JP6983139B2 - 固形製剤用組成物並びに固形製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、固形製剤用組成物並びに固形製剤及びその製造方法に関する。
固形製剤は、服用が簡便であるため、幅広く用いられている。中でも、徐放性製剤は、血中に溶け込む活性成分の濃度を一定値以下に制御したり、あるいは服用回数を減少させたりできることから、有用な製剤である。徐放性製剤は、大きくシングルユニット型とマルチプルユニット型に分類される。
シングルユニット型は、消化管内で投与剤形が保たれたまま活性成分を徐々に放出して徐放性を示すものであり、水溶性高分子やワックスと混合して打錠することにより製造される。シングルユニット型の種類としては、マトリックス型等が挙げられる。一方、マルチプルユニット型は、投与された錠剤やカプセル剤が速やかに崩壊して活性成分を高分子皮膜でコーティングした顆粒を放出し、徐放性を示すものである。
シングルユニット型は、消化管内で投与剤形が保たれたまま活性成分を徐々に放出して徐放性を示すものであり、水溶性高分子やワックスと混合して打錠することにより製造される。シングルユニット型の種類としては、マトリックス型等が挙げられる。一方、マルチプルユニット型は、投与された錠剤やカプセル剤が速やかに崩壊して活性成分を高分子皮膜でコーティングした顆粒を放出し、徐放性を示すものである。
マトリックス型の徐放性製剤は、製造方法が簡単であり、溶出制御が容易なことから、最も汎用される徐放性製剤の一つである。マトリックス型の徐放性製剤の中でも、例えばゲルマトリックス型の徐放性製剤には、非イオン性の水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）が用いられる。
ＨＰＭＣを含むマトリックス型の徐放性製剤において、製剤の溶出試験における再現性は極めて重要であり、溶出試験の再現性が高い、すなわち溶出ばらつきの小さい製剤の設計が求められる。一般的には、製剤中のＨＰＭＣの含有量を多くすることで溶出ばらつきが小さくなることが知られているが、錠剤サイズが大きくなり、服用性に劣るためＨＰＭＣの含有量は少ない方がよい。しかし、ＨＰＭＣの含有量が少ないと、錠剤を溶出試験に供した際に、安定的にマトリックスが形成されないことにより、溶出ばらつきが大きくなる可能性が考えられる。
ＨＰＭＣを用いた徐放性製剤としては、特定の置換度及び粉体物性を有するＨＰＭＣ粒子を含む徐放性製剤（特許文献１）及び高粘度のＨＰＭＣ及び低粘度のＨＰＭＣを含むゼロ次放出の徐放性製剤（特許文献２）等が挙げられる。
ＨＰＭＣを用いた徐放性製剤としては、特定の置換度及び粉体物性を有するＨＰＭＣ粒子を含む徐放性製剤（特許文献１）及び高粘度のＨＰＭＣ及び低粘度のＨＰＭＣを含むゼロ次放出の徐放性製剤（特許文献２）等が挙げられる。
しかしながら、特許文献１に記載されるＨＰＭＣを含む徐放性製剤は、溶出速度をコントロールすることが示されているものの、溶出ばらつきに関しては何ら示唆されていない。一方で、特許文献２に記載される高粘度のＨＰＭＣ及び低粘度のＨＰＭＣを所定の比率で含む徐放性製剤は、ゼロ次の放出状態を示すことが示唆されているものの、溶出ばらつきに関しては何ら示唆していない。また、特許文献２に示す比率で高粘度のＨＰＭＣ及び低粘度のＨＰＭＣを混合して得られたＨＰＭＣ混合物は粘度が低いため、好ましい溶出挙動を得るためには錠剤中のＨＰＭＣの含有量を多くする必要があるが、錠剤サイズが大きくなってしまい、服用性に劣るため好ましくない。
本発明は、ＨＰＭＣの低含有量においても溶出ばらつきが小さい固形製剤を製造することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物並びに固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、ＨＰＭＣの低含有量においても溶出ばらつきが小さい固形製剤を製造することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物並びに固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物が、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の一つの態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５，００００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物が提供される。
また、本発明の他の態様によれば、この固形製剤用組成物を少なくとも含んでなる固形製剤が提供される。
本発明の更に他の態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程と、前記混合物を打錠して錠剤を得る工程とを少なくとも含む錠剤の製造方法が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを造粒して造粒物を得る工程と、前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程とを少なくとも含む錠剤の製造方法が提供される。
本発明の一つの態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５，００００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物が提供される。
また、本発明の他の態様によれば、この固形製剤用組成物を少なくとも含んでなる固形製剤が提供される。
本発明の更に他の態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程と、前記混合物を打錠して錠剤を得る工程とを少なくとも含む錠剤の製造方法が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを造粒して造粒物を得る工程と、前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程とを少なくとも含む錠剤の製造方法が提供される。
本発明によれば、ＨＰＭＣの添加量が低減され、かつ活性成分の溶出ばらつきの小さい固形製剤を得ることができる。
まず、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣについて説明する。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、４．０以上、好ましくは４．０〜２０．０、より好ましくは５．０〜１７．０、更に好ましくは７．０〜１７．０である。多分散度が４．０未満では、溶出ばらつきが大きくなる。
多分散度は、数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）で定義され、分子量の広がり（分子量分布）を表す。Ｍｗ／Ｍｎの値が小さいほど分子量分布は狭く、Ｍｗ／Ｍｎの値が大きいほど分子量分布は広い。
重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定法（Ｔａｂｌｅｔｓ ＆ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，１４−２０，Ｊｕｌｙ,２００７）により測定することができる。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、４．０以上、好ましくは４．０〜２０．０、より好ましくは５．０〜１７．０、更に好ましくは７．０〜１７．０である。多分散度が４．０未満では、溶出ばらつきが大きくなる。
多分散度は、数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）で定義され、分子量の広がり（分子量分布）を表す。Ｍｗ／Ｍｎの値が小さいほど分子量分布は狭く、Ｍｗ／Ｍｎの値が大きいほど分子量分布は広い。
重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定法（Ｔａｂｌｅｔｓ ＆ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，１４−２０，Ｊｕｌｙ,２００７）により測定することができる。
ＨＰＭＣの分子量の測定方法は、種々の方法が報告されており、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３２，１１６−１１９（１９８０）に記載のＳＥＣによる相対分子量測定法、高分子論文集、Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．４，２９３−２９８（１９８２）に記載のＳＥＣと低角光散乱（ＬＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定法、及びＴａｂｌｅｔｓ ＆ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，１４−２０，Ｊｕｌｙ,２００７ に記載のＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法等が知られている。
ＳＥＣによる相対分子量測定法は、ＨＰＭＣの分子会合の影響が十分に除去されていないため、実際の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）よりも高い値になるとの指摘がされている。一方で、ＳＥＣとＬＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法及びＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法は、上述した問題が少ない点で好ましく、測定方法がより簡便であり、精度良く分子量測定が行えることから、ＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法がより好ましい。よって、本発明においては、ＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法を採用した。
ＳＥＣによる相対分子量測定法は、ＨＰＭＣの分子会合の影響が十分に除去されていないため、実際の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）よりも高い値になるとの指摘がされている。一方で、ＳＥＣとＬＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法及びＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法は、上述した問題が少ない点で好ましく、測定方法がより簡便であり、精度良く分子量測定が行えることから、ＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法がより好ましい。よって、本発明においては、ＳＥＣとＭＡＬＬＳの組合せによる絶対分子量測定法を採用した。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの絶対分子量測定による重量平均分子量（Ｍｗ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは２００，０００〜８００，０００、より好ましくは２５０，０００〜７００，０００である。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１０，０００〜２００，０００、より好ましくは１５，０００〜１５０，０００である。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１０，０００〜２００，０００、より好ましくは１５，０００〜１５０，０００である。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３，５００〜８０，０００ｍＰａ・ｓである。粘度が１，５００ｍＰａ・ｓ未満では、例えば徐放性製剤における錠剤中のＨＰＭＣ含有量が少ない場合において、活性成分の溶出の抑制効果に劣る。一方で、１５０，０００ｍＰａ・ｓを超えると、溶出の抑制効果は優れるものの、活性成分の溶出性に劣る。
２質量％水溶液の２０℃における粘度は、水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合には、第十七改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定することができる。一方、ウベローデ粘度計にて測定した水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合には、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のレオメーターであるＭＣＲ３０１を用いて測定することができる。
２質量％水溶液の２０℃における粘度は、水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合には、第十七改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定することができる。一方、ウベローデ粘度計にて測定した水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合には、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のレオメーターであるＭＣＲ３０１を用いて測定することができる。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は、特に制限されないが、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１４．０〜３２．０質量％、より好ましくは１６．５〜３０．０質量％、更に好ましくは１９．０〜３０．０質量％、特に好ましくは１９．０〜２４．０質量％である。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に制限されないが、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは３．０〜３２．０質量％、より好ましくは３．０〜１２．０質量％、更に好ましくは４．０〜１２．０質量％、特に好ましくは８．５〜１０．５質量％である。
なお、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の置換度の測定方法に準拠した方法で測定できる。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に制限されないが、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは３．０〜３２．０質量％、より好ましくは３．０〜１２．０質量％、更に好ましくは４．０〜１２．０質量％、特に好ましくは８．５〜１０．５質量％である。
なお、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の置換度の測定方法に準拠した方法で測定できる。
ＨＰＭＣの置換度タイプとしては、第十七改正日本薬局方「ヒプロメロース」に記載されている１８２８（メトキシ基の置換度：１６．５〜２０.０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度：２３．０〜３２．０質量％）、２２０８（メトキシ基の置換度：１９．０〜２４.０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度４．０〜１２．０質量％）、２９０６（メトキシ基の置換度：２７．０〜３０.０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度４．０〜７．５質量％）、及び２９１０（メトキシ基の置換度：２８．０〜３０.０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度７．０〜１２．０質量％）が挙げられるが、活性成分の溶出性を制御する観点から、２２０８もしくは２９１０が好ましい。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣの乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径は、徐放性製剤における活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは２０〜２００μｍ、より好ましくは４０〜１５０μｍ、更に好ましくは５０〜１００μｍ、特に好ましくは６０〜９０μｍである。
なお、平均粒子径は、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いて、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積換算平均粒子径を測定する乾式レーザー回析法により測定できる。
なお、平均粒子径は、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いて、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積換算平均粒子径を測定する乾式レーザー回析法により測定できる。
固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣは、同じバッチから得られた単独のＨＰＭＣ又は２以上のバッチから得られたＨＰＭＣ混合物、例えば、あるバッチから得られた低粘度ＨＰＭＣと、他のバッチから得られた高粘度ＨＰＭＣを少なくとも含むＨＰＭＣ混合物であっても構わない（以下、「単独のＨＰＭＣ」、「低粘度ＨＰＭＣ」及び「高粘度ＨＰＭＣ」を「原料ＨＰＭＣ」ともいう。）。
単独のＨＰＭＣは、低重合度パルプと高重合度パルプを少なくとも含むパルプ混合物を用いることにより、公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースの製造方法と同様の製造方法にて製造することができる。すなわち、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓである単独のＨＰＭＣは、低重合度パルプと高重合度パルプを少なくとも含むパルプ混合物にアルカリ金属水酸化物溶液を接触させて得られるアルカリセルロースにエーテル化剤を反応させることにより製造できる。好ましくは、低重合度パルプと高重合度パルプからなるパルプ混合物を用いることができる。
低重合度パルプの固有粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは３００〜７００ｍｌ／ｇ、より好ましくは３３０〜６３０ｍｌ／ｇ、更に好ましくは３３０〜５１０ｍｌ／ｇ、特に好ましくは３３０〜４１０ｍｌ／ｇである。高重合度パルプの固有粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは７５０〜２，５００ｍｌ／ｇ、より好ましくは８５０〜２，０００ｍｌ／ｇ、更に好ましくは１，２００〜２，０００ｍｌ／ｇ、特に好ましくは１，４００〜２，０００ｍｌ／ｇである。低重合度パルプ及び高重合度パルプの固有粘度は、ＪＩＳ Ｐ８２１５：１９９８「７．Ｂ法−一定のせん断速度における極限粘度数の測定」による粘度測定法に準拠して、ウベローデ粘度計を用いて測定することができる。
低重合度パルプの固有粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは３００〜７００ｍｌ／ｇ、より好ましくは３３０〜６３０ｍｌ／ｇ、更に好ましくは３３０〜５１０ｍｌ／ｇ、特に好ましくは３３０〜４１０ｍｌ／ｇである。高重合度パルプの固有粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは７５０〜２，５００ｍｌ／ｇ、より好ましくは８５０〜２，０００ｍｌ／ｇ、更に好ましくは１，２００〜２，０００ｍｌ／ｇ、特に好ましくは１，４００〜２，０００ｍｌ／ｇである。低重合度パルプ及び高重合度パルプの固有粘度は、ＪＩＳ Ｐ８２１５：１９９８「７．Ｂ法−一定のせん断速度における極限粘度数の測定」による粘度測定法に準拠して、ウベローデ粘度計を用いて測定することができる。
低重合度パルプの固有粘度に対する高重合度パルプの固有粘度の比（高重合度パルプの固有粘度／低重合度パルプの固有粘度）は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは３．０以上、より好ましくは３．５〜９．０、更に好ましくは４．０〜８．５である。
低重合度パルプと高重合度パルプの質量比は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１：９９〜９９：１、より好ましくは１０：９０〜７０：３０である。
低重合度パルプと高重合度パルプの質量比は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１：９９〜９９：１、より好ましくは１０：９０〜７０：３０である。
低重合度パルプと高重合度パルプに、例えば、低重合度パルプと高重合度パルプとからなるパルプ混合物にアルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとエーテル化剤を反応させる工程を少なくとも含む方法により、単独のＨＰＭＣ、すなわち１つのバッチによるＨＰＭＣを製造できる。
低重合度パルプ及び高重合度パルプの形態としては、シート状パルプ、チップ状パルプ及び粉末パルプ等が挙げられる。
アルカリ金属水酸化物溶液としては、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液等が挙げられるが、経済的な観点から水酸化ナトリウム溶液が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液等の水溶液がより好ましいが、エタノール等のアルコール溶液や水溶性アルコールと水との混合溶液であってもよい。
エーテル化剤としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル、酸化プロピレン等の酸化アルキレン等が挙げられるが、経済的な観点から、塩化メチル及び酸化プロピレンが好ましい。
低重合度パルプ及び高重合度パルプの形態としては、シート状パルプ、チップ状パルプ及び粉末パルプ等が挙げられる。
アルカリ金属水酸化物溶液としては、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液等が挙げられるが、経済的な観点から水酸化ナトリウム溶液が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液等の水溶液がより好ましいが、エタノール等のアルコール溶液や水溶性アルコールと水との混合溶液であってもよい。
エーテル化剤としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル、酸化プロピレン等の酸化アルキレン等が挙げられるが、経済的な観点から、塩化メチル及び酸化プロピレンが好ましい。
次に、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣとして、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣとを少なくとも含むＨＰＭＣ混合物について説明する。ＨＰＭＣ混合物として、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣを好ましくは９０〜１００質量％含むＨＰＭＣ混合物が好ましい。
低粘度ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは２．０〜１５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜１２５ｍＰａ・ｓである。
低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１．５〜３．９、より好ましくは１．８〜３．５、更に好ましくは２．０〜３．０である。低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による重量平均分子量（Ｍｗ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１０，０００〜２００，０００である。低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは５，０００〜６０，０００である。
低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１．５〜３．９、より好ましくは１．８〜３．５、更に好ましくは２．０〜３．０である。低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による重量平均分子量（Ｍｗ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１０，０００〜２００，０００である。低粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは５，０００〜６０，０００である。
高粘度ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは３，５００〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは４，０００〜１３０，０００ｍＰａ・ｓである。
高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１．５〜３．９、より好ましくは１．８〜３．７、更に好ましくは２．０〜３．７である。高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による重量平均分子量（Ｍｗ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは２４０，０００〜１，０００，０００である。高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは７０，０００〜３００，０００である。
高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による多分散度は、活性成分の溶出ばらつきの低減の観点から、好ましくは１．５〜３．９、より好ましくは１．８〜３．７、更に好ましくは２．０〜３．７である。高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による重量平均分子量（Ｍｗ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは２４０，０００〜１，０００，０００である。高粘度ＨＰＭＣの絶対分子量測定による数平均分子量（Ｍｎ）は、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは７０，０００〜３００，０００である。
低粘度ＨＰＭＣ及び高粘度ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度及び多分散度は、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣと同様の方法にて測定することができる。
また、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣのメトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度並びに平均粒子径は、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣのメトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度並びに平均粒子径と同様である。
低粘度ＨＰＭＣ及び高粘度ＨＰＭＣの置換度タイプは、同じ置換度タイプであっても異なる置換度タイプであっても良いが、徐放性製剤における活性成分の溶出を抑制する観点から、同じ置換度タイプであることが好ましい。
低粘度ＨＰＭＣ及び高粘度ＨＰＭＣの置換度タイプは、同じ置換度タイプであっても異なる置換度タイプであっても良いが、徐放性製剤における活性成分の溶出を抑制する観点から、同じ置換度タイプであることが好ましい。
低粘度ＨＰＭＣ及び高粘度ＨＰＭＣは、それぞれ公知のＨＰＭＣの製造方法により製造することができる。例えば、任意の固有粘度を有するパルプとアルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとエーテル化剤を反応させて反応生成物を得る工程と、前記反応物を洗浄及び乾燥する工程と、その後必要に応じて粉砕する工程とを少なくとも含む製造方法により粉末状のＨＰＭＣを得る。ここで、任意の固有粘度を有するパルプとして、例えば、低粘度ＨＰＭＣを製造する場合は、単独のＨＰＭＣの製造において低重合度パルプを用いることができ、高粘度ＨＰＭＣを製造する場合は、単独のＨＰＭＣの製造において高重合度パルプを用いることができる。また、低粘度ＨＰＭＣは、高粘度ＨＰＭＣから公知のＨＰＭＣの解重合方法により解重合することでも製造できる。
低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣの混合比（質量比）は、特に制限されないが、徐放性製剤における溶出を抑制する又は活性成分の溶出ばらつきを低減する観点から、好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは１０：９０〜８０：２０、更に好ましくは１０：９０〜６５：３５である。
固形製剤用組成物中のＨＰＭＣの含有量は、徐放性製剤における活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは２以上９９．９９質量％以下、より好ましくは２以上４０質量％以下、更により好ましくは１０以上４０質量％以下、とりわけ好ましくは１０以上３０質量％以下、特に好ましくは１０以上２０質量％未満である。
通常、固形製剤中のＨＰＭＣの含有量（固形製剤用組成物中のＨＰＭＣの含有量）は、徐放性製剤における活性成分の溶出性を制御し、かつ溶出ばらつきを低減する観点から、２０質量％以上であることが推奨される。しかし、本発明によればＨＰＭＣの低含有量であっても溶出性を制御しつつ、かつ溶出ばらつきを低減できることからＨＰＭＣの含有量を２０質量％未満とすることができ、錠剤の小型化が期待できる。
通常、固形製剤中のＨＰＭＣの含有量（固形製剤用組成物中のＨＰＭＣの含有量）は、徐放性製剤における活性成分の溶出性を制御し、かつ溶出ばらつきを低減する観点から、２０質量％以上であることが推奨される。しかし、本発明によればＨＰＭＣの低含有量であっても溶出性を制御しつつ、かつ溶出ばらつきを低減できることからＨＰＭＣの含有量を２０質量％未満とすることができ、錠剤の小型化が期待できる。
固形製剤用組成物中の活性成分は、経口投与可能な活性成分であれば特に限定されるものではないが、医薬品に用いられる薬物、並びに栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品等の健康食品に用いられる活性成分等が挙げられる。
医薬品に用いられる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
医薬品に用いられる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
健康食品に用いられる活性成分としては、例えば、前記ビタミン類及びその誘導体、ミネラル、カロテノイド、アミノ酸及びその誘導体、植物エキス並びに健康食品素材等が挙げられる。
ミネラルとしては、例えば、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、例えば、β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
ミネラルとしては、例えば、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、例えば、β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、中性アミノ酸及び酸性アミノ酸アミド等が挙げられる。
酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。
中性アミノ酸としては、例えば、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸及びプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸アミドとしては、例えば、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、例えばアセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ−アミノ酪酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。
中性アミノ酸としては、例えば、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸及びプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸アミドとしては、例えば、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、例えばアセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ−アミノ酪酸等が挙げられる。
植物エキスとしては、例えばアロエ、プロポリス、アガリクス、高麗人参、イチョウ葉、ウコン、クルクミン、発芽玄米、椎茸菌糸体、甜茶、甘茶、メシマコブ、ごま、にんにく、マカ、冬虫夏草、カミツレ及びトウガラシ等が挙げられる。
健康食品素材としては、例えばローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。
健康食品素材としては、例えばローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。
固形製剤用組成物中の活性成分の含有量は、特に制限されないが、薬効もしくは効能の観点から、好ましくは０．０１質量％〜９８質量％である。
固形製剤用組成物は、ＨＰＭＣ及び活性成分の他に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤及び活性成分の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を添加することができる。
賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース、マルトース等の糖類、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール等の糖アルコール類、でんぷん、粉末セルロース、結晶セルロース、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、マルトース、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん、粉末セルロース、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、マルトース、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん、粉末セルロース、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類及び安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
活性成分の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸及びアジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
これらの添加剤の含有量は特に制限されないが、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１〜９７.９９質量％である。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類及び安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
活性成分の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸及びアジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
これらの添加剤の含有量は特に制限されないが、活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは１〜９７.９９質量％である。
固形製剤用組成物は、ＨＰＭＣ、活性成分及び必要に応じて前記添加剤を混合又は造粒することにより製造できる。
混合方法は、特に制限されないが、一般的に用いられる混合機を用いて行うことができる。混合機としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合機、タンブラー型混合機等が挙げられる。
造粒方法は、特に制限されないが、乾式造粒法、湿式造粒法等が挙げられ、一般的に用いられる造粒機を用いて行うことができる。造粒機としては、ローラーコンパクター等の乾式造粒機や高速撹拌造粒機、流動層造粒機等が挙げられる。
混合時間及び造粒時間は、特に制限されないが、通常１〜１２０分間である。
混合方法は、特に制限されないが、一般的に用いられる混合機を用いて行うことができる。混合機としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合機、タンブラー型混合機等が挙げられる。
造粒方法は、特に制限されないが、乾式造粒法、湿式造粒法等が挙げられ、一般的に用いられる造粒機を用いて行うことができる。造粒機としては、ローラーコンパクター等の乾式造粒機や高速撹拌造粒機、流動層造粒機等が挙げられる。
混合時間及び造粒時間は、特に制限されないが、通常１〜１２０分間である。
次に、固形製剤用組成物を少なくとも含んでなる固形製剤について説明する。固形製剤としては、活性成分の溶出ばらつきを低減する観点から、固形製剤用組成物からなる固形製剤が好ましい。
固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤及び細粒剤等が挙げられるが、服用性の観点から、錠剤であることが好ましい。なお、顆粒剤及び細粒剤は、ＨＰＭＣ及び活性成分を少なくとも含む固形製剤用組成物を造粒して得られる造粒物のことをいい、カプセルに充填することにより、カプセル剤として使用することもできる。
また、固形製剤は血中に溶け込む活性成分の濃度を一定値以下に制御したり、あるいは服用回数を減少させたりできる観点から、徐放性製剤であることが好ましく、取り扱いが容易で最も汎用されている徐放性製剤であるマトリックス錠がより好ましい。
固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤及び細粒剤等が挙げられるが、服用性の観点から、錠剤であることが好ましい。なお、顆粒剤及び細粒剤は、ＨＰＭＣ及び活性成分を少なくとも含む固形製剤用組成物を造粒して得られる造粒物のことをいい、カプセルに充填することにより、カプセル剤として使用することもできる。
また、固形製剤は血中に溶け込む活性成分の濃度を一定値以下に制御したり、あるいは服用回数を減少させたりできる観点から、徐放性製剤であることが好ましく、取り扱いが容易で最も汎用されている徐放性製剤であるマトリックス錠がより好ましい。
錠剤は、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等のいずれの製造方法によっても製造することができるが、特に、乾式直接打錠法は製造プロセスが単純で、他の打錠法と比較して製造工程を簡略化でき、製造コストを大幅に削減できるため好適である。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られる固形製剤用組成物を打錠する方法であり、造粒工程がなく、製造工程を簡略化できるため、生産性の高い方法である。
湿式撹拌造粒打錠法は、固形製剤用組成物に結合剤溶液を噴霧しつつ、容器内に設置されているブレード等で流動運動を与えて造粒し造粒物を製造した後に、乾燥、打錠する方法であり、短時間で造粒できる長所がある。
湿式撹拌造粒に用いられる装置としては、バーチカルグラニュレーターやハイスピードミキサー等が挙げられる。
流動層造粒打錠法は、流動層内で固形製剤用組成物の粉体を流動させながら結合剤液を噴霧することで、固形製剤用組成物の粉体同士を凝集させて造粒し造粒物を製造した後に、打錠する方法であり、乾燥も同時に行える利点がある。
流動層造粒に用いられる装置としては、マルチプレックスやフローコーター等が挙げられる。
乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる固形製剤用組成物の圧縮造粒物を打錠末として打錠する方法であり、水や溶剤の影響を受けやすい活性成分を用いる場合において有効な方法である。
圧縮造粒物は、例えば、ローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することできる。
いずれの打錠法による打錠も、常法によって行うことが出来る。
以上のようにして、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２０℃における２質量％水溶液の粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース及び活性成分を少なくとも含む固形製剤用組成物及び固形製剤を得ることが出来る。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られる固形製剤用組成物を打錠する方法であり、造粒工程がなく、製造工程を簡略化できるため、生産性の高い方法である。
湿式撹拌造粒打錠法は、固形製剤用組成物に結合剤溶液を噴霧しつつ、容器内に設置されているブレード等で流動運動を与えて造粒し造粒物を製造した後に、乾燥、打錠する方法であり、短時間で造粒できる長所がある。
湿式撹拌造粒に用いられる装置としては、バーチカルグラニュレーターやハイスピードミキサー等が挙げられる。
流動層造粒打錠法は、流動層内で固形製剤用組成物の粉体を流動させながら結合剤液を噴霧することで、固形製剤用組成物の粉体同士を凝集させて造粒し造粒物を製造した後に、打錠する方法であり、乾燥も同時に行える利点がある。
流動層造粒に用いられる装置としては、マルチプレックスやフローコーター等が挙げられる。
乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる固形製剤用組成物の圧縮造粒物を打錠末として打錠する方法であり、水や溶剤の影響を受けやすい活性成分を用いる場合において有効な方法である。
圧縮造粒物は、例えば、ローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することできる。
いずれの打錠法による打錠も、常法によって行うことが出来る。
以上のようにして、絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２０℃における２質量％水溶液の粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース及び活性成分を少なくとも含む固形製剤用組成物及び固形製剤を得ることが出来る。
以下に、合成例、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
＜固形製剤用組成物の調製に用いる原料ＨＰＭＣ＞
実施例１〜１１及び比較例１〜５の固形製剤用組成物の調製に使用した原料ＨＰＭＣ−１〜９の２質量％水溶液の２０℃における粘度、メトキシ基の置換度、ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度について表１に示す。なお、実施例１１に用いた原料ＨＰＭＣ−８及び比較例５に用いた原料ＨＰＭＣ−９は、それぞれ合成例１及び２に示す方法にて製造した。
＜固形製剤用組成物の調製に用いる原料ＨＰＭＣ＞
実施例１〜１１及び比較例１〜５の固形製剤用組成物の調製に使用した原料ＨＰＭＣ−１〜９の２質量％水溶液の２０℃における粘度、メトキシ基の置換度、ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度について表１に示す。なお、実施例１１に用いた原料ＨＰＭＣ−８及び比較例５に用いた原料ＨＰＭＣ−９は、それぞれ合成例１及び２に示す方法にて製造した。
合成例１
内部撹拌機付き圧力容器内で、固有粘度が３８０ｍＬ／ｇである木材由来の粉末パルプ（低重合度パルプ）を無水換算で５．２ｋｇと、固有粘度が１，８８０ｍＬ／ｇであるリンター由来の粉末パルプ（高重合度パルプ）を無水換算で２．８ｋｇに、４９質量％の水酸化ナトリウム水溶液を１１．５ｋｇ加え、アルカリセルロースを製造した。得られたアルカリセルロースに、塩化メチル９．２ｋｇ及び酸化プロピレン２．３ｋｇを加えて反応させ、粗ＨＰＭＣを得た。
その後、粗ＨＰＭＣを温度９０℃の熱水に分散させ、脱水、洗浄した後、ジャケット加熱と熱風による加熱を併用した乾燥機にて、残存水分量が２質量％以下になるまで乾燥した。乾燥品を圧密粉砕により粉砕した後、目開き３５５μｍの篩で篩過して原料ＨＰＭＣ−８を得た。
内部撹拌機付き圧力容器内で、固有粘度が３８０ｍＬ／ｇである木材由来の粉末パルプ（低重合度パルプ）を無水換算で５．２ｋｇと、固有粘度が１，８８０ｍＬ／ｇであるリンター由来の粉末パルプ（高重合度パルプ）を無水換算で２．８ｋｇに、４９質量％の水酸化ナトリウム水溶液を１１．５ｋｇ加え、アルカリセルロースを製造した。得られたアルカリセルロースに、塩化メチル９．２ｋｇ及び酸化プロピレン２．３ｋｇを加えて反応させ、粗ＨＰＭＣを得た。
その後、粗ＨＰＭＣを温度９０℃の熱水に分散させ、脱水、洗浄した後、ジャケット加熱と熱風による加熱を併用した乾燥機にて、残存水分量が２質量％以下になるまで乾燥した。乾燥品を圧密粉砕により粉砕した後、目開き３５５μｍの篩で篩過して原料ＨＰＭＣ−８を得た。
合成例２
固有粘度が８２０ｍＬ／ｇである木材由来の粉末パルプのみを無水換算で８．０ｋｇ用いた以外は、合成例１と同様の方法にて原料ＨＰＭＣ−９を得た。
固有粘度が８２０ｍＬ／ｇである木材由来の粉末パルプのみを無水換算で８．０ｋｇ用いた以外は、合成例１と同様の方法にて原料ＨＰＭＣ−９を得た。
原料ＨＰＭＣの各種物性は、下記方法にて測定した。
＜２質量％水溶液の２０℃における粘度＞
第十七改正日本薬局方のヒプロメロースの粘度測定方法に記載の第１法の方法にてＨＰＭＣの２質量％水溶液を調製し、第十七改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定した。
水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合には、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定された値を２質量％水溶液の２０℃における粘度とした。
一方、水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合には、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のレオメーターであるＭＣＲ３０１を用いて、水溶液の粘度を再度測定した。すなわち、レオメーターの試料測定部を予め２０℃に温調しておき、調製された２質量％水溶液を、ＣＣ２７測定カップ（ＣＣ２７／Ｔ２００／ＡＬ、直径２９ｍｍ及び高さ６８ｍｍのアルミ製の円筒状容器）の標線（２５ｍｌ）まで注ぎ入れ、ボブシリンダー（ＣＣ２７、直径２６．７ｍｍ及び高さ４０．０ｍｍ）をＣＣ２７測定カップ内の測定位置にセットし、０．０１sec-1のせん断速度にて２分間保持した後に、０．４sec-1のせん断速度にて測定を開始し、測定開始から５分後の値を２質量％水溶液の２０℃における粘度とした。
＜２質量％水溶液の２０℃における粘度＞
第十七改正日本薬局方のヒプロメロースの粘度測定方法に記載の第１法の方法にてＨＰＭＣの２質量％水溶液を調製し、第十七改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定した。
水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合には、ウベロ−デ型粘度計を用いて測定された値を２質量％水溶液の２０℃における粘度とした。
一方、水溶液の粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合には、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のレオメーターであるＭＣＲ３０１を用いて、水溶液の粘度を再度測定した。すなわち、レオメーターの試料測定部を予め２０℃に温調しておき、調製された２質量％水溶液を、ＣＣ２７測定カップ（ＣＣ２７／Ｔ２００／ＡＬ、直径２９ｍｍ及び高さ６８ｍｍのアルミ製の円筒状容器）の標線（２５ｍｌ）まで注ぎ入れ、ボブシリンダー（ＣＣ２７、直径２６．７ｍｍ及び高さ４０．０ｍｍ）をＣＣ２７測定カップ内の測定位置にセットし、０．０１sec-1のせん断速度にて２分間保持した後に、０．４sec-1のせん断速度にて測定を開始し、測定開始から５分後の値を２質量％水溶液の２０℃における粘度とした。
＜メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度＞
メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方のヒプロメロースの置換度の測定方法に準拠した方法によって測定した。
メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十七改正日本薬局方のヒプロメロースの置換度の測定方法に準拠した方法によって測定した。
＜平均粒子径＞
平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置 マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、乾式法にて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で、体積基準の累積分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置 マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、乾式法にて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で、体積基準の累積分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
＜分子量及び多分散度＞
分子量の測定は、ポンプ（ＬＣ−２０ＡＤ、島津製作所社製）、デガッサー（ＤＧＵ−２０Ａ３Ｒ、島津製作所社製）、オートサンプラ―（ＳＩＬ−２０Ａ、島津製作所社製）、カラムオーブン（ＣＴＯ−２０Ａ、島津製作所社製）、ガードカラム（ＳＢ−Ｇ、昭光サイエンス社製）、サイズ排除カラム（ＯＨｐaｋ ＳＢ−８０６Ｍ ＨＱ，昭光サイエンス社製）、１８角度式光散乱検出器（ＤＡＷＮ Ｈｅｌｅｏｓ 2、Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）及び示差屈折率測定器（Ｏｐｔｉｌａｂ ｒＥｘ、ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）で構成されたＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムを用いた。
ＨＰＭＣを５０ｍＬ容積のスクリュー瓶に秤量した後、マグネチックスターラー撹拌下で０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を２０ｍＬ加えて、室温にて１時間撹拌することにより溶解した。次いで氷冷下で１時間撹拌し、ＨＰＭＣを完全に溶解した。その後、室温にて３０分間放置して溶液を室温に戻した。なお、溶液の濃度は、ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度により異なり、６ｍＰａ・ｓ未満では０．３０質量％、６以上５０ｍＰａ・ｓ未満では０．２０質量％、５０以上４００ｍＰａ・ｓ未満では０．１５質量％、４００以上４０００ｍＰａ・ｓ未満では０．１０質量％、４，０００以上８，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０５質量％、８，０００以上１５，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０４質量％、１５，０００以上７５，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０２質量％、７５，０００ｍＰａ・ｓ以上１５０，０００ｍＰａ・ｓ以下では０．０１質量％になるように調製した。調製した溶液は０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＤＩＭＩＣ−１３ＣＰ、Ａｄｖａｎｔｅｃ社製）を用いて濾過した。標準品として、プルラン（Ｐ５０、昭光サイエンス社製）５ｍｇに０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を２ｍＬ加えて、溶解した後に、０．２０μｍのメンブレンフィルター（ＤＩＭＩＣ−１３ＣＰ、Ａｄｖａｎｔｅｃ社製）を用いて濾過した。
標準品のプルラン溶液及びＨＰＭＣ溶液の分子量を、０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を移動相に用いて、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速にて、カラム温度４０℃、示差屈折率測定器の温度２５℃、インジェクション量２００μＬ、測定時間２０分間の測定条件にて測定した。
測定終了後、解析ソフトとしてＡＳＴＲＡ VI（バージョン６．１．４．２５）を用いて、下記方法にて解析を実施した。なお、ＨＰＭＣのｄｎ/ｄｃ値は０．１３９ｍＬ／ｇを用いた。得られた光散乱のクロマトグラムよりピーク範囲を選択し、光散乱の検出器はＤｅｔｅｃｔｏｒ番号５〜１６番までを使用した。分子量の計算は、外挿線法（一次）を用いてＡＵＴＯ Ｆｉｔｔｉｎｇにて計算し、重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）及び多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）を測定した。なお、ＨＰＭＣの分子量測定結果は、標準品として測定したプルランの測定結果を用いて標準化（Ｎｏｒｍａｌｉｚｅ）を実施した。
分子量の測定は、ポンプ（ＬＣ−２０ＡＤ、島津製作所社製）、デガッサー（ＤＧＵ−２０Ａ３Ｒ、島津製作所社製）、オートサンプラ―（ＳＩＬ−２０Ａ、島津製作所社製）、カラムオーブン（ＣＴＯ−２０Ａ、島津製作所社製）、ガードカラム（ＳＢ−Ｇ、昭光サイエンス社製）、サイズ排除カラム（ＯＨｐaｋ ＳＢ−８０６Ｍ ＨＱ，昭光サイエンス社製）、１８角度式光散乱検出器（ＤＡＷＮ Ｈｅｌｅｏｓ 2、Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）及び示差屈折率測定器（Ｏｐｔｉｌａｂ ｒＥｘ、ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）で構成されたＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムを用いた。
ＨＰＭＣを５０ｍＬ容積のスクリュー瓶に秤量した後、マグネチックスターラー撹拌下で０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を２０ｍＬ加えて、室温にて１時間撹拌することにより溶解した。次いで氷冷下で１時間撹拌し、ＨＰＭＣを完全に溶解した。その後、室温にて３０分間放置して溶液を室温に戻した。なお、溶液の濃度は、ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度により異なり、６ｍＰａ・ｓ未満では０．３０質量％、６以上５０ｍＰａ・ｓ未満では０．２０質量％、５０以上４００ｍＰａ・ｓ未満では０．１５質量％、４００以上４０００ｍＰａ・ｓ未満では０．１０質量％、４，０００以上８，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０５質量％、８，０００以上１５，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０４質量％、１５，０００以上７５，０００ｍＰａ・ｓ未満では０．０２質量％、７５，０００ｍＰａ・ｓ以上１５０，０００ｍＰａ・ｓ以下では０．０１質量％になるように調製した。調製した溶液は０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＤＩＭＩＣ−１３ＣＰ、Ａｄｖａｎｔｅｃ社製）を用いて濾過した。標準品として、プルラン（Ｐ５０、昭光サイエンス社製）５ｍｇに０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を２ｍＬ加えて、溶解した後に、０．２０μｍのメンブレンフィルター（ＤＩＭＩＣ−１３ＣＰ、Ａｄｖａｎｔｅｃ社製）を用いて濾過した。
標準品のプルラン溶液及びＨＰＭＣ溶液の分子量を、０．１Ｍの硝酸ナトリウム塩（ＮａＮＯ３）緩衝液を移動相に用いて、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速にて、カラム温度４０℃、示差屈折率測定器の温度２５℃、インジェクション量２００μＬ、測定時間２０分間の測定条件にて測定した。
測定終了後、解析ソフトとしてＡＳＴＲＡ VI（バージョン６．１．４．２５）を用いて、下記方法にて解析を実施した。なお、ＨＰＭＣのｄｎ/ｄｃ値は０．１３９ｍＬ／ｇを用いた。得られた光散乱のクロマトグラムよりピーク範囲を選択し、光散乱の検出器はＤｅｔｅｃｔｏｒ番号５〜１６番までを使用した。分子量の計算は、外挿線法（一次）を用いてＡＵＴＯ Ｆｉｔｔｉｎｇにて計算し、重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）及び多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）を測定した。なお、ＨＰＭＣの分子量測定結果は、標準品として測定したプルランの測定結果を用いて標準化（Ｎｏｒｍａｌｉｚｅ）を実施した。
実施例１
低粘度ＨＰＭＣとして原料ＨＰＭＣ−１、高粘度ＨＰＭＣとして原料ＨＰＭＣ−４を表２に示す混合比で計量した後、混合し、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣ混合物を調製した。調製したＨＰＭＣ混合物の２質量％水溶液の２０℃における粘度、メトキシ基の置換度、ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度を表２に示す。なお、各種物性は、原料ＨＰＭＣと同様の方法にて測定した。
次に、テオフィリン（白鳥製薬社製）８５質量部と、調整したＨＰＭＣ混合物１５質量部を３分間混合し、固形製剤用組成物を得た。得られた固形製剤用組成物を単発打錠機を用いて、下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により徐放性錠剤を製造した。
低粘度ＨＰＭＣとして原料ＨＰＭＣ−１、高粘度ＨＰＭＣとして原料ＨＰＭＣ−４を表２に示す混合比で計量した後、混合し、固形製剤用組成物に用いるＨＰＭＣ混合物を調製した。調製したＨＰＭＣ混合物の２質量％水溶液の２０℃における粘度、メトキシ基の置換度、ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度を表２に示す。なお、各種物性は、原料ＨＰＭＣと同様の方法にて測定した。
次に、テオフィリン（白鳥製薬社製）８５質量部と、調整したＨＰＭＣ混合物１５質量部を３分間混合し、固形製剤用組成物を得た。得られた固形製剤用組成物を単発打錠機を用いて、下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により徐放性錠剤を製造した。
＜打錠条件＞
打錠機 ＨＡＮＤＴＡＢ−２００（市橋精機社製）
錠剤サイズ ４８０ｍｇ／錠、直径１２ｍｍ、平杵
打錠圧 １０ｋＮ
打錠機 ＨＡＮＤＴＡＢ−２００（市橋精機社製）
錠剤サイズ ４８０ｍｇ／錠、直径１２ｍｍ、平杵
打錠圧 １０ｋＮ
＜溶出試験＞
製造した徐放性錠剤について、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従い、下記の溶出試験条件にて溶出試験を行った。
溶出試験開始後より１、２、４、８、１２及び１６時間後に試験液を採取し、ＵＶ検出器（ＵＶ−１７００、島津製作所社製）を用いて、採取した試験液中のテオフィリン量を波長２７１ｎｍの吸光度を測定することにより求めた。溶出試験は６錠の錠剤を用いて実施し、各錠について各時間における溶出率を算出し、下記式により、各時間における平均溶出率を算出した。その結果を表３に示す。
また、各時間における溶出率ばらつき（ＲＳＤ）を下記式により算出し、これに基づいて下記式により平均溶出率ばらつきを算出した。その結果を表３に示す。
製造した徐放性錠剤について、第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従い、下記の溶出試験条件にて溶出試験を行った。
溶出試験開始後より１、２、４、８、１２及び１６時間後に試験液を採取し、ＵＶ検出器（ＵＶ−１７００、島津製作所社製）を用いて、採取した試験液中のテオフィリン量を波長２７１ｎｍの吸光度を測定することにより求めた。溶出試験は６錠の錠剤を用いて実施し、各錠について各時間における溶出率を算出し、下記式により、各時間における平均溶出率を算出した。その結果を表３に示す。
また、各時間における溶出率ばらつき（ＲＳＤ）を下記式により算出し、これに基づいて下記式により平均溶出率ばらつきを算出した。その結果を表３に示す。
＜溶出試験条件＞
溶出試験器 ＮＴＲ−６４００Ａ（富山産業社製）
試験液 精製水９００ｍＬ
試験温度 ３７℃
パドル回転数 ５０回転／分
測定錠剤数 ６錠
溶出試験器 ＮＴＲ−６４００Ａ（富山産業社製）
試験液 精製水９００ｍＬ
試験温度 ３７℃
パドル回転数 ５０回転／分
測定錠剤数 ６錠
＜各時間における平均溶出率の算出式＞
各時間における平均溶出率（％）
＝ 各時間における各錠の溶出率の平均値
各時間における平均溶出率（％）
＝ 各時間における各錠の溶出率の平均値
＜平均溶出率ばらつきの算出式＞
平均溶出率ばらつき（％）
＝ （各時間における溶出率ばらつき（％）の合計）／６
但し、各時間における溶出率ばらつきは、下記式による。
各時間における溶出率ばらつき（％）
＝（各時間における溶出率の標準偏差／各時間における平均溶出率）×１００
平均溶出率ばらつき（％）
＝ （各時間における溶出率ばらつき（％）の合計）／６
但し、各時間における溶出率ばらつきは、下記式による。
各時間における溶出率ばらつき（％）
＝（各時間における溶出率の標準偏差／各時間における平均溶出率）×１００
実施例２〜１１及び比較例１〜５
実施例１と同様な方法により、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣの種類及び混合比を表２に示す処方に変更して固形製剤用組成物を製造した。なお、実施例１１は表１に示す原料ＨＰＭＣ−８のみ、比較例１は原料ＨＰＭＣ−３のみ、比較例５は原料ＨＰＭＣ−９のみを用いた。得られた固形製剤用組成物に用いたＨＰＭＣの２０℃における２質量％水溶液の粘度、メトキシ基の置換度ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度を表２に示す。
また、実施例１と同様の方法にて徐放性錠剤を製造し、溶出試験を実施した。
各時間の平均溶出率及び平均溶出率ばらつきの測定結果を表３に示す。
実施例１と同様な方法により、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣの種類及び混合比を表２に示す処方に変更して固形製剤用組成物を製造した。なお、実施例１１は表１に示す原料ＨＰＭＣ−８のみ、比較例１は原料ＨＰＭＣ−３のみ、比較例５は原料ＨＰＭＣ−９のみを用いた。得られた固形製剤用組成物に用いたＨＰＭＣの２０℃における２質量％水溶液の粘度、メトキシ基の置換度ヒドロキシプロポキシ基の置換度、平均粒子径、分子量及び多分散度を表２に示す。
また、実施例１と同様の方法にて徐放性錠剤を製造し、溶出試験を実施した。
各時間の平均溶出率及び平均溶出率ばらつきの測定結果を表３に示す。
表３から明らかなように、実施例１〜１１の固形製剤用組成物を用いて製造された徐放性錠剤は、１６時間にわたり薬物溶出が抑制された。また、平均溶出率ばらつきが低いことから、溶出ばらつきが小さく、安定した溶出性が確保できることが示された。更に、実施例１及び２、実施例４及び５、実施例７及び９のように粘度が同程度の実施例を比較した場合においては、多分散度が大きい程、溶出ばらつきが小さく、安定した溶出性が確保できることが示された。
一方で、比較例１、２及び５の固形製剤用組成物を用いて製造された徐放性錠剤は、用いたＨＰＭＣの多分散度が４．０未満であったため、溶出ばらつきが大きかった。
また比較例３及び４の固形製剤用組成物を用いて製造された徐放性錠剤は、用いたＨＰＭＣの２０℃における２質量％水溶液の粘度が、１，５００ｍＰａ・ｓ未満であったため、１５質量部のＨＰＭＣの添加量では、８時間後における平均溶出率が９５％及び８６％と８時間程度でほとんどの薬物が溶出しており、実施例と比較して、溶出の抑制効果に劣るものであった。
一方で、比較例１、２及び５の固形製剤用組成物を用いて製造された徐放性錠剤は、用いたＨＰＭＣの多分散度が４．０未満であったため、溶出ばらつきが大きかった。
また比較例３及び４の固形製剤用組成物を用いて製造された徐放性錠剤は、用いたＨＰＭＣの２０℃における２質量％水溶液の粘度が、１，５００ｍＰａ・ｓ未満であったため、１５質量部のＨＰＭＣの添加量では、８時間後における平均溶出率が９５％及び８６％と８時間程度でほとんどの薬物が溶出しており、実施例と比較して、溶出の抑制効果に劣るものであった。
Claims (11)
- サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを少なくとも含む固形製剤用組成物。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２質量％水溶液の２０℃における粘度が２〜１５０ｍＰａ・ｓである低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２質量％水溶液の２０℃における粘度が３，５００〜２００，０００ｍＰａ・ｓである高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを少なくとも含む請求項１に記載の固形製剤用組成物。
- 前記低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと前記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量比が、５：９５から９５：５である請求項２に記載の固形製剤用組成物。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形製剤用組成物を少なくとも含んでなる固形製剤。
- 前記固形製剤が、徐放性製剤である請求項４に記載の固形製剤。
- 錠剤である請求項４又は請求項５に記載の固形製剤。
- サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程と、
前記混合物を打錠して錠剤を得る工程と
を少なくとも含む錠剤の製造方法。 - サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と多角度光散乱（ＭＡＬＬＳ）の組合せによる絶対分子量測定による多分散度が４．０以上であり、かつ２質量％水溶液の２０℃における粘度が１，５００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、活性成分とを造粒して造粒物を得る工程と、
前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程と
を少なくとも含む錠剤の製造方法。 - 固有粘度が３００〜７００ｍｌ／ｇである低重合度パルプと、固有粘度が７５０〜２，５００ｍｌ／ｇである高重合度パルプに、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、
前記アルカリセルロースとエーテル化剤を反応させて前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程と
を更に含む請求項７又は請求項８に記載の錠剤の製造方法。 - 前記低重合度パルプと前記重合度パルプの質量比が、１：９９から９９：１である請求項９に記載の錠剤の製造方法。
- 前記低重合度パルプの固有粘度に対する前記高重合度パルプの固有粘度の比（高重合度パルプの固有粘度／低重合度パルプの固有粘度）が、３．０以上である請求項９又は請求項１０に記載の錠剤の製造方法。
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