narkotische Analgetika und nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel der allgemeinen Formel:
  • in welcher R ein Aryl- oder Heteroarylringsystem bedeutet.
  • Die folgenden nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAIDs) sind ebenfalls verwendbar: Acemetacin, Alminoprofen, Amfenac Natrium, Aminoprofen, Anitrazafen, Antrafenin, Auranofenin, Benzadac-Lysinat, Benzydamin, Beprozin, Broperamol, Bufezolac, Carprofen, Cinmetacin, Ciproquazon, Clidanac, Cloximat, Dazidamin, Deboxamet, Delmetacin, Detomidin, Dexindoprofen, Diacerein, Di-Fisalamin, Difenpyramid, Emorfazon, Enfenaminsäure, Enolicam, Epirizol, Etersalat, Etodolac, Etofenamat, Fanetizol Mesylat, Fenclofenac, Fenclorac, Fendosal, Fenflumizol, Fentiazac, Feprazon, Floctafenin, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluproquazon, Fopirtolin, Fosfosal, Furcloprofen, Firofenac, Glucametacin, Guaimesal, Ibuproxam, Isofezolac, Isonixim, Isoprofen, Isoxepac, Isoxicam, Lefetamin HCl, Leflunomid, Lofemizol, Lonazolac Calcium, Lotifazol, Loxoprofen, Kysin, Clonixinat, Meclofenamat Natrium, Meseclazon, Microprofen, Nabumeton, Nictindol, Nimesulid, Orpanoxin, Oxametacin, Oxapadol, Oxaprocin, Perisoxal Citrat, Pimeprofen, Pimetacin, Piproxen, Pirazolac, Pirfenidon, Pirprofen, Pranoprofen, Proglumetacin Maleat, Proquazon, Pyridoxiprofen, Sudoxicam, Suprofen, Talmetacin, Talniflumat, Tenoxicam, Thiazolinobutazon, Thielavin B, Tiaprofensäure, Tiaramid HCl, Tiflamizol, Timegadin, Tioxaprofen, Tolfenaminsäure, Tilpadol, Tryptamid, Ufenamat und Zidometacin.
  • Schliesslich umfassen auch verwendbare nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) die Salicylate, insbesondere Aspirin, und die Phenylbutazone, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) umfassen, können als zweiten aktiven Bestandteil auch Antihistaminika wie Benadryl, Dramamin, Histadyl, Phenergan und dergleichen enthalten. Wahlweise können sie auch Prostaglandin-Antagonisten wie diejenigen, die in EP-A-11067 offenbart sind, oder Thromboxan-Antagonisten wie diejenigen, die in US-A-4237160 offenbart sind, umfassen. Sie können auch Histidin-Decarboxylase-Inhibitoren wie das in US- A-4325961 beschriebene α-Fluoromethylhistidin umfassen. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Vorteil auch mit einem H&sub1; oder H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise Cimetidin, Ranitidin, Terfenadin, Famotidin, Temelastin, Acrivastin, Loratadin, Cetrizin, Tazifyllin, Azelastin, in EP- 81102976.8 offenbarte Amidothiazole, und ähnliche Verbindungen wie diejenigen, die in US-A-4283408, US-A-4362736, US-A- 4394508 und EP-A-40696 offenbart werden, kombiniert werden.
  • The pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen K&spplus;/H&spplus;-ATPase-Inhibitor wie das in US-A-4255431 offenbarte Omeprazol und dergleichen umfassen. Jede der im vorliegenden Absatz zitierten Literaturstellen wird hiermit durch das Zitat in die Beschreibung aufgenommen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden allgemein nach den folgenden Verfahren hergestellt und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
  • Allgemein werden die Verbindungen der Formel (I) nach einer der folgenden Methoden hergestellt.
    • Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von 3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphenylmethylen-Derivaten von 2-substituierten Thiazolidinonen, Oxazolidinonen und Imidazolidinonen als entzündungshemmende Mittel
  • Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Benzyliden-Verbindung 2 ist die Kondensation des Thions 1 [Ikuo Katsumi et al, Chem. Pharm. Bull., 34(4) 1619-1627 (1986)] mit Aminen wie Hydroxylamin, N-Methylhydroxylamin und N,N- Dimethylethylamin in hydroxylischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol und Isopropanol bei Temperaturen von 24-100ºC unter Entwicklung von Schwefelwasserstoff. Variationen in der Definition des in der erfindungsgemässen Verbindung der Formel (I) auftretenden Y werden nach Verfahren hergestellt, die analog denjenigen sind, die in der Patentanmeldung U.S. Serial No. 426814 vom 30.10.1989 und in der veröffentlichten EP- Patentanmeldung 89121896.8 beschrieben werden, die hiermit durch das Zitat in die Beschreibung aufgenommen werden.
  • Ein wahlweise anderes Vorgehen zur Herstellung der vorgenannten Verbindung 2 ist die Kondensation der Methylmercapto-Verbindung 3 mit Aminen wie N-Isopropylhydroxylamin, N- Cyclohexylhydroxylamin, Methoxylamin, wässrigem Methylamin, wässrigem Dimethylamin, Guanidin und Thiosemicarbazid in alkoholischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 24-100ºC unter Entwicklung von Methylmercaptan.
  • Ein noch anderes Vorgehen zur Herstellung der vorgenannten Verbindung 2 ist die Kondensation der Methylmercapto-Verbindung 3 mit Cyanamid, Glycin, DL-Alanin, 2-Cyanoacetamid in hydroxylischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol und Isopropanol bei Temperaturen von 40-100ºC in Gegenwart von Kalium-t-butoxid.
  • Die 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-2-methylmercapto-Verbindung 2 wird für eine Vielfalt von Umwandlungen als Ausgangsmaterial verwendet. Die Verbindung 3 wird aus 1 synthetisiert, indem diese mit Methyliodid in Dioxan in Gegenwart von Triethylamin bei 0-50ºC umgesetzt wird.
  • Eine ähnliche Behandlung von 1 mit Isopropyliodid oder Bromessigsäure ergibt die gewünschte Verbindung 4 mit der Bedeutung R = CH(CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;CO&sub2;H
  • Aus den analogen dargelegten oder sonstwie bekannten Reaktionen kann der Fachmann Variationen in der Sequenz und in den geeigneten Reaktionsbedingungen erkennen, die in den im vorstehenden angegebenen Verfahren auf geeignete Weise verwendbar sind, um die Verbindungen der im vorstehenden angegebenen Formel (I) herzustellen.
  • Die Einführung und die Entfernung solcher geeigneter Sauerstoffschutzgruppen ist in der organischen Chemie wohlbekannt; vgl. beispielsweise (Protective Groups in Organic Chemistry(, Herausgeber J.F.W. McOmie (New York 1973), Seiten 43 ff., 95 ff.; J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, 3, 159-190 (1963); J.F.W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979); und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley (New York 1981), Kapitel 2, 3 und 7.
  • Beispiele von geeigneten Sauerstoffschutzgruppen sind Benzyl, Trialkylsilyl, Ethoxyethyl, Methoxyethoxyethyl, Methoxymethyl, Trialkylsilylethyl und dergleichen.
  • In den im vorliegenden beschriebenen Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen sind die an Schutzgruppen gestellten Anforderungen im allgemeinen vom Fachmann in der organischen Chemie sehr wohl erkannt, dementsprechend ist die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen bei den im vorliegenden angegebenen Verfahrensabläufen notwendigerweise impliziert, obwohl solche Gruppen gegebenenfalls nicht ausdrücklich dargestellt sind.
  • Die im vorliegenden beschriebenen Reaktionsprodukte werden mit herkömmlichen Mitteln wie Extraktion, Destillation, Chromatographie und dergleichen isoliert.
  • Ausgangsmaterialien, die im vorliegenden nicht beschrieben werden, sind im Handel erhältlich, sie sind bekannt, oder sie können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die im vorstehenden beschriebenen Salze der Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt, indem die geeignete Base oder Säure mit einem stöchiometrischen Äquivalent der Verbindungen der Formel (I) umgesetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst insbesondere ein analoges Verfahren zur Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3 der Formel (I)
  • und eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes oder Säureadditionssalzes davon, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
  • Me bedeutet Methyl;
  • X bedeutet S, O, NH oder N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub8; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
  • Y bedeutet SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, NR&sub1;R&sub2;, NHCN, NH NHR&sub3;, NHNH NH&sub2;,
  • N(OR&sub6;)R&sub4;,
  • (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub4;, N(OH)COR&sub5;, NR&sub4;W, S(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub6; oder NR&sub7;COR&sub6;;
  • n hat den Wert 1, 2 oder 3;
  • m hat den Wert 1 bis 5;
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, wobei der Phenylring mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen oder (CH&sub2;)nNR&sub6;R&sub7; ausgewählt sind;
  • R&sub3; bedeutet H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl;
  • R&sub4; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub5; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen ausgewählt sind, oder CF&sub3;;
  • R&sub6; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • R&sub7; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • Z bedeutet O, S, NH, NCN; und
  • W bedeutet CO&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; die oben definierte Bedeutung hat, (CH&sub2;)mCOOH,
  • (CH&sub2;)mOH oder C(CH&sub2;OH)&sub3;, sowie die einzelnen Verbindungen
  • 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [((dimethylamino)(imino)methyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(cyclohexylhydroxyamino)-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[(1-methylethyl)thio]-4(5H)-thiazolon,
  • (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethyl-4-hydroxyphenyl]methyliden]-α- cyano-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolacetamid,
  • welches Verfahren umfasst:
  • (A) Kondensation der Verbindung der Formel (1)
  • in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
  • mit Aminen wie Hydroxylamin, N-Methylhydroxylamin und N,N- Dimethylethylamin, in alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur von etwa 24 bis 100ºC; oder wahlweise
  • (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel (1)
  • in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
  • mit Methyliodid, Isopropyliodid oder Bromessigsäure in Dioxan in Gegenwart von Triethylamin bei etwa 0 bis 50ºC, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, in welcher Y die Bedeutung SR hat, wobei R die Bedeutung Methyl, Isopropyl oder CH&sub2;CO&sub2;H hat; und erwünschtenfalls danach
  • (a) Kondensation der Verbindung der Formel (3)
  • in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
  • mit Aminen wie N-Isopropylhydroxylamin, N-Cyclohydroxylamin, Methoxylamin, wässrigem Methylamin, wässrigem Dimethylamin, Guanidin oder Thiosemicarbazid, in alkoholischen Lösungsmitteln wie im vorstehenden definiert, bei einer Temperatur von etwa 24 bis 100ºC; oder
  • (b) Kondensation der Verbindung der Formel (3)
  • in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
  • mit Cyanamid, Glycin, DL-Alanin, 2-Cyanoacetamid in alkoholischen Lösungsmitteln wie im vorstehenden definiert, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100ºC, in Gegenwart von Kalium-t- butoxid, wobei andere Verbindungen der Formel (I) Variationen von Y aufweisen, die mit dem Fachmann bekannten Verfahren erreichbar sind.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen X die Bedeutung S, O, NH oder N(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub5;-CH&sub3; hat, und Y die Bedeutung SCH&sub3;, SOCH&sub3; oder N(OR&sub6;)R&sup4; hat, wobei R&sub6; die bedeutung H oder Niederalkyl hat.
  • Des weiteren wird die Erfindung wie folgt mit Hilfe von Darstellungsbeispielen näher beschrieben. Solche Beispiele sind nur zum Zwecke der Illustration gegeben.
    • Beispiel 1 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- imino-4-thiazolidinon, (Z)-
  • Ein Gemisch von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (9,4 g, 0,04 mol), Pseudothiohydantoin (4,7 g, 0,0405 mol), Natriumacetat (8,3 g, 0,1 mol) und Eisessig (200 ml) wird gerührt und während 21 Stunden im Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird Eiswasser beigegeben und der gefällte Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feste Rückstand wird in Ether gelöst und nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was 9,4 g eines Rückstands ergibt. Das Rohprodukt wird aus Methanol-Ethylacetat rekristallisiert, was 3,8 g (38 %) 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4- thiazolidinon, (Z)- ergibt, Schmp. 277-279ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C, 65,03; H, 7,28; N, 8,43; S, 9,64.
  • Gefunden: C, 64,90; H, 7,30; N, 8,21; S, 9,50.
    • Beispiel 1B 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- imino-4-thiazolidinon, (Z)-, Methansulfonat-(1:1)-Salz
  • Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,75 g, 0,0078 mol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wird bei Raumtemperatur einer gerührten Lösung von 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen-2-imino-4-thiazolidinon (2,32 g, 0,007 mol) in Tetrahydrofuran (189 ml) beigegeben. Das Gemisch wird während 25 Minuten gerührt und das Lösungsmittel wird < 30ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und der resultierende Feststoff wird gesammelt und mit Ether gewaschen, was 2,99 g Feststoff ergibt, Schmp. 252ºC (Zersetz.). Der Rückstand wird aus Methanol-Ether rekristallisiert, was 2,67 g (89 %) 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4-thiazolidinon, (Z)-, Methansulfonat-(1:1)-Salz ergibt, Schmp. 252ºC (Zersetz.).
  • Analyse auf C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S CH&sub3;SO&sub3;H 0,13H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 52,96; H, 6,61; N, 6,50; S, 14,88.
  • Gefunden: C, 52,58; H, 6,57; N, 6,38; S, 14,94.
    • Beispiel 2 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (hydroxymethylamino)-4(5H)-thiazolon
  • Ein Gemisch von N-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid (12,52 g, 0,15 mol), Bariumcarbonat (14,8 g, 0,075 mol), Ethanol (50 ml) und Wasser (50 ml) wird bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Es wird 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon [vgl. Ikuo Katsumi et al, Chem. Pharm. Bull., 34(4) 1619-1627 (1986)] (17,5 g, 0,05 mol) und Ethanol (600 ml) beigegeben und das resultierende Gemisch wird gerührt und während 8 Stunden im Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und filtriert, und das Lösungsmittel wird bei 45ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und der resultierende Feststoff wird durch Filtration getrennt, mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, was 19 g eines Rückstands ergibt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie auf Silicagel (214 g) unterzogen, wobei zunächst mit Methylenchlorid und danach mit Methylenchlorid-Ethanol (9:1) eluiert wird, was 11,5 g des reinen Produkts ergibt. Dieses wird aus Methanol-Ethylacetat rekristallisiert, was 8,6 g (48 %) 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(hydroxymethylamino)- 4(5H)-thiazoion, (Z)- ergibt, Schmp. 199-200ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C, 62,96; H, 7,23; N, 7,73; S, 8,84.
  • Gefunden: C, 62,72; H, 7,23; N, 7,43; S, 8,59.
    • Beispiel 3 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon, Monohydrochlorid, (Z)-
  • Eine Lösung von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon (8,3 g, 0,022 mol) in 50 ml Methylenchlorid wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, was 9,1 g (quantitative Ausbeute) des reinen Produkts ergibt, Schmp. 177-179ºC. Dieses wird aus Methylenchlorid-Methanol-Ether rekristallisiert, was 6,0 g (66 %) von analytisch reinem 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methoxymethylamino)- 4(5H)-thiazolon, Monohydrochlorid, (Z)- ergibt, Schmp. 177- 179ºC.
  • Analyse auf C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C, 58,17; H, 7,08; N, 6,78; S, 7,76; Cl, 8,58.
  • Gefunden: C, 58,60; H, 7,20; N, 6,81; S, 7,85; Cl, 8,31.
    • Beispiel 4 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2,4- thiazolidindion, 2-Oxim (Z)-
  • Ein Gemisch von Hydroxylamin-Hydrochlorid (40,75 g, 0,59 mol), Kalium-t-butoxid (60,6 g, 0,54 mol) und Methanol (500 ml) wird bei Raumtemperatur während 25 Minuten gerührt. Es wird 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon (49,64 g, 0,14 mol) in Methanol (2,5 l) beigegeben und das Gemisch wird gerührt und während 23 Stunden im Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und filtriert, und das Lösungsmittel wird bei 45ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und der resultierende Feststoff wird getrennt, mit Wasser gewaschen und in Ether gelöst. Die organische Schicht wird getrocknet, was 15 g Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Ether-Toluol rekristallisiert, was 14,6 g (30 %) reines 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2,4-thiazolidindion, 2-Oxim (Z)- ergibt, Schmp. 241ºC (Zersetz.).
  • Die Verbindung des Beispiels 4 kann auch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen BaCO&sub3;-Verfahren hergestellt werden, wenn geeignete Ausgangsmaterialien verwendet werden.
    • Beispiel 5 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (methylthio)-4(5H)-thiazolon, (Z)-
  • Eine Lösung von 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon (69,9 g, 0,2 mol) und Triethylamin (20,24 g, 0,2 mol) in Dioxan (1,1 l) wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Methyliodid (141,9 g, 1 mol) wird beigegeben und das Reaktionsgemisch während weiteren 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das überschüssige Lösungsmittel wird < 40ºC unter reduziertem Druck entfernt. Das gekühlte Gemisch wird Eiswasser beigegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und konzentriert, was einen Rückstand hinterlässt. Dieser Rückstand wird erst aus Toluol und dann aus Methanol rekristallisiert, was 19,2 g (26 %) des reinen Produkts ergibt, Schmp. 159-160ºC. Die kombinierten Filtrate werden verdampft und der Rückstand wird aus Methanol rekristallisiert, was zusätzliche 20,7 g (29 %) des Produkts 5- [[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (methylthio)-4(5H)-thiazolon ergibt, Schmp. 159-160ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C, 62,77; H, 6,93; N, 3,85; S, 17,64.
  • Gefunden: C, 62,80; H, 6,54; N, 3,47; S, 17,72.
    • Beispiel 6 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4-oxo-2-thiazolidinyliden]glycin, (Z)-
  • Ein Gemisch von Glycin (2,25 g, 0,03 mol), Kalium-t- butoxid (2,81 g, 0,025 mol) und Ethanol (700 ml) wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. Es wird 5-[(3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon (7,27 g, 0,02 mol) beigegeben und das Gemisch während 20 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird bei 40ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, was 7,75 g Feststoff ergibt. Der rohe Feststoff wird aus Tetrahydrofuran-Ether rekristallisiert, was 2,95 g (38 %) reines N-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]glycin, (Z)- ergibt, Schmp. 260 (Zersetz.).
  • Analyse auf C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 25C&sub4;H&sub8;O:
  • Berechnet: C, 61,74; H, 6,91; N, 6,86; S, 7,85.
  • Gefunden: C, 61,82; H, 7,08; N, 6,50; S, 7,55.
    • Beispiel 7 2-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4-oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazincarbothiamid, (Z)-
  • Ein Gemisch von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon (6,13 g, 0,0169 mol) und Thiosemicarbazid (1,53 g, 0,0169 mol) in Ethanol (300 ml) wird während 7 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Produkt durch Filtration getrennt und mit Ethanol gewaschen, was 5,78 g Feststoff ergibt. Dieser wird aus DMF-Methanol rekristallisiert, was 3,4 g (47 %) reines 2- [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4- oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazincarbothiamid, (Z)- ergibt, Schmp. 200-202ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub2; H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 53,75; H, 6,65; N, 13,20.
  • Gefunden: C, 53,76; H, 6,48; N, 13,24.
    • Beispiel 8 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [hydroxy(1-methylethyl)amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)-
  • Ein Gemisch von N-Isopropylhydroxylamin (5,5 g, 0,049 mol), Kalium-t-butoxid (4,83 g, 0,043 mol) und Ethanol (500 ml) wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. Es wird dann 5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon (7,27 g, 0,02 mol) beigegeben und das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird das gekühlte Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 1 N Salzsäure enthaltendem Eiswasser geschüttet und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft, was 7,7 g Rückstand ergibt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie auf Silicagel (202 g) unterzogen, wobei zunächst mit Methylenchlorid und danach mit Methylenchlorid-Methanol (9:1) eluiert wird, was 7,0 g des reinen Produkts ergibt. Dieses wird aus Methylenchlorid-Ethylacetat- Ether rekristallisiert, was 4,2 g (54 %) reines 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-[hydroxy(1-methylethyl)amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)- ergibt, Schmp. 208ºC.
  • Analyse auf C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C, 64,58; H, 7,74; N, 7,17.
  • Gefunden: C, 64,52; H, 7,67; N, 6,92.
    • Beispiel 9 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid
  • Eine Lösung von Cyanamid (5,04 g, 0,12 mol) und Kalium-t-butoxid (12,28 g, 0,11 mol) in Ethanol (1 l) wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. Es wird dann [5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2- (methylthio)-4(5H)-thiazolon (36,36 g, 0,1 mol) beigegeben und das Gemisch wird während 23 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels ( 650 ml) wird das gekühlte Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 1 N Salzsäure enthaltendem Eiswasser geschüttet. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in Ether- Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt, was 35,7 g Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Methanol rekristallisiert, was 25,1 g reines [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2- thiazolyl]cyanamid ergibt, Schmp. 240-242ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S 0,2CH&sub3;OH:
  • Berechnet: C, 63,38; H, 6,59; N, 11,55; S, 8,81.
  • Gefunden: C, 63,18; H, 6,70; N, 11,55; S, 8,75.
    • Beispiel 9B [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid, Cholin-Salz
  • Einer Lösung von [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid (12,7 g, 0,035 mol) wird Cholinbicarbonat (12,1 g, 0,034 mol, 46,4 % wässrig) beigegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden im Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ethylacetat aufgelöst und dann gekühlt, und das Präzipitat wird durch Filtration getrennt und mit Ethylacetat gewaschen, was 15 g des reinen Produkts ergibt, Schmp. 189-190ºC. Dieses wird aus Methanol-Ethylacetat rekristallisiert, was 14,02 g (89 %) weisses, kristallines, analytisch reines [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid, Cholin-Salz ergibt, Schmp. 189-190ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S C&sub5;H&sub1;&sub4;NO:
  • Berechnet: C, 62,58; H, 7,88; N, 12,16; S, 6,96.
  • Gefunden: C, 62,53; H, 7,86; N, 12,21; S, 7,14.
    • Beispiel 10 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)-
  • Ein Gemisch von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon (6,99 g, 0,02 mol), N,N-Dimethylaminoethylamin (5,29 g, 0,06 mol) und Ethanol (250 ml) wird während 7,5 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wird aus Toluol rekristallisiert, was 5,7 g Feststoff ergibt. Dieser wird aus Methanol- Ethylacetat-Toluol rekristallisiert, was 3,4 g (42 %) reines 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4(5H)-thiazolon, (Z)- ergibt, Schmp. 209-211ºC.
  • Analyse auf C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;S:
  • Berechnet: C, 65,48; H, 8,24; N, 10,41.
  • Gefunden: C, 65,38; H, 8,34; N, 10,19.
  • Nach dem Verfahren der Beispiele 1-10 wurden unter geeigneter Wahl entsprechender Ausgangsmaterialien die folgenden Beispiele hergestellt. Analyse Beispiel Nummer SchmpºC Ausbeute % Methoden-Beispiel Chromatographie Elutions-Lösungsmittel Reinigungs-Lösungsmittel Empirische Formel Berechnet Gefunden Zersetz. Methanol-Ether Methanol-Ethylacetat Methylenchlorid-Ethacet. Analyse Beispiel Nummer SchmpºC Ausbeute % Methoden-Beispiel Chromatographie Elutions-Lösungsmittel Reinigungs-Lösungsmittel Empirische Formel Berechnet Gefunden Zersetz. Methanol-Ethacet. Tetrahydrofuran-Ethylacetat Dichloromethan-Ether-Hexan (chromatographie Elutionslösungsmittel; Dichloromethan:Methanol = 9:1 Dimethylformamide-Ethanol Methanol Ether-Toluol Analyse Beispiel Nummer SchmpºC Ausbeute % Methoden-Beispiel Chromatographie Elutions-Lösungsmittel Reinigungs-Lösungsmittel Empirische Formel Berechnet Gefunden Zersetz. Chloroform:Methanol=9:1 Methylenchloride-Eth. acetat-Hexane Toluol-Hexane Tetrahydrofuran-Ethanol Methanol-Ethanol Methanol-Ethylacetat Methanol Analyse Beispiel Nummer SchmpºC Ausbeute % Methoden-Beispiel Chromatographie Elutions-Lösungsmittel Reinigungs-Lösungsmittel Empirische Formel Berechnet Gefunden Methanol-Ether Methanol
    • Beispiel 20 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- thioxo-4-oxazolidinon
  • Ein Gemisch von 14,1 g (0,060 mol) 3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxybenzaldehyd, 7,0 g (0,060 mol) 2-thioxo-4-oxazolidinon, 17,4 g (0,21 mol) Natriumacetat und 75 ml Eisessig wird gerührt und während 20 Stunden im Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird 900 g Eiswasser beigegeben und das gefällte Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 16,2 g (Ausbeute 81 %) des zur weiteren Umsetzung geeigneten Oxazol-Produkts erhalten.
  • Eine Probe des vorgenannten Rohprodukts wird einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei mit 2,5 %igem Ethylacetat in Dichloromethan und danach mit 25 %igem Ethylacetat eluiert wird. Das Produkt der Chromatographie wird aus wässrigem Acetonitril rekristallisiert, was das gereinigte Oxazolidinon 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]- methylen]-2-thioxo-4-oxazolidinon ergibt, Schmp. 240ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C, 64,83; H, 6,95; N, 4,20.
  • Gefunden: C, 65,00; H, 6,95; N, 4,17.
    • Beispiel 20A
  • Ein wahlweise anderes Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindung lautet wie folgt:
  • Ein Gemisch von 18,8 g (0,080 mol) 3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxybenzaldehyd, 10,0 g (0,085 mol) 2-thioxo-4-oxazolidinon, 28 ml Eisessig und 1,6 g (0,018 mol) &beta;-Alanin in 80 ml Toluol wird gerührt und während 4 Stunden im Rückfluss (mit einer Dean-Stark-Falle) erhitzt. Das gefällte Rohprodukt wird aus dem gekühlten Reaktionsgeimisch herausfiltriert und mit Hexan gewaschen. Eine Rekristallisation aus wässrigem Acetonitril ergibt 11,1 g (41 %) des Oxazolidinon-Produkts, das dem im vorstehenden hergestellten Produkt, nämlich 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2-thioxo-4- oxazolidinon, identisch ist.
    • Beispiel 21 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- (methylthio)-4(5H)-oxazolon
  • Eine Lösung von 5,0 g (0,015 mol) 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-thioxo-4-oxazolidinon in 75 ml Tetrahydrofuran wird in Eis gekühlt und mit 2,4 ml (1,7 g, 0,017 mol) Triethylamin behandelt. Das Gemisch wird während 1 Stunde unter Kühlung in Eis gerührt und dann mit 4,5 ml (10,3 g, 0,072 mol) Iodomethan behandelt. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch während weiteren 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit frischen Tetrahydrofuran gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden verdampft und der Rückstand wird einer Chromatographie unterzogen (Silicagel, Elution mit 2,5-5 %igem Ethylacetat in Dichloromethan), was 4,3 g (83 %) des gereinigten Thioethers, 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-oxazolon, ergibt. Eine aus Ethylacetat:Hexan rekristallisierte Probe hatte einen Schmp. 164-166ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C, 65,67; H, 7,25; N, 4,03.
  • Gefunden: C, 65,72; H, 7,20; N, 3,81.
    • Beispiel 22 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid
  • Eine Suspension von 0,38 g (0,0090 mol) Cyanamid in 50 ml Ethanol wird in Eis gekühlt und in kleinen Portionen mit 0,93 g (0,0083 mol) Kalium-tert-butoxid behandelt. Nach Rührung während 15 Minuten werden 2,6 g (0,0075 mol) 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-oxazolon und danach zusätzliche 25 ml Ethanol beigegeben. Das Geinisch wird während 3 Stunden im Rückfluss gerührt und dann gekühlt, um das Kaliumsalz des Produkts fällen zu lassen. Das Salz wird filtriert, mehrmals mit Ether gewaschen, in 100 ml kaltem Wasser suspendiert und mit 1,0 ml Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat (4 x 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Salzlauge (2 x 150 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und verdampft, was 1,0 g (38 %) des Nitrilprodukts [5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro- 4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid ergibt. Eine aus Hexan:Ethylacetat rekristallisierte Probe hatte einen Schmp. 220ºC.
  • Analyse auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;:
  • Berechnet: C, 66,84; H, 6,79; N, 12,31.
  • Gefunden: C, 66,81; H, 6,83; N, 11,92.
    • Beispiel 23 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid, Cholin-Salz
  • Eine Lösung von 0,95 g (0,0028 mol) des Stamm-Cyanamids der Titelverbindung in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,0 g (0,0028 mol) von 46 %igem wässrigem Cholinbicarbonat in 5 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird ein paar Minuten lang auf dem Dampfbad aufgelöst, filtriert und gekühlt, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird wieder in Methanol gelöst und dreimal wieder verdampft. Der schliessliche erhaltene glasige Rückstand wird in 40 ml Hexan gerührt. Eine Filtration ergibt 0,64 g (53 %) des Cholin- Salzes, [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid, Cholin-Salz, Schmp. 85ºC.
  • Analyse auf C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; 0,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C, 63,55; H, 8,22; N, 12,35.
  • Gefunden: C, 63,92; H, 8,38; N, 12,31.
    • Beispiel 24 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2- thioxo-4-imidazolidinon
  • Ein Gemisch von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (30,0 g, 128 mmol), 2-Thiohydantoin (14,8 g, 128 mmol) und Natriumacetat (36 g) wird unter Stickstoff gerührt und im Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch kühlengelassen und in Wasser (2 l) gerührt. Nach einer Stunde wird das Produkt ausfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Rekristallisation aus Acetonitril ergibt 5- [[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2- thioxo-4-imidazolidinon (24,6 g), Schmp. 278-279ºC (Zersetz.).
    • Beispiel 25 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on
  • Iodomethan (0,5 ml, 8 mmol) wird einer gerührten Suspension von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (2,5 g, 7,5 mmol) und Diisopropylethylamin (1,35 ml, 7,7 mmol) in Ethanol (25 ml) beigegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre gerührt. Nach 5 Stunden wird die resultierende Lösung in Wasser (150 ml) gerührt. Nach einer Stunde wird das Präzipitat ausfiltriert, dreimal mit Wasser gespült und getrocknet, was 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5-dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on (2,6 g) ergibt, Schmp. 248-249ºC.
    • Beispiel 26 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
  • Ein Gemisch von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (19,6 g, 81 mmol), 1-Methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon (10,6 g, 81 mmol) und &beta;-Alanin (4,7 g, 53 mmol) in Essigsäure (150 ml) wird unter inerter Atmosphäre gerührt und im Rückfluss erhitzt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch kühlengelassen und in Wasser (1,5 l) gerührt. Nach einer Stunde wird das Produkt ausfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Rekristallisation aus Acetonitril ergibt 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-1-methyl-2- thioxo-4-imidazolidinon (17,5 g), Schmp. 242-244ºC.
    • Beispiel 27 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on
  • Iodomethan (1,2 ml, 19 mmol) wird einer gerührten Suspension von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon (4,0 g, 12 mmol) und Diisopropylethylamin (2,4 ml, 14 mmol) in Ethanol (50 ml) beigegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre gerührt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch während einer Stunde in Wasser (300 ml) gerührt und das Produkt ausfiltriert, dreimal mit Wasser gespült und getrocknet. Eine Rekristallisation aus Ethylacetat ergibt reines 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5-dihydro- 1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on (3,0 g), Schmp. 177- 179ºC, wobei 0,25 Äquivalente des Kristallisations- Lösungsmittels zurückgehalten werden.
    • Beispiel 28 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid
  • Cyanamid (0,2 g, 4,8 mmol) wird einer Lösung von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on (1,5 g, 3,9 mmol) und Kalium-tert-butoxid (0,5 g, 4,3 mmol) in Ethanol (25 ml) beigegeben und das Gemisch wird unter inerter Atmosphäre gerührt und im Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird das Gemisch kühlengelassen und in Wasser (200 ml) geschüttet, mit Phosphorsäure angesäuert und gerührt. Nach einer halben Stunde wird das Produkt ausfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Rekristallisation aus Acetonitril ergibt 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl- cyanamid (0,7 g), Schmp. 257-259ºC (Zersetz.).
    • Ausgangsmaterialien
  • 1-Methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon wurde nach dem Verfahren von Kenyon, J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 5542 hergestellt.
  • Alle anderen Reagenzien wurden im Handel erstanden.
    • Beispiel 29 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,021 mol) Guanidin-Hydrochlorid in 75 ml Ethanol wird in Eis gekühlt und portionenweise mit 2,2 g (0,020 mol) Kalium-tert-butoxid behandelt. Das Gemisch wird während 15 Minuten gerührt und dann schnell in eine Suspension von 4,6 g (0,013 mol) 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)- 4-hydroxyphenyl]methylen]-2-(methylthio)-4(5H)-oxazolon in 75 ml Ethanol filtriert. Das neue Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden im Rückfluss gerührt und dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zu 50 % verdampft und in 500 g Eis und Wasser gegeben. Der gefällte Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Salzlauge (3 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und verdampft. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit 10 %igem Acetonitril in Ethylacetat erfolgt. Das gereinigte Produkt, [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin, beträgt 2,6 g (Ausbeute 55 %). Eine aus wässrigem Acetonitril rekristallisierte Probe hat einen Schmp. 258ºC (Zersetz.)
  • Berechnung für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;:
  • Berechnet: C, 63,66; H, 7,31; N, 15,63.
  • Gefunden: C, 63,93; H, 7,25; N, 15,57.
    • Beispiel 30 [5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin.
  • Eine Lösung von 1,80 g (0,0050 mol) des Stamm-Guanidin- Derivats der Titelverbindung in 80 ml warmem 2-Propanol wird mit einer Lösung von 0,50 g (0,0052 mol) von Methansulfonsäure in 50 ml 2-Propanol behandelt. Das sich bildende Präzipitat wird durch Beigabe einer kleinen Menge von 2-Propanol und heissem Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wird heiss filtriert und langsam bis zur Raumtemperatur kühlengelassen, wodurch 0,76 g (Ausbeute 33 %) des Methansulfonat-Salzes gefällt werden, Schmp. 278ºC (Zersetz.).
  • Berechnung für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; CH&sub4;O³S:
  • Berechnet: C, 52,84; H, 6,65; N, 12,33.
  • Gefunden: C, 52,70; H, 6,75; N, 12,19.
    • Beispiel 31 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-guanidin
  • Guanidin-Hydrochlorid (1,7 g, 18 mmol) wird einem Gemisch von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on (3,0 g, 8 mmol) und Kalium-tert-butoxid (1,5 g, 13 mmol) in Ethanol (50 ml) beigegeben, gerührt und unter inerter Atmosphäre im Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch kühlengelassen, in Wasser (300 ml) geschüttet und gerührt. Nach einer halben Stunde wird das Produkt ausfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Rekristallisation aus Ethanol/DMF ergibt reines 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo- 1H-imidazol-2-yl-guanidin (0,6 g), Schmp. 288-290ºC (Zersetz.).
    • Herstellung der Zwischenverbindung: Methyl(4-oxo-2-thiazolidinyliden)acetat (Mischung von E:Z-Isomeren)
  • Ein Gemisch von Kalium-tert-butoxid (112,2 g, 1 mol) und Methanol (400 ml) wird bei -10 bis -6ºC gehalten, und es wird ein Gemisch von Methylthioglykolat (106,14 g, 1 mol) und Methylcyanoacetat (99,09 g, 1 mol) über eine Zeitdauer von 20 Minuten beigegeben. Nachdem die Beigabe vollständig ist, wird die Rührung während 20 Minuten bei -6º0 und dann bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden weitergeführt. Das Gemisch wird mit Ether ( 1,5 l) verdünnt und das Präzipitat durch Filtration entfernt, mit Ether gewaschen und mit Luft getrocknet. Das Präzipitat wird dann in Eiswasser gelöst und sorgfältig mit 4N Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird durch Filtration getrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 119 g eines weissen Feststoffs ergibt. Dieser wird aus Tetrahydrofuran/Ethylacetat rekristallisiert, was 80,95 g (47 %) eines analytisch reinen Produkts ergibt, Schmp. 171- 172ºC.
  • Für C&sub6;H&sub7;NO&sub3;S
  • Berechnete Analyse: C, 41,61; H, 4,07; N, 8,09.
  • Gefunden: C, 41,56; H, 4,11; N, 8,05.
    • Beispiel 32 Methyl-[5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]acetat
  • (Die Doppelbindung in Position 5 ist Z, die Doppelbindung in Position 2 ist eine Mischung von E:Z-Isomeren).
  • Ein Gemisch von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (23,4 g, 0,1 mol), Methyl[4-oxo-2-thiazolidinyliden]acetat (17,52 g, 0,101 mol), Piperidin (3 ml) und Ethanol (1 l) wird während 21 Stunden unter Rührung im Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und das Präzipitat wird durch Filtration getrennt, was 31,4 g Feststoff ergibt, Schmp. 256-258ºC. Dieser wird aus Tetrahydrofuran/Ethylacetat rekristallisiert, was 19,4 g (50 %) eines analytisch reinen Produkts ergibt, welches Methyl-[5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden)acetat ist, Schmp. 257-259ºC.
  • Für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S
  • Berechnete Analyse: C, 64,75; H, 6,99; N, 3,60; S, 8,23.
  • Gefunden: C, 64,59; H, 6,89; N, 3,65; S, 8,03.
    • Beispiel 33 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on
  • Ein Gemisch von Iodomethan (0,5 ml, 8 mmol), 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2-thioxo-4- imidazolidinon (2,5 9, 7,5 mmol) und Diisopropylethylamin (1,35 ml, 7,7 mmol) in 25 ml Ethanol wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt und dann unter Rührung in 150 ml Wasser gegeben. Das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, was das reine Produkt (2,5 g) ergibt, welches 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5-dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on ist, Schmp. 248-249ºC.
    • Beispiel 34 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on
  • Ein Gemisch von Iodomethan (0,7 ml, 11 mmol), 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethyl-ethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-1-methyl- 2-thioxo-4-imidazolidinon (2,5 g, 7 mmol) und Diisopropylethylamin (1,5 ml, 8,5 mmol) in 25 ml Ethanol mit genügend zugesetztem Tetrahydrofuran, um die Auflösung zu gewährleisten, wird über Nacht bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt und dann unter Rührung in 250 ml Eiswasser gegeben. Das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült, getrocknet und aus Ethylacetat rekristallisiert, was das Produkt (1,6 g) 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on ergibt, Schmp. 177-178ºC, wobei 0,25 Äquivalente des Kristallisations-Lösungsmittels zurückgehalten werden.
    • Beispiel 35 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid
  • Eine Lösung von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H- imidazol-4-on (1,5 g, 3,9 mmol), Kalium-tert-butoxid (0,5 g, 4,3 mmol) und 25 ml Ethanol wird mit Cyanamid (0,2 g, 4,8 mmol) behandelt und im Rückfluss während 2,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter Rührung in 200 ml Wasser gegeben, mit Phosphorsäure angesäuert, und das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült, getrocknet und aus Acetonitril rekristallisiert, was das reine Produkt (0,7 g) ergibt, welches 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid ist, Schmp. 257-259ºC (Zersetz.).
    • Beispiel 36 N-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl]guanidine
  • Ein Gemisch von 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-phenyl]methylen]-1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H- imid-azol-4-on (3,0 g, 8 mmol), Guanidin-Hydrochlorid (1,7 g, 18 mmol) und 50 ml Ethanol wird mit Kalium-t-butoxid (1,5 g, 13 mmol) behandelt, im Rückfluss während 20 Stunden erhitzt und dann unter Rührung in 400 ml Wasser gegeben. Das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült, getrocknet und aus Aceton rekristallisiert, was das Produkt (1,4 g) ergibt, Schmp. 286-287ºC (Zersetz.). Eine aus DMF/EtOH rekristallisierte Probe war analytisch rein, nämlich N-[5-[[3,5-Bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl]guanidin, Schmp. 288-290ºC (Zersetz.).
    • Beispiel 37 5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 2-(methylthio-4(5H)-thiazolon
  • Ein Gemisch von 5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-2-thioxo-4-thiazolidinon (1,6 g, 4 mmol), Iodomethan (0,45 ml, 7 mmol) und Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6 mmol) in 20 ml Ethanol wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt und dann unter Rührung in 200 ml Wasser gegeben. Das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, was das Produkt (1,4 g) ergibt, welches 5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon ist, Schmp. 224- 226ºC.
    • Beispiel 38 [5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid
  • Kalium-t-butoxid (0,9 g, 8 mmol) wird unter N&sub2; einer gerührten Suspension von 5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-ethyliden]-2-(methylthio)-thiazolon (2,5 g, 7 mmol) in 30 Ethanol gegeben, dann wird Cyanamid (0,4 g, 10 mmol) beigegeben, und das Gemisch wird im Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch gekühlt, unter Rührung in 200 ml Wasser gegeben und mit H&sub3;PO&sub4; angesäuert. Das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, was das Produkt (2,3 g) ergibt. Eine aus Acetonitril rekristallisierte Probe ergab das analytisch reine Material, welches [5-[1- [3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-4,5- dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid ist, Schmp. 229-230ºC.
    • Beispiel 39 N-[5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]guanidin
  • Kalium-t-butoxid (1,2 g, 10 mmol) wird unter N&sub2; einer gerührten Suspension von 5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-ethyliden]-2-(methylthio)-thiazolon (2,5 g, 7 mmol) in 30 Ethanol gegeben, dann wird Guanidin-Hydrochlorid (1,4 g, 15 mmol) beigegeben, und das Gemisch wird im Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch gekühlt und unter Rührung in 200 ml Wasser gegeben, und das Präzipitat wird ausfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, was das Produkt (2,5 g) ergibt. Eine aus Ethanol/Acetonitril rekristallisierte Probe war analytisch rein, nämlich N-5-[1-[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]guanidin, Schmp. 277ºC (Zersetz.).

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I)
und pharmazeutisch annehmbares Basensalz oder Säureadditionssalz davon, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
Me bedeutet Methyl;
X bedeutet S, O, NH oder N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub8; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
Y bedeutet SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, NR&sub1;R&sub2;, NHCN, NH NHR&sub3;, NHNH NH&sub2;,
N(OR&sub6;)R&sub4;,
(CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub4;, N(OH)COR&sub5;, NR&sub4;W, S(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub6; oder NR&sub7;COR&sub6;;
n hat den Wert 1, 2 oder 3;
m hat den Wert 1 bis 5;
R&sub1; und R&sub2; bedeuten unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, wobei der Phenylring mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen oder (CH&sub2;)nNR&sub6;R&sub7; ausgewählt sind;
R&sub3; bedeutet H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl;
R&sub4; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub5; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen ausgewählt sind, oder CF&sub3;;
R&sub6; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub7; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Z bedeutet O, S, NH, NCN; und
W bedeutet CO&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; die oben definierte Bedeutung hat, (CH&sub2;)mCOOH,
(CH&sub2;)mOH oder C(CH&sub2;OH)&sub3;, sowie die einzelnen Verbindungen
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [((dimethylamino)(imino)methyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(cyclohexylhydroxyamino)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[(1-methylethyl)thio]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethyl-4-hydroxyphenyl]methyliden]-&alpha;- cyano-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolacetamid.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, welche (Z)-5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4- thiazolidinon oder dessen Hydrochlorid oder Maleinsäure-Salz, 2-Methylbenzolsulfonat- oder Hydroxyethansulfonat-Salz, (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2-imino-4-thiazolidinon, Methansulfonat, oder 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-amino- 4(5H)-thiazolon ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, welche ein Element aus der von
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(hydroxymethylamino)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2,4-thiazolidindion, 2-Oxim,
4-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]amino]buttersäure,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2[(2-hydroxyethyl)imino]-4-thiazolidinon,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2[[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)ethyl]-amino]-4(5H)- thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2,4-thiazolidindion, 2-Oxim, Ion(1-), 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium;
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-N-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]glycin,
(Z)-2-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazincarbothiamid,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[hydroxy(1-methylethyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid, 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethylethanaminium;
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]thio]essigsäure,
(E)-N-[5 [[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4-oxo-2-thiazolidinyliden]-DL-alanin,
(Z)-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl-guanidin,
(Z)-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl-guanidin, Monohydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [methoxyamino]-4(5H)-thiazolon,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [methylamino]-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [dimethylamino]-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4- oxo-2-thiazolidinyliden]essigsäure, Ethylester,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 1,5-dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methylthio)-4(5H)-oxazolon,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid, Cholin-Salz,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin, Methansulfonat,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-guanidin,
Methyl-[5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]acetat,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon,
[5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid,
N-[5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]guanidin
gebildeten Gruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3 der Formel (I)
und eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes oder Säureadditionssalzes davon, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
Me bedeutet Methyl;
X bedeutet S, O, NH oder N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub8; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
Y bedeutet SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3;, NR&sub1;R&sub2;, NHCN, NH NHR&sub3;, NHNH NH&sub2;,
N(OR&sub6;)R&sub4;,
(CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub4;, N(OH)COR&sub5;, NR&sub4;W, S(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub6; oder NR&sub7;COR&sub6;;
n hat den Wert 1, 2 oder 3;
m hat den Wert 1 bis 5;
R&sub1; und R&sub2; bedeuten unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, wobei der Phenylring mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen oder (CH&sub2;)nNR&sub6;R&sub7; ausgewählt sind;
R&sub3; bedeutet H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl;
R&sub4; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub5; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OR&sub4;, SR&sub4;, R&sub4; O, C(O)OR&sub4;, Hydroxymethyl, NR&sub6;R&sub7;, Nitro oder Halogen ausgewählt sind, oder CF&sub3;;
R&sub6; bedeutet H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R&sub7; bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Z bedeutet O, S, NH, NCN; und
W bedeutet CO&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; die oben definierte Bedeutung hat, (CH&sub2;)mCOOH,
(CH&sub2;)mOH oder C(CH&sub2;OH)&sub3;, sowie die einzelnen Verbindungen
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [((dimethylamino)(imino)methyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]- 2-(cyclohexylhydroxyamino)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[(1-methylethyl)thio]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethyl-4-hydroxyphenyl]methyliden]-&alpha;- cyano-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolacetamid,
welches Verfahren umfasst:
(A) Kondensation der Verbindung der Formel (I)
in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
mit Aminen wie Hydroxylamin, N-Methylhydroxylamin und N,N- Dimethylethylamin, in alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur von etwa 24 bis 100ºC; oder wahlweise
(B) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I)
in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
mit Methyliodid, Isopropyliodid oder Bromessigsäure in Dioxan in Gegenwart von Triethylamin bei etwa 0 bis 50ºC, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, in weicher Y die Bedeutung SR hat, wobei R die Bedeutung Methyl, Isopropyl oder CH&sub2;CO&sub2;H hat; und erwünschtenfalls danach
(a) Kondensation der Verbindung der Formel (3)
in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
mit Aminen wie N-Isopropylhydroxylamin, N-Cyclohydroxylamin, Methoxylamin, wässrigem Methylamin, wässrigem Dimethylamin, Guanidin oder Thiosemicarbazid, in alkoholischen Lösungsmitteln wie im vorstehenden definiert, bei einer Temperatur von etwa 24 bis 100ºC; oder
(b) Kondensation der Verbindung der Formel (3)
in welcher X die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat,
mit Cyanamid, Glycin, DL-Alanin, 2-Cyanoacetamid in alkoholischen Lösungsmitteln wie im vorstehenden definiert, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100ºC, in Gegenwart von Kalium-t- butoxid, wobei andere Verbindungen der Formel (I) Variationen von Y aufweisen, die mit dem Fachmann bekannten Verfahren erreichbar sind.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3, welche aus der von (Z)-5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2-imino-4- thiazolidinon oder dessen Hydrochlorid oder Maleinsäure-Salz, 2-Methylbenzolsulfonat- oder Hydroxyethansulfonat-Salz, (Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-methylen]-2-imino-4-thiazolidinon, Methansulfonat, oder 5-[[3,5- Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methylen]-2-amino- 4(5H)-thiazolon gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3, welche aus der von
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(hydroxymethylamino)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methoxymethylamino)-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2,4-thiazolidindion, 2-Oxim,
4-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]amino]buttersäure,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2[(2-hydroxyethyl)imino]-4-thiazolidinon,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2[[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)ethyl]-amino]-4(5H)- thiazolon,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2,4-thiazolidindion, 2-Oxim, Ion(1-), 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium;
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon,
(Z)-N-[5-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]glycin,
(Z)-2-[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]hydrazincarbothiamid,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[hydroxy(1-methylethyl)amino]-4(5H)-thiazolon,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid, 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethylethanaminium;
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4(5H)-thiazolon,
(Z)-[(5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]thio]essigsäure,
(E)-N-(5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4-oxo-2-thiazolidinyliden]-DL-alanin,
(Z)-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl-guanidin,
(Z)-[[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl-guanidin, Monohydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [methoxyamino]-4(5H)-thiazolon,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [methylamino]-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-2- [dimethylamino]-4(5H)-thiazolon oder dessen Hydrochlorid,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4- oxo-2-thiazolidinyliden]essigsäure, Ethylester,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 1,5-dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 1,5-dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
(Z)-5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 2-(methylthio)-4(5H)-oxazolon,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]cyanamid, Cholin-Salz,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-cyanamid,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin,
[5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-oxazolyl]guanidin, Methansulfonat,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]- 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl-guanidin,
Methyl-[5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-4-oxo-2-thiazolidinyliden]acetat,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-1,5- dihydro-1-methyl-2-(methylthio)-4H-imidazol-4-on,
5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 2-(methylthio)-4(5H)-thiazolon,
[5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]- 4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]cyanamid,
N-[5-[1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethyliden]-4,5-dihydro-4-oxo-2-thiazolyl]guanidin
gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
8. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Inhibierungsaktivität auf 5-Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase aufweist.
9. Verwendung einer gemäss den Ansprüchen 4 bis 6 produzierten Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Inhibierungsaktivität auf 5-Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase aufweist.
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