DE69102896T2

DE69102896T2 - Verfahren zur Racemisierung von einem optisch aktiven Aminosäure-Amid.

Info

Publication number: DE69102896T2
Application number: DE69102896T
Authority: DE
Inventors: Wilhelmus Hubertus Jos Boesten
Original assignee: DSM NV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1990-02-16
Filing date: 1991-02-14
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2011-02-15
Also published as: DE69102896D1; DK0442585T3; CZ280920B6; CS9100417A2; JP2941444B2; KR0167558B1; HU212704B; HU910481D0; NL9000387A; JPH0770027A; KR910021367A; SG133594G; ES2061155T3; HUT56531A; EP0442585A1; ATE108766T1; EP0442585B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung eines optisch aktiven Aminosäureamids durch Umsetzen des Aminosäureamids mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Aldehyds.
In der US-A - 4,072,698 wird ein Verfahren beschrieben, in welchem optisch reine Nitrile, Amide oder Schiff'sche Basen von Nitrilen oder Amiden mit einer optisch aktiven Säure in Gegenwart eines Ketons oder eines Aldehyds hergestellt werden. Diese Veröffentlichung ist bemerkenswerterweise auf die Herstellung optisch reiner Nitrile, insbesondere 2-Amino-2-(gegebenenfalls p-substituiert)-phenylacetonitril, gerichtet, wobei optisch reine Weinsäure und ein Keton verwendet werden. In einem solchen Verfahren findet eine Racemisierung des unerwünschten Enantiomers implizit statt.
Die Ausbeute an Salz aus Nitril und Weinsäure in den in dieser Patentbeschreibung beschriebenen Beispielen ist jedoch relativ niedrig, d.h. nicht höher als 85%. Weder hinsichtlich der Aminosäureamide und der Schiff'schen Basen werden experimentelle Daten erwähnt, noch werden Ansprüche für das Verfahren mit solchen Verbindungen als Ausgangsmaterial aufgestellt.
In der EP-A - 0 0567 092 wird die Racemisierung einer optisch aktiven Aminosaure in Gegenwart einer aliphatischen Säure und eines Aldehyds geoffenbart.
In der EP-A - 0 199 407 wird die Racemisierung der Schiff'schen Base eines optisch aktiven Aminosäureamids in Gegenwart einer starken Base geoffenbart.
Die Erfindung zielt nun darauf ab, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit welchem eine schnelle Racemisierung von optisch aktiven Aminosäureamiden bewirkt wird, ohne daß signifikante Verluste auftreten, und mit welchem eine hohe Ausbeute an Aminosäureamid oder an Salz aus Aminosäureamid und Carbonsäure erhalten werden kann.
Gemäß der Erfindung ist dies der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und der Menge an Aldehyd, die 0,5-4 Äquivalente, bezogen auf die Menge an Aminosäureamid, ausmacht, zuzuschreiben.
Es hat sich gezeigt, daß auch dann, wenn von einem Aminosäureamid und einem Aldehyd ausgegangen wird, schlechte Racemisierungsgrade erzielt werden, falls eine ungenügende Menge an Aldehyd verwendet wird oder daß, falls kein Wasser, das heißt zum Beispiel weniger als 0,01 Äquivalente, bezogen auf das Amid, dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, die erzielte Ausbeute gering ist. Obgleich die Erfindung nicht an irgendeine theoretische Erklärung gebunden ist, scheint es, daß auf Grund der Anwesenheit von Wasser weniger Nebenreaktionen auftreten, so daß die Verluste geringer sind. In der Praxis werden meistens 0,1-4 Äquivalente, vorzugsweise 0,5-3 Äquivalente, Wasser, bezogen auf das Amid, verwendet.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Racemisierung mit einer hohen Ausbeute und einem guten Racemisierungsgrad abläuft, falls Wasser im Reaktionsmedium vorhanden ist. Dies ist deshalb überraschend, weil die Racemisierung über die Bildung und Racemisierung der Schiff'schen Base abläuft und ihre Bildung bei Anwesenheit von Wasser gehemmt wird. Demgemäß wäre zu erwarten, daß die Anwesenheit von Wasser eine nachteilige Wirkung auf die Einstellung des Gleichgewichts bei der Bildung der Schiff'schen Base ausübt, was erwartungsgemäß das Auftreten der Racemisierung verzögert. Außerdem fördert Wasser die Löslichkeit des diastereomeren Salzes, welches als ein Zwischenprodukt gebildet wird, so daß weniger Salz in fester Form gewonnen wird, wodurch eine niedrigere Ausbeute erwartet werden sollte.
Eine Racemisierung tritt zum Beispiel in asymmetrischen Transformationen auf, wie sie in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen; John Wiley & Sons, New York (1981), S. 369 ff beschrieben sind.
Die in der Racemisierung verwendeten Aldehyde sind zum Beispiel aromatische Aldehyde, wie Benzaldehyd, Anisaldehyd, o-, p- oder m-Nitrobenzaldehyd, o-, p- oder m-Chlorbenzaldehyd oder aliphatische Aldehyde, wie Isobutyraldehyd oder Isovaleraldehyd. Die Menge an Aldehyd, die zuzugeben ist, beträgt 0,5-4,0 Äquivalente, vorzugsweise 1-2 Äquivalente, bezogen auf die Menge an Aminosäure.
Statt eines optisch aktiven Aminosäureamids und eines Aldehyds kann das Ausgangsmaterial, das zur Herstellung eines racemischen Gemisches aus L- und D-Aminosäureamid verwendet wird, auch die entsprechende optisch aktive Schiff'sche Base sein. In diesem Fall ist es nicht not,vendig, eine Extramenge an Aldehyd zu verwenden. Um eine optimale Ausbeute an Salz des Aminosäureamids und der Carbonsäure zu erzielen, sollte wenigstens eine äquimolare Menge Wasser, bezogen auf die Menge an Schiff'scher Base, zugegeben werden.
Die Menge Wasser, die vorzugsweise im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, variiert mit dem gewählten Aminosäureamid und kann vom Fachmann des Standes der Technik auf einfache Weise bestimmt werden. In der Regel wird diese Menge zwischen 0,1 und 4 Äquivalenten, vorzugsweise zwischen 0,5 und 3 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Aminosäureamid, sein.
Es ist nicht von Bedeutung, ob das Wasser zu Beginn der Umsetzung oder im Verlauf des Umwandlungsverfahrens zugegeben wird. Das Wasser kann auf jede gewünschte Art zugegeben werden, zum Beispiel als Verdünnungsmittel der Reaktanten oder des Lösungsmittels. Vorzugsweise wird eine ausreichende Menge Wasser früher zugegeben.
Aus der US-A - 4,094,904 ist ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem Phenylglycinamid bekannt, in welchem ein optisch aktives Phenylglycinamid in Gegenwart von Ketonen mit einer Saure behandelt wird. Die Reaktionszeit, die dieses Verfahren erfordert, ist jedoch viel länger als jene des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Carbonsäuren verwendet. Die Säurestärke (pKa) wird in der Regel 3 bis 5 sein. Beispiele geeigneter Carbonsäuren sind Essigsäure, Mandelsäure, Propionsäure, Benzosäure und 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure.
Die zu verwendende Menge an Carbonsäure kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Carbonsäure angewendet.
Geeignete Lösungsmittel für die Racemisierung sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Heptan und Getan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Benzol, Ether, wie t-Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Anisol, Ester, wie Butylacetat und Ethylacetat, Ketone, wie Aceton, Butanon, Methylisobutylketon, Carbonsäuren, Aldehyde oder Gemische aus diesen Substanzen. Es ist klar, daß ein Lösungsmittel gewählt werden sollte, welches keine irreversiblen chemischen Reaktionen mit dem Aminosäureamid, der Carbonsäure oder dem Aldehyd eingeht.
Der Druck, bei welchem das erfindungsgemäße Verfahren ausgeführt wird, ist nicht kritisch. Das Verfahren wird vorzugsweise bei atmosphärischem Druck ausgeführt. Die Temperatur kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden und ist in der Regel 20-120ºC, vorzugsweise 75-100ºC. Die Reaktionszeit ist meistens 1-24 Stunden, vorzugsweise jedoch 14 Stunden, unter anderem vom gewählten Aminosäureamid und der gewählten Temperatur abhängig.
Die Aufschlämmungskonzentration der Salze ist etwa 5-30 Gew.-%, vorzugsweise 10-20 Gew.-%.
Die Erfindung wird nun mittels der Beispiele erläutert, ohne auf sie beschränkt zu sein. Jedes Beispiel wird in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
Die angewendete Analysenmethode ist die Dünnschichtchromatographie (DSC), mit:
Merck 60 F 254 Silicagel, welches als Träger verwendet wird; UV (Kurzwellen) und Ninhydrin, welche als Detektionsmethoden verwendet werden.
Die drei DSC-Eluierungsmittel und die Volumsverhältnisse, in welchen sie verwendet werden, sind: sek. Butanol Ameisensäure Wasser n-Butanol Essigsäure Ethylacetat
Die Selektivität (Enantiomerenreinheit) ist folgendermaßen definiert: Selektivität
Die maximalen spezifischen Drehungen einer Reihe von Aminosäureamiden und/oder ihrer Salze sind in Greenstein und Winitz, Band 2, S. 1196-2000, sowie in Beilstein 14 III, S. 1189 angegeben. Die maximalen spezifischen Drehungen einiger Aminosäureamide und/oder ihrer Salze sind auch in der US-A - 4,847,412 angegeben: D-Phenylglycinamid.HCl: -100,80 (c = 0,8; Wasser); D-Methioniamid.HCl: -18,2º (c = 1,0; Wasser); D-Homophenylalaninamid.1/2 H&sub2;SO&sub4;: -15,7º (c = 1,0; Wasser); L-Phenylallaninamid.1/2 H&sub2;SO&sub4;: +17,8º (c = 1,0; Wasser). Die maximale spezifische Drehung von D-p-Hydroxyphenylglycinamid ist aus eigenen Beobachtungen des Anmelders bekannt: 121,50 (c = 1,0; 1,0 N Essigsäure).

Beispiel I

In einem Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen ist, werden 23,8 g (0,10 Mol) D-N-Benzylidenphenylglycinamid (Selektivität: 99,5%), 15,2 g (0,10 Mol) D,L-Mandel-Säure. 200 ml Toluol, 50 ml Ethylacetat und 2,7 ml (0,15 Mol) Wasser 4 Stunden bei einer Temperatur von 85ºc gerührt.
Nach Abkühlen auf 250 wird das Mandelat des D,L-Phenylglycinamids filtriert und auf dem Glasfilter mit 4 x 25 ml Toluol gewaschen. Die Ausbeute an DSC-reinem Mandelat des D,L-Phenylglycinamids macht 29,9 Gramm aus, was einer Wirksamkeit von 99,1% entspricht.
1,0 g des Mandelats von D,L-Phenylglycinamid wird einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml 12 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das gebildete D,L-Phenylglycinamid.HCl wird filtriert und auf dem Glasfilter mit 4 x 5 ml Aceton gewaschen. Die Ausbeute an DSC-reinem D,L-Phenylglycinamid.HCl macht 0,57 g aus (Wirksamkeit = 92,3%). Die spezifische Drehung des D,L-Phenylglycinamid.HCl ist:
[α]²&sup0;D = - 0,6º (c = 0,8; Wasser).
Die Selektivität ist: 50,3% D-Enantiomer.

Vergleichsversuch A

Beispiel I wird wiederholt, aber obne Zugabe von Wasser. Das Mandelat von D,L-Phenylglycinamid wird nun mit einer Wirksamkeit von 40,4% (12,2 g) erhalten. Die spezifische Drehung des erhaltenen D,L-Phenylglycinamid.HCl ist nun:
[α]²&sup0;D = - 0,3º (c = 0,8; Wasser).
Die Selektivität ist: 50,1% D-Enantiomer.

Beispiele II-VIII

Beispiel I wird für verschiedene Amide oder ihre Schiff schen Basen (SB) wiederholt. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Toluol (t) und Ethylacetat (e) verwendet, deren Volunssverhaltnis (t/e) in Tabelle 1 gezeigt ist. Als Aldehyd wird Benzaldehyd verwendet. Die Ausgangsprodukte, die zugegebenen Substanzen und ihre Mengen sowie die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Lösungsmittel Ausgangsprodukt Wasser (Äqu.) Aldehyd (Äqu.) Aufschlämmungskonztr. Zeit Wirksamkeit Selekt. L-Valinamid SB,D-Leucinamid SB, D-Homophenylalaninamid SB D-Methioninamid SB,D-Phenylglycinamid D-p-Hydroxyphenylglycinamid SB,L-Phenylalaninamid

Beispiele IX-XIII und Vergleichsversuch B

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel I wird optisch aktives Phenylglycinamid oder seine entsprechende Base (Selektivität bei t = 0: 100%) in verschiedenen Gemischen aus Essigsäure, Benzaldehyd und Wasser als Lösungsmittel racemisiert. Die Zusammensetzung des Lösungsmittels und die bei einer vorgegebenen Reaktionszeit (t, in Minuten) erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Bei höheren Temperaturen und mit einem Oberschuß an Carbonsäure wird die Racemisierung beträchtlich beschleunigt. Falls Benzaldehyd fehlt, findet keine Racemisierung statt. Tabelle 2 Lösungsmittel Ausgangsprodukt Prozentsätz PGA Äqu. Wasser Selektivität Abkurzungen: a/w = Essigsäure/Wasser-Volumsverhältnis in einem Essigsäure/Wasser-Gemisch; BA = Benzaldehyd; E. = Essigsäure; SB-PGA = Schiff'sche Base aus Phenylglycinamid und Benzaldehyd
Tabelle 2 zeigt, daß die Anwesenheit eines Aldehyds als solchem oder in Form der Schiff'schen Base für das Auftreten der Racemisierung erforderlich ist. Ferner wird die Wirkung der Temperatur auf die Racemisierungsgeschwindigkeit gezeigt.

Beispiele XIII-XIX

Die Schiff'sche Base (SB) von verschiedenen Aminosäureamiden (Selektivität bei t = 0:100%), wie in Tabelle 3 angegeben, wird als eine 2 gew.-%ige Lösung bei einer Temperatur von 25ºC auf die gleiche Weise wie in Beispiel I racemisiert. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser mit einem Essigsäure/Wasser-Verhältnis von 99/1 verwendet.
Der Drehungswinkel [α]t und die Selektivität (Sel.) nach 30 Minuten und nach etwa 1 200 Minuten sind in Tabelle 3 gezeigt.
Auch bei dieser niedrigen Racemisierungstemperatur läuft die Racemisierung relativ schnell ab. Tabelle 3 D-Leucinamid L-Alaninamid D-o-Chlorphenylglycinamid D-Homophenylalaninamid L-Methioninamid D-Phenylalaninamid D-Phenylglycinamid

Beispiel XX Asymmetrische Transformation von D,L-Phenylglycinamid mit Mandelsäure (in situ-Racemisierung).

In einem Reaktionskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen ist, werden 15,0 g (0,10 Mol) D,L-Phenylglycinamid, 15,2 g (0,10 Mol) D-Mandelsäure, 230 ml eines Lösungsmittels, welches ein Gemisch aus Ethylacetat und Toluol mit einem Volumsverhältnis von 1 bis 3 ist, 20,4 g Anisaldehyd (0,15 Mol) und 1,8 g (0,10 Mol) Wasser 3,5 Stunden bei einer Temperatur von 84ºC gerührt.
Nach Abkühlen auf 20ºC (0,5 Stunden) wird das erhaltene diastereomere Salz von L-Phenylglycinamid und D-Mandelsäure (LD-Salz) filtriert und auf dem Glasfilter mit 4 x 25 ml Toluol gewaschen. Die Ausbeute an DSC-reinem LD-Salz nach dem Trocknen macht 29,2 g aus, was einer Wirksamkeit von 96,7% entspricht.
Die spezifische Drehung des optisch reinen LD-Salzes (Umkristallisierung) ist:
[α]²&sup0;D = +0,4º (c= 1,0; Wasser).
Vom erhaltenen diastereomeren LD-Salz wird 1,0 g in 10 ml Wasser suspendiert, wonach 10 ml 12 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben werden. Nach Filtration der erhaltenen L-Phenylglycinamid.HCl-Kristall masse und Waschen mit 4 x 10 ml Aceton auf dem Glasfilter beträgt die spezifische Drehung des erhaltenen DSC- reinen L-Phenylglycinamid.HCl-Salzes (Ausbeute = 0,55 g; Wirksamkeit = 88,7%):
[a]20D = + 102,1º (c = 0,8; Wasser).
Die Selektivität, d.h. die optische Reinheit, des Phenylglycinamid.HCl-Salzes ist 99,8%.

Beispiel XXI

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel XX werden 2 Äqu. Isobutyraldehyd zugegeben, wobei das verwendete Lösungsmittel ein Ethylacetat/Toluol-Gemisch mit einem Mischungsverhältnis von 1/4 ist. Das Rühren wird 3 Stunden bei 80ºC weitergeführt. Die Wirksamkeit ist nun 92,4%; die Selektivität ist 99,8%.

Beispiel XXII Asymmetrische Transformation von D,L-p-Hydroxyphenylglycinamid mit L-Mandelsäure (in situ- Racemisierung)

In einem Reaktionskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen ist, werden 8,3 g (0,05 Mol) D,L-p-Hydroxyphenylglycinamid, 7,6 g (0,05 Mol) L-Mandelsäure, 125 ml Toluol, 25 ml Dioxan, 14,1 g (0,1 Mol) o-Chlorbenzaldehyd und 0,9 g (0,05 Mol) Wasser 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 86ºC gerührt.
Nach Abkühlen auf 30ºC (3/4 Stunde) wird das erhaltene diastereomere Salz von D-p-Hydroxyphenylglycinamid und L-Mandelsäure (DL-Salz) filtriert und auf dem Glasfilter mit 5 x 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die Ausbeute an DSC-reinem DL-Salz macht 14,4 g aus, was einer Wirksamkeit von 90,3% entspricht. Die spezifische Drehung des optisch reinen DL-Salzes (Umkristallisierung) ist:
[α]²&sup0;D = - 8,1º (c = 1,0; Wasser).
1,6 g des DL-Salzes werden in 20 mi Wasser bei 50ºC gelöst, wonach 1 ml 25 gew.-%iger Ammoniak unter Rühren hinzugegeben wird. Nach Abkühlen auf 20ºC, Filtrieren und Waschen der erhaltenen D-p- Hydroxyphenylglycinamid-Kristalle mit 3 x 10 ml Wasser bzw. 3 x 10 ml Methanol ist die spezifische Drehung des DSC-reinen D-p-Hydroxyphenylglycinamids (Ausbeute = 0,8 g; Wirksamkeit = 95,8%):
[α]²&sup0;D = - 121º (c = 1,0; 1,0 N Essigsäure).
Der Prozentsatz an D-Enantiomer ist 99,8.

Claims

1. Verfahren zur Racemisierung eines optisch aktiven Aminosäureamids durch Umsetzen des Aminosäureamids mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Aldehyds, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben wird und daß die Menge an Aldehyd 0,5-4 Äquivalente, relativ zur Menge an Aminosäureamid, ausmacht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Wasser 0,5-3 Äquivalente binsichtlich des Amids ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Aldehyd 1-2 Äquivalente, berechnet relativ zur Menge an Aminosäureamid, ausmacht.

4. Verfahren zur Racemisierung einer optisch aktiven Schiff'schen Base aus einem Aminosäureamid durch Umsetzen der Schiff'schen Base mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß vor und/oder während der Umsetzung dem Reaktionsgemisch ebenfalls eine Menge an Wasser, welche zumindest der Menge an Schift'scher Base äquivalent ist, zugegeben wird.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-4, wobei das Wasser zu Beginn der Umsetzung zugegeben wird.

6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur zwischen 75 und 100ºC gehalten wird.

7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 16, wobei das Aminosäureamid Phenylglycinamid ist.

8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosäuremid Alaninamid ist.

9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosäureamid Methioninamid ist.

10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosäureamid o- Chlorphenylglycinamid ist.

11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Salz aus dem racemisierten Aminosäureamid und der Carbonsäure anschließend gewonnen wird.