DE3874166T2 - Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure. - Google Patents
Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure.Info
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Description
- Jüngste Fortschritte in der Arzneiforschung haben Verbindungen bereitgestellt, die wirksame Inhibitoren des Angiotensin-Converting- Enzym. (ACE) darstellen und zur Behandlung von Bluthochdruck beim Menschen verwendbar sind. Viele dieser Verbindungen, wie Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Quinapril und Lysinapril besitzen ein gemeinsames, allgemeines Strukturmerkmal, das für verbesserte Anwendungseigenschaften verantwortlich ist. Das solchen Verbindungen gemeinsame Merkmal ist die S-Enantiomerform des 2-Amino-4-phenylbuttersäureresters, oder Estern davon, mit der Strukturformel (1)
- in der Y ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet und Q der übrige Teil des gewünschten ACE-Inhibitors ist. Die entsprechenden Enantiomere mit der (R)-Konfiguration um das chirale Zentrum bestehend aus dem 2-Kohlenstoffatom des Buttersäurerestes, zeigen nicht die vergleichbare Wirkung als ACE-Inhibitoren und antihypertensive Mittel und sind daher für diese Anwendung weniger geeignet.
- ACE-Inhibitoren der Strukturformel (I) können durch Umsetzung des geeigneten Esters der (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure mit einem geeigneten Amin unter bekannten Standardbedingungen hergestellt werden, die so festgelegt sind, daß eine direkte SN2-Substitution der 2-Hydroxygruppe durch das Amin bewirkt wird. Solche Reaktionsbedingungen sind in einer Publikation von Urbach und Henning beispielhaft angegeben (Tetrahedron Lett. 25, 1143 (1984)), wobei der Trifluormethansulfonsäureester von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester als Reaktant in dieser Synthese dient. Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und ähnlichen Verbindungen zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese von verschiedenen ACE-Inhibitoren bereitzustellen.
- Die meisten verfügbaren Syntheseverfahren für diese Alkylester von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure liefern razemische Gemische mit im wesentlichen gleichen Mengen von (R)- und (S)-Enantiomeren. Verfahren zur Abtrennung des (R)-Enantiomers wurden als schwierig und zeitaufwendig befunden. Zum Beispiel verwendete D. Biguard die (L)-Menthylester von (R)(S)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure, um eine Abtrennung des (R)- Enantiomers zu bewirken (Ann. de Chimie, 20 146, (1933)). Es wurde dabei gefunden, daß der (L)-Menthylrest als Abtrennmittel wirkt, so daß der (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-L)-menthylester selektiv aus dem razemischen Gemisch auskristallisiert. Diese Abtrennung erfordert jedoch ein mühsames und schwieriges Kristallisationsverfahren, und das Stereoisomer mit der (R)-Konfiguration wird in niedrigen Ausbeuten gewonnen.
- Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, wonach (R)-2-Hydroxy-4- phenylbuttersäure und deren Ester in einer wirksamen mühelosen Weise durch Verwendung eines Syntheseweges unter Einbezug der neuen Verbindung 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester hergestellt und isoliert werden kann.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung 2-Oxo-4- phenylbuttersäure-(L)-menthylester der Strukturformel (2)
- die als Zwischenprodukt bei der Synthese von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure verwendbar ist, deren Ester und ACE-Inhibitoren die den durch die Strukturformel (1) beschriebenen Rest enthalten. 2-Oxo-4-phenyl-buttersäure-(L)-menthylester (2) wird durch Kondensieren von (L)-Menthol mit Chlorglyoxalsäuremethylester und Umsetzen des erhaltenen gemischten Oxalats, nämlich Oxalsäurementhyl-(L)-methylester, mit Phenethylmagnesiumbromid gemäß bekannten Standardverfahren hergestellt. Das Produkt (2) wird gereinigt und mit üblicher Säulenchromatographie und Kristallisationsverfahren gewonnen.
- Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein neues und wirkungsvolles Verfahren zur stereoselektiven Synthese und Gewinnung von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure und ausgewählten Estern davon mit der Strukturformel (3)
- in der Y ein Wasserstoffatom, eine (L)-Menthylgruppe oder einen C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest bedeutet. Der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gerad- oder verzweigtkettiger Konfiguration. Die Verbindung, in der Y eine (L)-Menthylgruppe bedeutet, ist (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester der allgemeinen Formel (3a)
- Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren eine stereoselektive oder chirale Reduktion der neuen Verbindung (2) unter Herstellung der entsprechenden (R)-konfigurierten Alkoholverbindung (3a), die zur Säure hydrolysiert und zum gewünschten Esterzwischenprodukt umgeestert wird, das zur Herstellung von ACE-Inhibitoren geeignet ist. Diese Umsetzungen können Reaktionsschema A entnommen werden. Reaktionsschema A
- wobei Y' ein Wasserstoffatom bedeutet, und Y'' (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt.
- Um die vorstehende stereoselektive oder chirale Reduktion zu bewirken, wird die Verbindung (2) mit einem chiral reduzierenden Mittel, wie S-Alpine-Boran umgesetzt. Die stereoseletive Reduktion von nichtsymmetrischen Ketonen kann unter Verwendung verschiedener chiraler Reduktionsmittel durchgeführt werden. Diese Reagenzien umfassen im allgemeinen Reduktionsmittel, die ein Stereoisomer gegenüber dem entsprechenden Enantiomer als Reduktionsprodukt bevorzugen. Bezüglich der vorliegenden Erfindung wird Verbindung (2) durch Inkontaktbringen von (2) mit S-Alpine-Boran oder einem äquivalent wirkenden chiralen Reduktionsmittel einer stereoselektiven Reduktion unterworfen, bei der die Verbindung (3a) als Reaktionsprodukt gegenüber dem Enantiomer bevorzugt ist. Die Verwendung von S-Alpine-Boran ist bevorzugt.
- Verbindung (2) wird mit S-Alpine-Boran durch Inkontaktbringen der Verbindung (2) mit ein oder zwei Äquivalenten S-Alpine-Boran im Temperaturbereich von etwa -20ºC bis etwa 10ºC, vorzugsweise in Substanz oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel., wie Tetrahydrofuran (THF), Diethylether oder Dimethoxyethan (DME), umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen. Obwohl das so hergestellte Reduktionsprodukt sowohl (R) als auch (S)-Enantiomere des entsprechenden Alkohol. enthält, liegen mindestens 80% des Produktes in der R-Konfiguration, d. h. als Verbindung (3a) vor.
- Die Eigenschaften des (L)-Menthylesters als Abtrennmittel werden zur Abtrennung der Verbindung (3a) von ihrem Enantiomer durch bekannte Standardverfahren zur stereoselektiven Kristallisation genutzt. Da die chirale Reduktion der Verbindung (2) ein Reduktionsprodukt ergibt, das mit (3a) mengenmäßig gegenüber dem Enantiomer angereichert ist, erfolgt die Abtrennung der Verbindung (3a) rascher und in höheren Ausbeuten als aus einem Gemisch, das im wesentlichen gleiche Enantiomermengen besitzt. Obwohl der L-Menthylester in diesem Schema als Abtrennmittel bevorzugt ist, können andere äquivalent wirkende Ester verwendet werden, welche bei der chiralen Reduktion einen hohen Selektivitätsgrad für das gewünschte Enantiomer ergeben und bei einem anschließenden Kristallisationsverfahren als wirksame. Abtrennmittel dienen. Alternative Abtrennmittel sind (L)-8-Phenylmenthylester und Ester, die verschiedene vom Schutz und der Reduktion von (D)- oder (L)-Aminosäuren stammende, N-geschützte (D)- oder (L)-Aminoalkohole, einschließen.
- Das bevorzugte Lösungsmittel zur Abtrennung der Verbindung (3a) von deren Enantiomer ist ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanol-Wasser-Gemisch, wobei da. Wasser bis zu etwa 20% des Gemisches umfaßt. Der Ausdruck C&sub1;-C&sub6;-Alkanol bezieht sich auf Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gerad- oder verzweigtkettiger Konfiguration oder Gemischen davon, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche. Eine Methanol-Wasser-Lösung ist am meisten bevorzugt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, in denen der (L)-Mentholester als Abtrennmittel wirkt, verwendet werden, einschließlich nicht-polarer Lösungsmittel, wie C&sub4;-C&sub8;-Alkane. Der Ausdruck C&sub4;-C&sub8;-Alkane bezieht sich auf Alkane mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen gerad- oder verzweigtkettiger Konfiguration oder Gemischen davon, wie Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan. Eine Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 10ºC ist während der Kristallisation bevorzugt.
- Der gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisierte und isolierte (R) -2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester (3a) kann zusätzlich zu der entsprechenden (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure (3b) und C&sub1;-C&sub6;-Alkylestern davon (3c), einschließlich dem (R)-2-Hydroxy-4- phenylbuttersäureethylester, umgesetzt werden.
- Verbindung (3b) wird durch Hydrolysieren der Verbindung (3a) mit einer Lewis-Base gemäß bekannten Standardverfahren hergestellt. Das bevorzugte Reagenz für diese Umsetzung ist LiOH, obwohl viele andere ähnlich wirkende Basen, wie NaOH, KOH oder K&sub2;CO&sub3; verwendet werden können.
- Die Verbindung (3b) wird mit einem geeigneten Alkohol unter Herstellung eines C&sub1;-C&sub6;-Alkylesters (3c) durch bekannte Standardverfahren verestert. Der Ethylester ist am meisten bevorzugt. Es ist bevorzugt, die Veresterung durch Inkontaktbringen der Verbindung (3b) mit einem geeigneten C&sub1;-C&sub6;-Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators zu bewirken. Zum Beispiel wird (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester durch Umsetzung der Verbindung (3b) mit Ethanol in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise HCl, hergestellt.
- Verschiedene Verbindungen, die als ACE-Inhibitoren und als hypertensive Mittel wirken, werden durch Umsetzung des Trifluormethansulfonsäureesters von Verbindungen der Formel (3c) mit geeigneten Aminen unter bekannten Standardbedingungen hergestellt, die so festgelegt sind, daß sie eine SN2-Substitution des (R)-Trifluoracetates durch das Amin bewirken. Ester von N-substituierter-(S)-2-Amino-4-phenylbuttersäure werden so hergestellt, die dann, falls gewünscht, zu den Säuren, hydrolysiert werden.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- Eine Lösung von 78,14 g (500 mMol) (L)-Menthol in 450 ml 2 : 1 Methylenchlorid-Pyridin wird auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 48,9 ml (530 mMol) Chlorglyoxalsäuremethylester in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Da. Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Hexan aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und bei 95ºC und 0,01 mm Hg unter Verwendung eines Kugelrohrs destilliert. Das Destillat enthält einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert und verworfen wird, wonach 117,9 g an analytisch reinem, gemischtem Oxalsäuremethyl-(L)menthylester in einer Ausbeute von 97,3% verbleiben. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind:
- [α]AMB/D = +77,6º (c = 1,2, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (300MHz): 0,79 (d, 3H, J=7,2 Hz); 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,85-1,21 (Komplex, 3H); 1,54 (td, 2H, Ja = 11,5 Hz, Jb = 3,1 Hz); 1,72 (komplexes Dublett, J = 11,6 Hz); 1,90 (Septett des Dubletts, 1H, Ja = 7,0 Hz, Jb = 2,7 Hz); 2,05 (komplexes Dublett, 1H, J = 11,7 Hz); 3,90 (s, 3H); 4,86 (td, 1H, Ja = 10,9 Hz, Jb = 4,5 Hz). IR (Film): 2950, 2920, 2870, 1770, 1740, 1460, 1320, 1200, 1170, 1150, 950 cm&supmin;¹.
- Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4;:
- ber.: C 64,44 H 9,15
- gef.: C 64,09% H 8,98
- Eine frisch hergestellte Lösung von Phenethylmagnesiumbromid (100 mMol) wird tropfenweise zu 24,2 g (100 mMol) Oxalsäuremethyl-(L)menthylester in 40 ml wasserfreiem THF zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf -20 bis -25ºC gehalten wird. (Der Tropftrichter wird während der Zugabe leicht erwärmt, um das Phenethylmagnesiumbromid in Lösung zu halten.) Die Zugabe erfordert insgesamt 45 min. Nachdem das Phenethylmagnesiumbromid zugegeben worden ist, wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Zu diesem Gemisch werden vorsichtig 100 ml 1 n HCl, 100 ml Essigsäureethylester und 20 ml Salzlösung nacheinander gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml 1 n HCl, 10 ml Salzlösung, 50 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gelbe ölige Rest wird mit Hexan auf 100 ml verdünnt, auf -30ºC abgekühlt, und dann mit Kristallen von 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)menthylester beimpft. Nach Beginn der Kristallisation wird das Gemisch bei -20ºC über Nacht aufbewahrt. Die Kristalle werden gesammelt und ergeben getrocknet 12,1 g (38,3%) 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)menthylester. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingeengt und über Kieselgel an einer 30 mm Säule chromatographiert, wobei mit 3% Essigsäureethylester/Hexan eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und wie vorstehend kristallisiert, wobei zusätzlich 2,0 g (11%) analytisch reines Produkt erhalten wird. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind: Schmelzpunkt (F.) = 51- 53ºC.
- [α]AMB/D = -66,4º (c = 1,1, CHC&sub1;&sub3;).
- ¹H NMR (300 MHz): 0,75 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 0,89 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 0,92 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 0,87-1,16 (Komplex 3H); 1,51 (komplexes Triplett, 2H, J = 10,4 Hz); 1,70 (komplexes Dublett, 2H, J = 11,0 Hz); 1,84 (Pentett der Dubletts, 1H, Ja = 7,0 Hz, Jb = 2,8 Hz); 2,03 (komplexes Dublett, 1H, J = 11,4 Hz); 2,95 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,16 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 4,81 (td, 1H, Ja = 11,0 Hz, Jb = 4,6 Hz); 7,17-7,25 (aromatisch, 5H). IR (KBr): 2960, 2930, 2870, 1725, 1460, 1260, 1070, 700 cm&supmin;¹.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub3;:
- ber.: C 75,91 H 8,92
- gef.: C 75,63% H 8,99
- Eine Lösung von 160 ml (80 mMol) 0,5 M S-Alpineboran in Tetrahydrofuran (THF) wird bei 30ºC/120 mm Hg auf 60 ml eingeengt. Der Kolben, der das S-Alpineboran enthält, wird mit Stickstoff gespült und auf -20ºC abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 17,9 g (56,5 mMol) pulverisierter 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester auf einmal gegeben. Das Gemisch wird heftig 1 Stunde bei -20ºC gerührt, um den Ketoester zu lösen. Die erhaltene Lösung wird S Tage bei 0ºC stehengelassen. 20 ml Acetaldehyd werden zugegeben und das Gemisch 1 Stunde gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einer Kugelrohrdestillation innerhalb 1 Stunde (70ºC/1 mm Hg) unterworfen. Das nicht-destillierte Öl wird in 100 ml Diethylether gelöst und 4,8 ml (80 mMol) Ethanolamin tropfenweise zugegeben, wobei die Lösung zu sieden beginnt. Sofort bildet sich ein Niederschlag. Da. Gemisch wird 10 Minuten gerührt und über 75 ml pyrogene Kieselsäure filtriert. Die Kieselsäure wird zusätzlich mit 150 ml Diethylether eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches praktisch sofort auskristallisiert. Der kristalline Feststoff wird in 150 ml Hexan gelöst, auf 75 ml eingeengt und mit rohem (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)menthylester beimpft. Das beimpfte Gemisch wird über Nacht auf -20ºC abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, und ergeben getrocknet 11,2 g (R) -2-hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester in 62,3%iger Ausbeute. Die physikalischen Daten des Produkt. sind: F. = 85- 86ºC.
- [α]AMB/D = -63,1º (c = 0,85, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (300 MHz): 0,77 (d, 3H, J = 6,67 Hz); 0,908 (d, 3H, J = 8,25 Hz); 0,913 (d, 3H, J = 5,70 Hz); 0,80-1,14 (Komplex, 3H); 1,38-1,58 (Komplex, 2H); 1,68 (breites s, 1H); 1,72 (breites s, 1H); 1,84-2,18 (Komplex, 4H); 2,68 (ddd, 1H, Ja = 14,49 Hz, Jb = 10,85 Hz, Jc = 4,88 Hz); 2,80 (ddd, 1H, Ja = 14,49 Hz, Jb = 10,96 Hz, Jc = 7,05 Hz); 2,92 (d, 1H, J = 5,30 Hz); 4,17 (ddd, 1H, Ja = 7,72 Hz, Jb = 5,98 Hz, Jc = 4,55 Hz); 4,79 (td, 1H, Ja = 10,58 Hz, Jb = 4,39 Hz); 7,18-7,33 (aromatisch, 5H). IR (KBr) 3450, 2950, 2920, 2860, 1725, 1500, 1450, 1220, 1180, 1100, 690, cm&supmin;¹.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub3;:
- ber.: C 75,46 H 9,50
- gef.: C 75,13% H 9,59
- In gleicher Weise wird auch eine stereoselektive Kristallisation von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester unter Verwendung von Methanol-Wasser als Lösungsmittel bewirkt, wobei das Wasser in einem Anteil von etwa 20%, bezogen auf das Lösungsmittel vorliegt, bewirkt.
- Zu einer Lösung von 3,18 g (10,0 mMol) (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester in 60 ml Ethanol werden 12,5 ml (12,5 mMol) einer 1 m LiOH-Lösung gegeben und da. Gemisch erwärmt, bis der entstandene Niederschlag gelöst ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und ergibt einen Niederschlag, der sich beim Erwärmen nicht löst. Zu dem Gemisch werden 20 ml H&sub2;O gegeben, die den Niederschlag lösen, und das Ethanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der wäßrige Rückstand wird zweimal mit 50 ml Diethylether gewaschen, angesäuert und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet und in 50 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit gasförmigem HCl gesättigt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Essigsäureethylester und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird bei 120ºC/1 mm Hg unter Verwendung eines Kugelrohrs destilliert und ergibt 1,60 g (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester in 76,0%iger Ausbeute. Die physikalischen Eigenschaften des Produkt. sind:
- [α]AMB/D = -19,4º (c = 1,4, CHCl&sub3;).
- Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;O&sub3;:
- ber.: C 69,20 H 7,68
- gef.: C 69,11% H 7,75.
- Beschreibung lediglich erläuternden Charakter hat und daß Modifikationen darin ohne Abweichungen vom Schutzbereich der Erfindung erfolgen werden können.
Claims (9)
1. 2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)-methylester.
2. Verfahren zur Herstellung und Gewinnung einer im
wesentlichen reinen Verbindung der Strukturformel
in der Y ein Wasserstoffatom oder eine (L)-Menthylgruppe bedeutet,
gekennzeichnet durch
a) stereoselektive Reduktion von
2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)menthylester durch Inkontaktbringen der Verbindung mit S-Alpine-Boran,
b) stereoselektive Gewinnung von
(R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester durch Kristallisation und gegebenenfalls
Hydrolysieren des so erhaltenen Esters.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Y eine (L)-Menthylgruppe
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Y ein Wasserstoffatom ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die so erhaltene
(R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure durch Inkontaktbringen der Verbindung mit
einem geeigneten C&sub1;-C&sub6;-Alkanol in Gegenwart von Säure zu einem
C&sub1;-C&sub6;-Alkylester verestert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei
(R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure zu (R)-2-hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester umgewandelt
wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der
(R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure(L)-menthylester stereoselektiv durch Kristallisation au.
einem ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanolwassergemisch enthaltenden Lösungsmittel gewonnen
wird, wobei der Wasseranteil bis zu etwa 20% des Lösungsmittel
ausmacht.
8. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der
(R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-(L)-menthylester durch Kristallisation aus einem C&sub4;-C&sub8;-Alkan
stereoselektiv gewonnen wird.
9. Verfahren zur Herstellung von
2-Oxo-4-phenylbuttersäure-(L)menthylester, umfassend die Umsetzung von
Oxalsäuremethyl-(L)-menthylester mit Phenethylmagnesiumbromid.
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