DE69028923T2

DE69028923T2 - Einen binuklearen komplex enthaltende diagnostikzusammensetzungen, verfahren zu deren herstellung und verwendung in magnetischer kernresonanzbilderzeugung

Info

Publication number: DE69028923T2
Application number: DE69028923T
Authority: DE
Inventors: Corinne Bourgoin; Gerard Desplanches; Michele Lecayon
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1989-11-16
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1997-05-07
Anticipated expiration: 2010-11-16
Also published as: FR2654344B1; EP0500732B1; CA2068872A1; JPH05505174A; DE69028923D1; EP0500732A1; ATE144150T1; FR2654344A1; WO1991007191A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die einen binuklearen paramagnetischen Komplex enthält und als Diagnostikum verwendet werden kann, insbesondere als Kontrastmittel für die Bilderzeugung durch Magnetresonanz (BMR) oder als Mittel für die chemische Verschiebung oder die magnetische Suszeptibilität.
Die kemmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) wurde 1946 von Block und Purcell entwickelt und diese Technik wird seitdem in starkem Umfang in Bereichen der Physik, der organischen Chemie und der Biochemie dazu verwendet, die chemische Struktur von Molekülen und Molekülgruppierungen "in vitro" zu untersuchen. Das Prinzip der NMR nützt das Zusammenwirken von Magnetfeldern und Radiofrequenzwellen bei der Resonanz von Kernen bestimmter Atome aus. Da eines der interessantesten Atome Wasserstoff ist, welches in Wasser vorhanden ist, dem Hauptbestandteil von biologischen Geweben (75 bis 80 % der Weichgewebe), ist es möglich geworden, die NMR-Technik im medizinischen Bereich anzuwenden, wobei die Entwicklung von Bilddarstellungen durch kernmagnetische Resonanz in diesem Bereich einen beträchtlichen Aufschwung genommen hat.
Man erhält das Bild der Verteilung der Protonen ausgehend von dem emittierten Signal, nachdem man die Kerne in Resonanz versetzt hat, wobei die Rekonstruktion des Bildes durch den Rechner zu einer Sichtbarmachung von transversalen, sagittalen und frontalen Schnitten des menschlichen Körpers führt.
Zur Erzielung der besten Resultate bei der BMR sind injüngster Zeit Kontrastmittel entwickelt worden, welche es ermöglichen, den Kontrast dadurch künstlich zu erhöhen, daß man Elemente, die insbesondere das Magnetfeld modifizieren, beispielsweise von paramagnetischen Verbindungen, in den zu untersuchenden Körper einführt, um die Relaxationszeiten der bereits im Organismus vorhandenen Kerne zu stören, indem man der Kemrelaxation eine Komponente zufügt, welche über ein elektromagnetisches Moment mit den Störungen verknüpft ist.
Die Verwendung von Kontrastmitteln dieses Typs ist insbesondere in der EP-A 0 071 564 (Schering AG), der FR-A-2 596 992 (Guerbet S.A.) und der WO- 87/02893 (Board of Regents, The University of Texas System) beschrieben worden, wobei Jedoch lediglich die Komplexe, die durch das Di-N-methyl-glucaminsalz (Dimeglumin) des Gd(III) diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA)-Komplexes und das Lysinsalz des Gd(III)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N", N"'-tetraessigsäure (DOTA)-Komplexes von Schering bzw. Guerbet entwickelt und in Krankenhäusern verwendet worden sind.
In der Tat führt die "in vivo"-Injektion von paramagnetischen Komplexen zu bestimmten Problemen der biologischen Verträglichkeit.
Diese Probleme, die insbesondere eine Folge sind einer Wechselwirkung zwischen dem paramagnetischen Element des Komplexes und den endogenen Metallen des Patienten, in den der Komplex injiziert worden ist, manifestieren sich einerseits in einer "in vivo"-Freisetzung des mehr oder weniger toxischen paramagnetischen Elements des injizierten Komplexes und andererseits in einer Verarmung an dem endogenen Metall, beispielsweise von Calcium oder Zink, des betreffenden Patienten.
Zur Vermeidung dieser Probleme wurden zwei Lösungen vorgeschlagen, welche darin bestehen:
- entweder ein Calciumsalz, d.h. ein Salz des endogenen Metalls, zu der Lösung des zu injizierenden Komplexes zuzusetzen, um eine Verarmung an dem endogenen Metall zu vermeiden, wie es in der WO 89/00052 beschrieben ist,
- oder der Lösung des paramagnetischen Komplexes einen Komplex zuzusetzen, der zwischen dem gleichen Liganden und Calcium gebildet wird zur Vermeidung der Freisetzung des paramagnetischen Elements, wie es in der WO 90/03804 beschrieben ist.
Diese Lösungen haben sich als nicht immer vollständig zufriedenstellend erwiesen, da die Osmolalität der Zubereitungen erhöht wird und diese beiden Zusätze zu keinerlei Verbesserung der Osmolalität des Komplexes beitragen.
Andererseits ist in Radiology (1988), 166, 897-899, angegeben, daß die Osmolalität des Komplexes einen bestimmenden Faktor bei der Toxizität der paramagnetischen Komplexe darstellt.
So verursacht der aus dem Di-N-methyl-glucaminsalz des DTPA-Gd(III) gebildete Komplex einen erhöhten osmotischen Druck (1940 mosm/kg nach den Angaben des Berlex Lab., welches dieses Produkt unter der Bezeichnung Magnevist vertreibt: darüber hinaus ist seine Viskosität erheblich und man muß erhöhte Konzentrationen im allgemeinen in Form einer 0,5 Mol/l Lösung des Komplexes verwenden. Insoweit bleibt die Toxizität des Materials erhöht.
Andererseits beschreibt die EP-A-258 616 Calciumsalze oder Magneslumsalze von Chelaten von Poly(säure-alkylenamino)-alkanen mit paramagnetischen Kationen, welche durch Zusatz von anorganischen oder organischen Salzen von Calcium oder Magnesium zu einer Lösung des Chelats gebildet worden sind.
Die FR-2 539 996 beschreibt die Salze eines Anions, das von einer Säure stammt, welche ein metallisches Zentralion komplexiert. Da diese Salze freie Säure-Wasserstoffatome aufweisen, können sie ihrerseits durch anorganische oder organische Kationen in Salze überführt werden, wodurch ihre Reinigung erleichtert wird.
Die EP-A-71 564 beschreibt ebenfalls Salze von paramagnetischen Komplexen von Aminopolycarbonsäuren, welche durch Einwirkung einer Base, wie N-Methylglucamin, auf die freien Säuregruppen des Komplexes gebildet worden sind.
Die EP-A-263 059 beschreibt anorganische oder organische Salze von anderen Aminopolycarbonsäuren, deren eine Carboxylgruppe in Form des Amids vorliegt und die als Komplexierungsmittel für paramagnetische Ionen verwendet werden können.
Die EP-A- 133 603 beschreibt paramagnetische Komplexe unterschiedlicher Struktur, die als Kontrastmittel für die paramagnetische Kernresonanz verwendet werden können, wie das gemischte Gadolinium/Calcium-Salz von DTPA, welches man durch Einwirkung von Gd-Oxid auf DTPA, gefolgt von der Einwirkung von CaCO&sub3; erhält.
Die WO 89/00052 behandelt ein Verfahren zur Herstellung von Kontrastmitteln für die NMR-Bilderzeugung, welches darin besteht, Calciumionen zu einem Chelat zuzusetzen, das man durch Komplexierung eines von einer komplexierenden Säure abgeleiteten Anions mit einem metallischen Zentralkation erhalten hat.
Die WO 90/03804 betrifft eine Diagnosezubereitung, welche gleichzeitig ein Chelat des DTPA-Bisamids mit einem paramagnetischen Metallion und ein Chelat des DTPA-Bisamids mit Calcium enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Schaffung einer Diagnostikzubereitung, die für die BMR verwendet werden kann und welche die Nachteile der oben beschriebenen Zubereitungen überwindet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Diagnostikzubereitung umfaßt einen binuklearen Komplex, der aus einem cyclischen oder acyclischen Polyaminocarboxyl-Liganden, der mindestens sechs Elektronendonor-Atome aufweist, und aus einem paramagnetischen Metall ausgewählt aus den Lanthaniden und den Übergangsmetallen, und einem endogenen Metall ausgewählt aus Ca und Zn, gebildet ist.
Die Erfindung betrifft genauer ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Zusammensetzung für die kemmagnetische Resonanzdiagnose, umfassend einen mononuklearen Komplex, der aus einem paramagnetischen Ion ausgewählt aus Lanthaniden und Übergangsmetallen und einem cyclischen oder acyclischen Polyaminocarboxyl-Liganden, der mindestens sechs Elektronendonor-Atome aufweist, gebildet ist, und einem binuklearen Komplex, der aus dem gleichen paramagnetischen Ion, dem gleichen Liganden und Calcium- oder Zinkionen gebildet ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
a) Herstellung des mononuklearen Komplexes durch Reaktion des Polyaminocarboxyl-Liganden mit dem Oxid des paramagnetischen Metalls;
b) Herstellung des binuklearen Komplexes durch Reaktion des Polyaminocarboxyl-Liganden mit dem Oxid des paramagnetischen Metalls und dann mit Calcium- oder Zinkcarbonat;
c) Vermischen der in den Stufen (a) und (b) erhaltenen Komplexe in Lösung, gefolgt von einer Salzbildung mit N-Methylglucamin oder einer basischen Aminosäure.
Erfindungsgemäß ist unter einem binuklearen, bimetallischen oder heteronuklearen Komplex ein Komplex zu verstehen, bei dem das Zentralelement des Komplexes durch zwei unterschiedliche Metalle gebildet wird, nämlich das paramagnetische Element (Lanthanid oder Übergangsmetall) und dem endogenen Metall.
Ein solcher binuklearer Komplex verhält sich wie ein einziges Teilchen und besitzt aufgrund dieser Tatsache eine geringere Osmolalität als ein mononuklearer Komplex zwischen einem paramagnetischen Element und einem Liganden, der mindestens sechs Elektronendonor-Atome aufweist.
Daruber hinaus wird bei der "in vivo"-Injektion dieses binuklearen Komplexes das Einfangen von endogenen Metallen durch den Komplex sowie die "in vivo"- Freisetzung des toxischen paramagnetischen Elements eingeschränkt.
In der Tat erfolgt der Austausch eines endogenen Metalls des Patienten "überwiegend" mit dem endogenen Metall, das in dem Zentralelement des binuklearen Komplexes vorhanden ist.
So ermöglicht die Verwendung eines solchen binuklearen Komplexes in der Diagnostikzubereitung die Überwindung der Nachteile der bekannten Lösungen und die Verringerung der Osmolalität der injizierten Lösung.
Die Diagnostikzubereitung umfaßt darüber hinaus einen mononuklearen Komplex zwischen dem gleichen Liganden und dem gleichen paramagnetischen Metall.
In dieser Mischung kann das Molverhältnis von mononuklearem Komplex zu binuklearem Komplex 0,1 bis 1 betragen.
Eine solche Mischung selbst mit einem Verhältnis von 1:1 ermöglicht eine ausreichende Verringerung der Osmolalität und der Toxizität in der Diagnostikzubereitung und macht sie damit besser geeignet für die "in vivo"-Injektion und damit seine Verwendbarkeit als Kontrastmittel oder als Mittel für die chemische Verschiebung oder die magnetische Suszeptibilität bei der BMR.
Erfindungsgemäß kann das paramagnetische Metall aus Lanthaniden und Übergangsmetallen ausgewählt werden. So kann man beispielsweise Gadolinlum, Mangan, Eisen oder Kupfer in den Zubereitungen verwenden, die als Kontrastmittel dienen sollen.
Wenn die Zusammensetzung als Mittel für die chemische Verschiebung oder die magnetische Suszeptibilität verwendet werden soll, bevorzugt man die Verwendung von Tm, Tb, Od. Eu, Dy. Ho oder Er als paramagnetisches Metall.
Die verwendeten endogenen Metalle sindjene. die im allgemeinen in Spurenmengen vorhanden sind, Jedoch essentielle Elemente des menschlichen Körpers darstellen. Vorzugsweise verwendet man Ca oder Zn.
Die erflndungsgemäß verwendeten Polyaminopolycarboxyl-Liganden müssen mindestens sechs Elektronendonor-Atome aufweisen und können cyclische oder acyclische Liganden sein.
Als Liganden dieser Art kann man insbesondere die Aminopolycarbonsäuren nennen, wie die in der EP-A-0 071 564 beschriebenen, beispielsweise Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), trans-1,2 -Diaminohexan-tetraessigsäure (CYDTA). und tetraaza- oder diazamakrocyclische Verbindungen, wie 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (DOTA). Der Ligand kann auch an ein biologisches Molekül, wie einen monoklonalen Antikörper, gebunden sein.
Die wäßrige Lösung ist eine physiologisch annehmbare Lösung, welche erforderlichenfalls andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten kann, wie Stabilisatoren.
Im allgemeinen enthält die Lösung insgesamt 0,2 Mol/l bis 1,2 Mol/l des Komplexes des paramagnetischen Metalls.
Die Zusammensetzungen können ohne weiteres ausgehend von einer Verbindung des paramagnetischen Metalls, beispielsweise einem Oxid, des geeigneten Liganden, einem Salz des endogenen Metalls und gegebenenfalls einer organischen Base, wie basische Aminosäuren und N-Methylglucamin, hergestellt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bereitet man eine wäßrige Lösung des Diagnostikums, welches Gadolinlumionen als paramagnetische Metallionen umfaßt, durch Anwendung der folgenden Stufen:
a) Herstellung eines mononuklearen Komplexes von DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure) mit dem Gd³&spplus;-Ion durch Reaktion von DTPA mit Gd&sub2;O&sub3;;
b) Herstellung eines binuklearen DTPA-Komplexes mit dem Gd³&spplus;-Ion und dem Calciumion durch Reaktion von DTPA mit Gd&sub2;O&sub3; und dann mit Calciumcarbonat und
c) Vermischen der in den Stufen (a) und (b) erhaltenen mononuklearen und binuklearen Komplexe in Lösung, gefolgt von einer Salzbildung mit N-Methylglucamin oder einer basischen Aminosäure.
Wenn die gebildeten Komplexe negative Ladungen aufweisen, führt man eine zusätzliche Stufe der Neutralisation durch Zugabe einer aus basischen Aminosäuren und N-Methylglucamin ausgewählten organischen Base zu der in der Stufe c) erhaltenen wäßrigen Lösung durch.
Vorzugsweise erfolgt die Salzbildung mit N-Methylglucamin.
Als Beispiele für verwendbare Aminosäuren kann man Lysin und Arginin nennen.
Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von mononuklearem Komplex zu binuklearem Komplex in der Stufe c) 0,1 bis 1.
Die an den Menschen verabreichbaren Diagnostikzusammensetzungen können insbesondere als Kontrastmittel bei der Bilderzeugung durch magnetische Resonanz (BMR) verwendet werden.
Sie können auch als Mittel für die chemische Verschiebung oder die magnetische Suszeptibilität bei der Bilderzeugung durch magnetische Resonanz verwendet werden, wie es in Mag. Res. in Med. 6 (1988), 164-174 beschrieben ist. In diesem Fall verwendet man als paramagnetisches Metall vorzugsweise Tm, Tb, Gd, Eu, Dy, Ho oder Er.
Die in dieser Weise erhaltenen Diagnostikzusammensetzungen können auf parenteralem Wege (insbesondere auf vaskulärem oder lymphatischem Wege), subarachnoldalem Wege, oralem Wege oder intrabronchialem Wege verabreicht werden.
Bei der Verabreichung auf parenteralem oder oralem Wege liegt die Zusammensetzung vorzugsweise in Form einer Lösung der Mischung der mononuklearen und binuklearen Komplexe in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium vor, welches vorzugsweise 0,2 bis 1,2 Mol/l der paramagnetischen Komplexe enthält, beispielsweise 0,5 Mol/l.
Die Lösung enthält insbesondere 0,8 Mol/l der Komplexe, wobei die verabreichbare Dosis im allgemeinen 0,05 bis 5 mmol/kg Körpergewicht, beispielsweise 0,1 mMol/kg, beträgt.
Die Erfindung wird besser verständlich durch Lesen der folgenden nur beispielhaften Beschreibung, welche die Herstellung einer Diagnostikzusammensetzung, welche eine Mischung aus einem mononuklearen Komplex (Gd) und einem binuklearen Komplex (Gd-Ca) enthält, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren betrifft.

1. Herstellung der Diagnostikzusammensetzung

a) Herstellung des mononuklearen Komplexes Gd-DTPA

Man löst 100 g (0,275 Mol) Gadoliniumoxid Gd&sub2;O&sub3; und 217 g (0,55 Mol) Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) in 2 1 Wasser für Injektionszwecke. Man erhitzt bis zur vollständigen Auflösung der Produkte zum Sieden am Rückfluß, filtriert die Lösung und mißt das Volumen der erhaltenen Lösung genau zur Berechnung der Konzentration an dem Komplex H&sub2;Gd.DTPA. Diese Konzentration beträgt 0,44 Mol/l.

b) Herstellung des binuklearen Komlexes Ca-Gd(III)-DTPA

Man löst 100 g (0,275 Mol) Gadoliniumoxid Gd&sub2;O&sub3; und 217 g (0,55 Mol) Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) in 2 l Wasser für Injektionszwecke und erhitzt bis zur vollständigen Auflösung der Produkte zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert die Lösung und erhitzt dann unter Zugabe von 55,23 g (0,55 Mol) Calciumcarbonat (CaCO&sub3;). Man verringert das Volumen der Lösung durch Erhitzen um 1/4. Man gewinnt den Niederschlag, den man im Vakuum trocknet und dann erneut in 2 l Wasser für Injektionszwecke löst, das Volumen der Lösung durch Erhitzen um 1/4 einengt, den Niederschlag gewinnt und im Vakuum trocknet.
Man erhält in dieser Weise 279,6 g (0,477 Mol) Ca-Gd-DTPA.

c) Herstellung der wäßrigen Lösung der Komulexe Gd-DTPA und Ca-Gd-DTPA

Man vermischt 1074 ml der in der Stufe a) erhaltenen Lösung von H&sub2;Gd-DTPA mit 1311 ml Wasser und löst dann in der erhaltenen Lösung 279,6 g des in der Stufe b) erhaltenen Komplexes Ca-Gd-DTPA und vermischt die Lösung bis zur vollständigen Auflösung des Produkts.

d) Neutralisation

Man stellt den pH-Wert der in der Stufe c) erhaltenen Lösung durch Zugabe von 150 g N-Methylglucamin auf 7 ein.
Man erhält in dieser Weise eine Lösung von Gd-DTPA und Gd-Ca-DTPA.
Man sterilisiert die Lösung dann durch Filtration und verteilt sie auf Fläschchen in einer Menge von 20 ml pro Fläschchen, wobei man diese Maßnahme in einer sterilen Umgebung durchführt.

II. Formulierung der Lösung der Komulexe

- Komplexe

Gehalt pro 20 ml-Fläschchen: 6,08 g
Gehalt pro ml: 0,304 g

- Gadolinium

Gehalt pro 20 ml-Fläschchen: 1,26 g
Gehalt pro ml: 0,063 g

- Calcium

Gehalt pro 20 ml-Fläschchen: 0,16 g
Gehalt pro ml: 0,008 g

- Diethvlentriaminuentaessigsäure (DTPA)

Gehalt pro 20 ml-Fläschchen: 3,10 g
Gehalt pro ml: 0,155 g

- N-Methylglucamin

Gehalt pro 20 ml-Fläschchen: 1,56 g
Gehalt pro ml: 0,078 g
Die physikochemischen Eigenschaften der Lösung, ihre Stabilität, ihre akute Toxizität, ihre Fähigkeit zur Bindung an Plasmaproteine und die Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; in verschiedenen Organen sind im folgenden angegeben.

1. Physikochemische Eigenschaften

- Osmolalität, bestimmt mit Hilfe eines Osmometers nach der Propharmacopoea-Technik 360. Ordre National des Pharmadens Nr.293, Juni 1986:
Osmolalität = 812 mosm/kg bei 37ºC
- Viskosität, bestimmt mit Hilfe eines Kapillarröhrchens nach den Normen der französischen Pharmacopöe:
Viskosität = 0,096 cPas

2. Stabilität der Zusammensetzung

Man untersucht diese Stabilität im Blutmedlum durch Bestimmen der Veränderung der Konzentration an freiem Gadalinlum und freiem Calcium durch Papierchromatographie mit Komplexen, die mit Gadolinlum 153 und Calcium 47 markiert worden sind.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. TABELLE 1 Stabilität des Komplexes DTPA-Gd-Ca (Meglumin)
Gd und Ca bleiben in Gegenwart der roten Blutkörperchen in komplexierter Form in dem Plasma in Lösung
Man untersucht weiterhin die Anwesenheit von freiem Gadolinlum im Urin "in vivo". Man erhält für sämtliche Urinproben eine grüne Färbung, wobei die kolorimetrische Methode nicht die Anwesenheit von freiem Gadolinlum verdeutlicht, da der Gehalt an freiem Gadolinlum weniger als 2,5 10&supmin;8 g/l ist.

3. Akute Toxizität der Zusammsetzung

Man untersucht die akute Toxizität der Zusammensetzung an der männlichen Maus durch intravenöse einmalige Injektion im Verlaufe von 1 Minute unter Anwendung der Methode von Bliss. Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
- DL&sub5;&sub0; = 3760,6 mg/g (5,02 mMol/kg)
Dieser Wert ist größer als jener, den man mit dem DTPA-Gd-Dimeglumin-Komplex der FR-A-2 596 992 erhält (4,45 mMol/kg). Somit ist die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Zusammensetzung weniger toxisch.

4. Fähigkeit der Bindung an Plasmaproteine

Man beobachtet bei den untersuchten Komplexen keine Proteinbindung im Plasma, wobei man ¹&sup5;³Gadliniumchlorid als Kontrolle verwendet.

5. Bewertung der Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; in den Organen

Für diese Untersuchung verwendet man männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von etwa 250 g und injiziert der Hälfte der Ratten eine 3 mol/l Harnstoff enthaltende Lösung in die rechte Kopfschlagader zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und dann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche die unter II beschriebene Zusammensetzung besitzt in einer Dosis von 2 ml/kg auf intravenösem Wege.
1 Minute später tötet man die Ratten, entnimmt ihr Gehirn und bestimmt die Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; in der linken Gehirnhälfte, der rechten Gehirnhälfte und dem Kleinhirn.
Die longitudinale Relaxationszeit T&sub1; (Spin-Netz) ist mit der Erzeugung einer Longitudinalmagnetisierung in Richtung des Magnetfelds Bo verknüpft und wird durch Energiebeziehungen zwischen den Kernen und dem Netz bestimmt.
Die transversale Relaxationszeit T2 (Spin-Spin) ist definiert durch die Rückkehr der longitudinalen (zu Bo parallelen) Magnetisierung, die durch Radiofrequenzimpulse annuliert oder modifiziert worden ist, zum Gleichgewicht sowohl im Hinblick auf die Größe als auch im Hinblick auf die Orientierung. Man drückt sie auch aus als die Rückkehr der transversalen Magnetisierung, welche durch die Radiofrequenzimpulse erzeugt worden ist, zum Nullwert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; 1 bis 30 Minuten nach der Injektion verkürzt sind, was beweist, daß das Kontrastmittel wirksam ist.
So sind im Vergleich zu dem Gd-DTPA-Dimeglumin-Komplex die Vorteile der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten zusammensetzung die folgenden:
- ein geringerer osmotischer Druck,
- eine niedrigere Viskosität,
- eine geringere Toxizität und
- die Möglichkeit der Anwendung in einer geringeren Konzentration.
Darüber hinaus besitzt sie eine sehr große Stabilität als Folge der Komplexbildung des Calciums.
In der Tat enthält diese Zusammensetzung weniger freie DTPA als der Gd-DTPA- Dimeglumin-Komplex der Firma Schering, welcher aufgrund der freien DTPA Calcium in dem Blut abfangen kann und damit eine Demineralisierung bewirken.
Im Fall der erfindungsgemäßen zusammensetzung komplexiert der binukleare Komplex, welcher bereits komplexiertes Calcium enthält, das Calcium des Organs nicht.
In gleicher Weise kann man den binuklearen Komplex DTPA-Gd-Zn erhalten. TABELLE 2 Relaxationszeiten im Gehirn

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Zusammensetzung für die kernmagnetische Resonanzdiagnose, umfassend einen mononuklearen Komplex, der aus einem paramagnetischen Ion ausgewählt aus Lanthaniden und Übergangsmetallen und einem cyclischen oder acyclischen Polyaminocarboxyl-Liganden, der mindestens sechs Elektronendonor-Atome aufweist, gebildet ist, und einem binuklearen Komplex, der aus dem gleichen paramagnetischen Ion, dem gleichen Liganden und Calcium- oder Zinkionen gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

a) Herstellung des mononuklearen Komplexes durch Reaktion des Polyaminocarboxyl-Liganden mit dem Oxid des paramagnetischen Metalls;

b) Herstellung des binuklearen Komplexes durch Reaktion des Polyaminocarboxyl-Liganden mit dem Oxid des paramagnetischen Metalls und dann mit Calcium- oder Zinkcarbonat;

c) Vermischen der in den Stufen (a) und (b) erhaltenen Komplexe in Lösung, gefolgt von einer Salzbildung mit N-Methylglucamin oder einer basischen Aminosäure.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molver hältnis des mononuklearen Komplexes zu dem binuklearen Komplex 0,1 bis 1 beträgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin das paramagnetische Ion das von Gadolinium ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

a) Herstellung eines mononuklearen Komplexes von DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure) mit dem Gd³&spplus;-Ion durch Reaktion von DTPA mit Gd&sub2;O&sub3;:

b) Herstellung eines binuklearen DTPA-Komplexes mit dem Gd³&spplus;-Ion und dem Calciumion durch Reaktion von DTPA mit Gd&sub2;O&sub3; und dann mit Calciumcarbonat und

c) Vermischen der in den Stufen (a) und (b) erhaltenen mononuklearen und binuklearen Komplexe in Lösung, gefolgt von einer Salzbildung mit N-Methylglucamin oder einer basischen Aminosäure.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildung mit N-Methylglucamin bewirkt wird.