DE69106154T2 - Verzögerte Freisetzung mit hoch- und niedrigviskoser HPMC. - Google Patents
Verzögerte Freisetzung mit hoch- und niedrigviskoser HPMC.Info
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Description
- Formulierungen mit langanhaltender Freisetzung, die ein pharmakologisch aktives Mittel enthalten und eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung zeigen, sind besonders nützlich.
- Ibuprofen ist ein gut bekanntes Analgetikum, das bisher zur Behandlung von chronischem Schmerz verwendet worden ist, wie von demjenigen, der mit arthritischen und rheumatischen Zuständen einhergeht. In solchen Fällen wird das Analgetikum am besten so verabreicht, daß seine Wirkung über einen Zeitraum aufrechterhalten und ein gleichmäßiges Niveau der analgetischen Wirkung über diesen längeren Zeitraum erhalten wird. Das Ziel kann teilweise durch wiederholte Verabreichung einer schnell freigesetzten Dosierung erreicht werden. Dieses Verfahren weist jedoch beim Patienten eindeutig Akzeptanzprobleme sowie ein wiederholtes Ansteigen und Absinken der Blutspiegel des Analgetikums auf.
- Im allgemeinen folgen die Freisetzungsprofile in Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung einer klassischen Quadratwurzel der Zeitbeziehung, d.h. die Freisetzungsgeschwindigkeit nimmt mit der Zeit ab. In einer Zusammensetzung nullter Ordnung zeigt eine Auftragung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels gegen die Zeit eine gerade horizontale Linie, d.h. die Freisetzungsgeschwindigkeit ist unabhängig von der Zeit. Zusammensetzungen einer langanhaltenden Freisetzung nullter Ordnung stellen eine gleichmäßigere Abgabe des therapeutischen Mittels über lange Zeiträume bereit.
- Formulierungen mit langanhaltender Freisetzung für Ibuprofen sind in der EP-Veröffentlichung 255 404 beschrieben worden, jedoch stellen die beschriebenen Formulierungen keine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung bereit. In der WO 87/00044 wird eine Formulierung mit langanhaltender Freisetzung beschrieben, die eine bimodale kontrollierte Freisetzung zeigt. Das Trägergrundmaterial besteht aus einer bimodalen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), und das Medikament ist aus einer antiinflammatorischen Gruppe, wie Flurbiprofen, ausgewählt. Die Veröffentlichung gibt keine Auskunft über die Formulierung von Zusammensetzungen mit einer Freisetzung nullter Ordnung. Die Fa. Boots PLC, EP 234 670, hat eine Zusammensetzung mit langanhaltender Freisetzung, die Xanthangummi enthält, worin das Medikament Ibuprofen sein kann, beschrieben. Die Formulierung von Boots löst das Problem einer Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung nicht.
- In der FR-A-25555901 umfaßt eine kontrollierte langwirkende trockene pharmazeutische Formulierung wenigstens drei Bestandteile, ausgewählt aus
- (a) 5,5 - 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,
- (b) 0,25 - 4,5 Gew.-% Hydroxykomponenten, ausgewählt aus
- (1) 5,5 - 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose oder
- (2) 0,25 - 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und
- (c) 1 - 90 Gew.-% eines Carboxyvinylpolymeren.
- Die Referenz beschreibt, daß es die Verbindung dieser drei Elemente ist, die kritisch ist für die beschriebene Erfindung. Sie beschreibt nicht, daß die Veränderung des Verhältnisses von HPMC mit hoher Dichte zu HPMC mit niedriger Dichte die Freisetzungscharakteristika des Systems beeinflußt, sondern legt eher nahe, daß die Veränderung der relativen Menge von Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose und der Carboxyvinylpolymer-Elemente die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflußt. Diese Referenz beschreibt nirgends ein Gemisch, das HPMC mit einem Molekulargewicht von 60 000 oder größer zusammen mit einer HPMC mit einem Molekulargewicht von 50 000 oder niedriger umfaßt. Die US-A-4 389 393 beschreibt eine Formulierung mit langanhaltender Freisetzungsgeschwindigkeit, worin das Verhältnis von HPMC mit hohem Molekulargewicht und HPMC mit niedrigem Molekulargewicht 45,5:19,5 oder 1:0,4 beträgt. Darüber hinaus zeigt die Formulierung dieser Referenz einen deutlichen prozentualen Abfall des freigesetzten Medikaments nach nur 8 Stunden. Die US-A-4 259 314 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer kontrollierten langwirkenden pharmazeutischen Zusammensetzung, worin Hydroxypropylcellulose als wesentlicher Bestandteil angesehen wird. Tatsächlich beschreibt die Referenz speziell, daß die Unzulänglichkeit von Hydroxypropylmethylcellulose zur Verwendung in langwirkenden Pastillen bekannt ist. Die WO-A-8700044 beschreibt Formulierungen, die nicht nullter Ordnung sind und nur durch Verwendung der beschriebenen höchst ungewöhnlichen bimodalen HPMCs (B-HPMCs) erhalten werden. Die US-A-4 871 548 beschreibt spezielle Kombinationen, umfassend einen "Hydroxypropylmethylcelluloseether mit niedrigem Zahlenmittelmolekulargewicht" der ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 9 000 bis 30 000 und Viskositäten, die von 3 - 106 reichen, und eine "Hydroxypropylmethylcellulose mit hohem Zahlenmittelmolekulargewicht", die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 30 000 bis 350 000 und Viskositäten, die von 1 500 bis 220 000 reichen, aufweist. Das für die Formulierungen dieser Referenz beschriebene Verhältnis von MPCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht beträgt 1:1. Darüber hinaus setzen diese Formulierungen einen zusätzlichen Bestandteil ein - Lactose.
- Die Erfindung betrifft ein Trägergrundmaterial für therapeutisch wirksame Medikamente in einer festen Dosierungsformulierung, worin das Trägergrundmaterial folgendes umfaßt:
- (a) eine hochviskose HPMC und
- (b) eine niederviskose HPMC, wobei die hoch- und niederviskose HPMC in einem Verhältnis stehen, das für ein Medikament ein Freisetzungsprofil nullter Ordnung liefert.
- Erfindungsgemäß ist unerwarteterweise gefunden worden, daß ein Freisetzungsprofil nullter Ordnung durch Steuern des Verhältnisses von hoch- zu niederviskoser HPMC in einer Träger-Grundformulierung erhalten werden kann.
- Eine hochviskose HPMC ist definiert als diejenige, die ein Molekulargewicht von 60 000 oder größer aufweist. Eine niederviskose HPMC ist definiert als diejenige, die ein Molekulargewicht von 50 000 oder weniger aufweist.
- Die bevorzugten niederviskosen HPMCs, erhältlich als Methocel-Celluloseether von Dow, sind: E5, 28-30 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 4-6 cP, E15LV, 28-30 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 12-18 cP, E50LV, 28-30 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 40-60 cP, und K100LV, 19-24 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 100 cP. Die bevorzugten hochviskosen HPMCs, erhältlich als Methocel-Celluloseether von Dow sind: E4M-CR, 28-30 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 4 000 cP, E10M-CR, 28-30 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 10 000 cP, K4M, 19-24 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 4 000 cp, K15M, 19-24 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 15 000 cP, und K100M, 19-24 % Methoxy, 7-12 % Hydroxypropyl, Viskosität = 100 000 cP.
- Das erfindungsgemäße Medikament kann ausgewählt werden aus Ibuprofen oder Salzen von Ibuprofen. Das am meisten bevorzugte Medikament ist Ibuprofenlysin, von dem angenommen werden soll, daß es alle stereoisomeren Konfigurationen darstellt, einschließlich racemischem Ibuprofenlysin und (S)-Ibuprofen-(S)-lysin, d.h. das Salz gebildet aus (S)-Ibuprofen und (S)-Lysin.
- Es sollte geschätzt werden, daß ein Freisetzungsprofil nullter Ordnung nur mit einem gewissen relativen Bereich von hoch- zu niederviskosem HPMC erhalten wird. Dies kann anhand der Kombination von 1 Teil hochviskoser E10M CR und einer variierenden Menge von jedem der bevorzugten niederviskosen HPMCs erläutert werden, bei der eine Freisetzung nullter Ordnung beispielsweise gefunden wurde für:
- (i) 1 Teil E10M CR: 3 Teile E5,
- (ii) 1 Teil E10M CR: 2 bis 4 Teile E15LV,
- (iii) 1 Teil E10M CR: 3 bis 9 Teile E50LV,
- (iv) 1 Teil E10M CR: 3 bis 9 Teile K100LV.
- Diese Bereiche sind nicht auf Kombinationen begrenzt, worin das hochviskose HPMC E10M CR ist, sondern sollten für jede andere bevorzugte hochviskose HPMC erwartet werden.
- Das Medikament, vorzugsweise Ibuprofenlysin, wird mit Povidon USP (PVP), das als Bindemittel fungiert, gemischt. Typischerweise beträgt das Verhältnis von Arzneimittel zu PVP 20:1.
- Der Prozentsatz von Arzneimittel/PVP-Granulat in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt 33,3 bis 83 %.
- Der erfindungsgemäße Bereich für Ibuprofen beträgt vorzugsweise 100 bis 600 mg pro Tablette.
- Ist das Medikament Ibuprofenlysin, so beträgt der Gewichtsbereich 100 bis 600 mg, gemessen in mg Ibuprofen.
- Der prozentuale Bereich von HPMC-Trägergrundmaterial beträgt 17-66 %.
- Ein Beispiel für die Zusammensetzung und Verfahren der Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung wird nachstehend angegeben:
- Ibuprofenlysin 61,8 %
- PVP 3,0 %
- Trägergrundmaterial 34,1 %
- Magnesiumstearat 1,0 %
- Summe 99,9 %
- Füllstoffe, wie Avicel, Lactose, Manit, Dicalciumphosphat, Stärke oder vorgelatinisierte Stärke 1500, können zu der Zusammensetzung gegeben werden. Bindemittel, wie Maisstärke, vorgelatisinierte Stärke 1500, Klucel LF, Methocel E3,E5, Gelatine oder Akaziengummi, können, wenn erforderlich, von Fachleuten zugegeben werden. Außer Magnesiumstearat können weitere Gleitmittel, wie Stearinsäure, Natriumstearatfumarat oder Calciumstearat, eingesetzt werden.
- Eine Charge Ibuprofenlysin-Granulat, die PVP enthielt, wurde hergestellt. Eine geeignete Granulatmenge, typischerweise 3,21 g, wurde entnommen und in einem V-Mischer 10 Minuten lang mit Trägergrundmaterial, typischerweise 1,71 g, ausgewählt aus der bevorzugten hoch- und niederviskosen HPMC, gemischt. Das resultierende Gemisch wurde dann in einem V-Mischer 3 Minuten lang mit Magnesiumstearat gemischt, das zuvor durch ein 60-mesh-Sieb gesiebt worden war. Tabletten von etwa 980 mg wurden auf einer F-Presse gepreßt.
- Die Tabellen I bis V stellen die Freisetzungsprofile für Tabletten mit kontrollierter Freisetzung bereit, hergestellt unter Befolgen des vorstehend beschriebenen Verfahrens, die 600 mg Ibuprofenlysin und 330 mg Trägergrundmaterial enthielten. Die Auf lösungsbestimmungen wurden unter Verwendung einer automatisierten Auflösungstesteinheit, wie einem Beckman-Spektrophotometer, Modell DU65, verbunden mit einem Vanderkamp-600-Sechsspindel-Auflösungstester, durchgeführt. Es wurden wenigstens 12 bis 24 Stunden lang jede Stunde Proben entnommen, und die Absorption wurde spektrophotometrisch bei 260 nm abgelesen.
- Sämtliche beschriebenen HPMC-Polymere sind von der Fa. Dow Chemical erhältlich. Racemisches Ibuprofenlysin kann hergestellt werden, indem die Beschreibung in der US-Patentschrift 4 279 926 befolgt wird. (S)-Ibuprofen-(S)-Lysin wird hergestellt, wie beschrieben in der ebenfalls anhängigen Anmeldung S.N.422 466, datiert vom 18. Oktober 1989. Tabelle I Freisetzungsprofile von Ibuprofenlysin unter Verwendung von 25 % E4MCR und 75 % niederviskoser HPMC Zeit [h] mittlere Absorption Tabelle II Freisetzungsprofile von Ibuprofenlysin unter Verwendung von verschiedenen Verhältnissen von E10MCR und niederviskoser HPMC Zeit [h] mittlere Absorption Tabelle II Fortsetzung Zeit [h] mittlere Absorption Tabelle III Freisetzungsprofile von Ibuprofenlysin unter Verwendung verschiedener Verhältnisse von K4M und niederviskoser HPMC Zeit [h] mittlere Absorption Tabelle IV Freisetzungsprofile von Ibuprofenlysin unter Verwendung von verschiedenen Verhältnissen von K15M und niederviskoser HPMC Zeit [h] mittlere Absorption Tabelle V Freisetzungsprofile von Ibuprofenlysin unter Verwendung von 25 % K100M und 75 % niederviskoser HPMC Zeit [h] mittlere Absorption
Claims (11)
1. Trägergrundmaterial, kombiniert mit Ibuprofen oder einem
Salz davon und geformt und komprimiert zu einer festen
pharmazeutischen Dosierungsform mit langanhaltender
Freisetzung mit einem Freisetzungsprofil nullter Ordnung
bei der Verabreichung, worin das Trägergrundmaterial im
wesentlichen besteht aus (a) HPMC eines
Molekulargewichts von 60 000 oder mehr und (b) HPMC eines
Molekulargewichts von 50 000 oder weniger und worin das
Verhältnis von (a) zu (b) 1:2 bis 1:9 beträgt.
2. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 1, worin die hochviskose
HPMC ausgewählt ist aus einem Methocel-Celluloseether,
worin:
a) % Methoxy = 19-24, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 4 000 cps,
b) % Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 10 000,
c) % Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 4 000,
d) % Methoxy = 19-24, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 15 000,
e) % Methoxy = 19-24, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 100 000,
und worin das niederviskose HPMC ausgewählt ist aus
einem Methocel-Celluloseether, worin:
a) % Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 4-6,
b) % Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 12-18,
c) % Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 40-60,
d) % Methoxy = 19-24, % Hydroxypropyl = 7-12,
Viskosität = 100.
3. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin die hochviskose
HPMC zu einem Teil Methocel-Celluloseether ist, worin
% Methoxy = 28-30, % Hydroxypropyl = 7-12 und
Viskosität = 10 000 und worin das niederviskose HPMC
ausgewählt ist aus:
a) 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 4-6,
b) 2 bis 4 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 12-18,
c) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 40-60
oder
d) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 19-24,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 100.
4. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin die hochviskose
HPMC 1 Teil ist, worin % Methoxy = 19-24, %
Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 4 000 und worin die
niederviskose HPMC ausgewählt ist aus:
a) 2 bis 4 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 12-18,
b) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 40-60,
c) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 19-24,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 100.
5. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin die hochviskose
HPMC 1 Teil ist, worin % Methoxy = 28-30, %
Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 4 000 und worin die
niederviskose HPMC ausgewählt ist aus:
a) 1 Teil, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 4-6,
b) 2 bis 4 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 12-18,
c) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 40-60,
d) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 19-24,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 100.
6. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin die hochviskose
HPMC 1 Teil ist, worin % Methoxy = 19-24, %
Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 15 000 und wohin die
niederviskose HPNC ausgewählt ist aus:
a) 1 bis 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 4-6,
b) 1 bis 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 12-18,
c) 1 bis 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 40-60,
d) 3 bis 9 Teilen, worin % Methoxy = 19-24,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 100.
7. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin die hochviskose
HPMC 1 Teil ist, worin % Methoxy = 19-24, %
Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 100 000 und worin die
niederviskose HPNC ausgewählt ist aus:
a) 1 bis 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 12-18,
b) 1 bis 3 Teilen, worin % Methoxy = 28-30,
% Hydroxypropyl = 7-12 und Viskosität = 40-60.
8. Pharmazeutische Formulierung mit einer Freisetzung
nullter Ordnung nach Anspruch 2, worin das Medikament
ausgewählt ist aus:
a) Ibuprofen oder
b) Salzen von Ibuprofen.
9. Formulierung nach Anspruch 8, worin das Medikament
Ibuprofen-Lysin ist.
10. Formulierung nach Anspruch 9, worin das Medikament
(S)-Ibuprofen-(S)-Lysin ist
11. Formulierung nach Anspruch 9, worin die Menge des
Medikaments als Ibuprofen 100 bis 600 mg beträgt.
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