DE69113675T2

DE69113675T2 - Verwendung von Naproxen als Mydriatikum.

Info

Publication number: DE69113675T2
Application number: DE69113675T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Benanti; Claudio Bucolo
Original assignee: S I F I IND FARMACEUTI Soc
Current assignee: S I F I IND FARMACEUTI Soc
Priority date: 1990-05-18
Filing date: 1991-03-16
Publication date: 1996-03-21
Anticipated expiration: 2011-03-17
Also published as: EP0456988B1; EP0456988A2; IT1241928B; IT9020366A0; DK0456988T3; IT9020366A1; EP0456988A3; DE69113675D1; ATE128866T1; GR3018349T3; ES2080847T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Naproxennatriumsalzes für die Herstellung eines Arzneimittels, das nützlich ist, um die Augenmydriasis aufrechtzuerhalten.
Naproxen ist ein nicht-steroidales, analgetisches, antipyretisches und antiinflammatorisches Mittel, welches zu der Klasse der Phenylessigsäurederivate gehört und in US-A-3 978 116 und US-A-3 980 699 (Syntex) beschrieben ist.
Die Verwendung von Naproxen und seiner Salze auf dem ophthalmologischen Gebiet ist in verschiedenen Patenten beschrieben.
In DE-A-3 026 402 (Syntex) wird die Verwendung von Naproxen bei der Behandlung diabetischer Retinopathien durch Inhibierung der Bildung neuer Blutkapillaren- und -gefäße offenbart. In BE 885 441 (Kahani), EP 244 315 (Lab. Chauvin-Blache), BE 903 568 (Pulitzer Italiana) und EP 105 635 (Alcon Lab. Inc.) werden Naproxenformulierungen offenbart, welche in der Lage sind, durch Anwendung bestimmter Naproxensalze oder spezifischer Adjuvantien Naproxen zu lösen, wobei es auch auf dem ophthalmologischen Gebiet verwendet werden kann, aber einzig als antiinflammatorisches Mittel.
Es ist bekannt, daß während bestimmter ophthalmologischer chirurgischer Operationen, z.B. extra- oder intrakapsulärer Extraktionsoperation starartiger Linsen und bei intraokularer Linsenimplantation, eine geeignete Pupillendilatation und deren Aufrechterhaltung erforderlich ist. Aufgrund dessen wird ein Pupillen-erweiterndes Mittel, wie etwa eine sympathometische (z.B. Phenylephrin, Adrenalin, Ephedrin, Amphetamin, Hydroxyamphetamin) oder eine Antimuscarin- (z.B. Atropin, Scopolamin, Homatropin, Cyclopentolat, Tropicamid, Eucatropin)-Verbindung zu einem bestimmten Moment vor der Operation, z.B. im falle des Atropins, etwa 1,5 h vorher, verabreicht.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Naproxennatriumsalz wirkungsvoll in der Aufrechterhaltung der Augenmydriasis, hervorgerufen durch die obigen Verbindungen, ist, insbesondere während einer Operation.
Natriumnaproxen-Augentropfen können vor, während und/oder nach dem mydriatischen Mittel instilliert werden, dieses muß aber mindestens 30 min vor der Operation erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Naproxennatriumsalzes für die Herstellung eines Arzneimittels, das nützlich ist, um die Augenmydriasis aufrechtzuerhalten.
Die Menge des Naproxennatriumsalzes für die erfindungsgemäße Verwendung beträgt von 0,1 % bis 2 % Gew./Vol. (wobei das Gewicht in Gramm angegeben ist, gegen ein Volumen, das in Liter angegeben ist), vorzugsweise 0,5 % Gew./Vol. Die Zusammensetzung für die erfindungsgemäße Verwendung umfaßt ggf. auch mindestens ein Exzipiens, ausgewählt aus der Gruppe, welche mindestens aus einem Viskositäts-induzierenden Mittel, einem Mittel zur Einstellung der Isotonie, das die ophthalmologische Lösung isotonisch mit der Tränenflüssigkeit macht, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisator und einem Puffer, der den pH-Wert der Lösung so nah wie möglich bei dem physiologischen hält, besteht.
Als Viskositäts-induzierende Mittel können Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure usw., aufgeführt werden.
Als Mittel zur Einstellung der Isotonie können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, usw., erwähnt werden.
Als Stabilisatoren können Natriummetabisulfit, L-Ascorbinsäure, Natriumethylendiaminotetraacetat, usw. erwähnt werden.
Als Puffer können Citrat-, Phosphat-, Boratpuffer, usw., erwähnt werden.
Als Konservierungsmittel, deren Verwendung besonders vorteilhaft ist, wenn die ophthalmologische Zusammensetzung in Multi-Dosen-Behältern bereitgehalten wird, können Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorhexidingluconat, Phenylethylalkohol, usw., erwähnt werden.
Die Aktivität der ophthalmologischen Zusammensetzung für die erfindungsgemäße Verwendung, welche Naproxennatriumsalz enthält, wird nun noch detaillierter mittels Daten aus Tests, die von den Erfindern durchgeführt wurden, dargestellt.

Beispiel

Vier männliche Albino-Neuseeland-Kaninchen mit einem mittleren Gewicht von 3,01 kg waren eingestallt bei optimalen Temperatur-, Luftfeuchtigkeits- und Lichtbedingungen. Vor Beginn des Tests wurden die Tiere daraufhin untersucht, daß sie keine Konjunktivitis oder andere okulare Gefäßentzündung zeigen.
Eine Vorbehandlung wurde mit einer 0,5 Gew./Vol.-%igen ophthalmologischen Naproxennatriumsalz-Lösung (100 ul), die in das rechte Kaninchenauge 180, 120, 90 und 30 min vor Durchführung der Parazentese verabreicht worden war, bewirkt. Die Behandlung wurde direkt nach der Parazentese und 15, 75 und 90 min danach wiederholt. Das linke Auge diente als Kontrolle.
I 1/2 h vor Durchführung der Parazentese wurden beide Kaninchenaugen mit 1%igem Atropinsulfat (40 ul pro Auge) instilliert.
Vor der Parazenteseoperation wurden die Tiere mit 20 mg/ml Ketaminhydrochlorid intravenös anesthesiert und mit zwei Tropfen 0,4 Gew./Vol.- %igem Oxybuprocainhydrochlorid-Collyrium instilliert.
Die Probenahme des Kammerwassers wurde mittels einer 25 G-Nadel, die mit einem Polyethylenschlauch vom Kaliber 0,38 mm und 15 cm Länge verbunden war und die/der mit einer physiologischen Eparinlösung (50 U.I./ml) gefüllt war, und die Nadel ihrerseits mit einer Spritze verbunden war, bewirkt. Die Nadel wurde in die Vorderkammer durch die Hornhaut, wobei darauf geachtet wurde, daß die Iris nicht beschädigt wurde, eingeführt, und etwa 250 ul Kammerwasser wurden pro Auge entnommen.
Die Messung des Pupillendurchmessers wurde mit einem fein-Steckzirkel und mittels eines Vergrößerungsglases vor und 105 min nach der Parazentese immer unter denselben Lichtbedingungen durchgeführt.
Die experimentellen Daten sind in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
Ein Vergleich zwischen den Daten der Kontrollaugengruppe- und der behandelten Augengruppe erfolgte durch Anwendung des Student-t-Tests (biostatistische Methode). Ein wesentlicher Unterschied wurde für p< 0,05 und p< 0,001 (p = Wahrscheinlichkeit, englisch: prohability) festgestellt. Des weiteren wurde der Prozentsatz der Kaninchenaugenmydriasis unmittelbar vor und 105 min nach der Parazenteseoperation mittels der folgenden Formel ausgewertet: Mydriasis % Pupillendurchmesser zu jedem Zeitpunkt nach Atropininstillation Pupillendurchmesser vor Atropininstillation Pupillendurchmesser vor Atropininstillation Tabelle 1 Pupillendurchmesser in mm (Mittelwert ± Standardfehler) des behandelten Auges (am Anfang nur mit 0,5%igem Naproxennatriumsalz-Collyrium; 90 min vor Parazentese mit 0,5%igem Naproxennatriumsalz-Collyrium und 1%igem Atropinsulfat-Collyrium; nach Parazentese nur mit 0,5%igem Naproxennatriumsalz-Collyrium) und der Kontrollen (90 min vor Parazentese mit nur 1%igem Atropinsulfat-Collyrium; keine Behandlung nach Parazentese). Pupillendurchmesser (mm) Gruppen Behandelt Kontrolle 180' vor Parazentese unmittelbar vor Parazentese105' nach Parazentese * Signifikant verschieden von Kontrolle: p< 0,05 Tabelle 2 Mydriasisprozentsatz des Kaninchenauges unmittelbar vor und 105 min nach der Parazenteseoperation. Mydriasis % Gruppen Behandelt Kontrolle Unmittelbar vor Parazentese 105' nach Parazentese Signifikant verschieden von Kontrolle; p< 0,001
Die Daten, die während der Studie aufgenommen wurden und in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben sind, zeigen das folgende. Der Pupillendurchmesser der Kontrollaugen und der behandelten Augen, der 6,25±0,40 mm bzw. 6,00±0,40 mm bei Beginn des Tests beträgt, steigt 90 min nach Instillation 1%igem Atropinsulfats an und liegt unmittelbar vor der Parazentese bei 8,50±0,29 mm bzw. 8,75±0,40 mm.
Nach Parazentese vermindert sich der Pupillendurchmesser der Kontrollen (6,50±0,29 mm), während er in den behandelten Augen bei 8,50±0,15 mm liegt. Der letztgenannte Wert ist höher als der der Kontrollaugen und zeigt einen signifikanten Unterschied (p< 0,05).
Der in Tabelle 2 wiedergegebene Prozentsatz der Mydriasisrate zeigt viel besser die Unterschiede zwischen den behandelten und den Kontrollgruppen und bestätigt den signifikanten Unterschied (p< 0,001) nach Parazentese.
Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente bestätigen die Myosisinhibition im Anschluß an ein operatives Trauma, und als folge die Aufrechterhaltung der Mydriasis in den mit Naproxennatriumsalz behandelten Augen. Anders als die Kontrollen, bei denen der Pupillendurchmesser nach 105 min nach Parazentese auf nahezu Normalwerte zurückgekehrt war, konnte in den behandelten Augen eine Mydriasis größer als 40 % beobachtet werden.

Claims

1. Verwendung des Naproxennatriumsalzes für die Herstellung eines Arzneimittels, das nützlich ist, um die Augenmydriasis aufrechtzuerhalten.

2. Verwendung des Naproxennatriumsalzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel eine wirksame Menge an Naproxennatriumsalz zusammen mit einem augenannehmbaren öligen oder wäßrigen Träger enthält.

3. Verwendung des Naproxennatriumsalzes entsprechend den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Menge an Naproxennatriumsalz von 0,1 bis 2,0 % Gew./Vol. enthält.

4. Verwendung des Naproxennatriumsalzes entsprechend den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel mindestens ein viskositätsinduzierendes Mittel, ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität, ein Konservierungsmittel, einen Stabilisator und einen Puffer enthält.