DE69017839T2

DE69017839T2 - NMDA-blockierende Verbindungen, pharmazeutische Präparate, deren Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE69017839T2
Application number: DE69017839T
Authority: DE
Inventors: Simon Benita; Jeffery J Feigenbaum; Yoel Kloog; Raphael Mechoulam; Mordechai Sokolowsky
Original assignee: Ramot at Tel Aviv University Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Ramot at Tel Aviv University Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2010-11-07
Also published as: CA2029419C; AU6583490A; JPH0768235B2; AU631262B2; JPH03209377A; EP0427518B1; DK0427518T3; KR950005914B1; CA2029419A1; KR910009687A; IL92238A0; EP0427518A1; IL92238A; ES2071786T3; ZA908914B; ATE119898T1; DE69017839D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Vorbeugung von exzitatorischer Aminosäure-Neurotoxizität, umfassend als wirksamen Bestandteil (3S,4S)-Tetrahydrocannabinol (THC)-artige Verbindungen der Formel (Ia), wie sie in der Folge definiert werden wird.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere beim Erleichtern und sogar beim Verhindern von Glutamat-Neurotoxizität aufgrund von akuter Schädigung des Zentralnervensystems (ZNS), wie Schädigungen aufgrund von anhaltenden Anfällen, beeinträchtigter oder verringerter Blutzufuhr, Deprivation der Glukosezufuhr und mechanischem Trauma, wirksam. Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch beim Erleichtern von anderen Schädigungen des ZNS, wie Gift-induzierten Konvulsionen, wirksam sein, von welchen angenomnen wird, daß sie mit anderen Aminosäurerezeptoren als Glutamat, beispielsweise Glycin, assoziiert sind.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von bestimmten chronischen, degenerativen Erkrankungen wirksam, welche durch einen stufenweise fortschreitenden, selektiven, neuronalen Verlust charakterisiert sind. In diesem Zusammenhang werden die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung als therapeutisch wirksam bei der Behandlung der Alzheimerkrankheit betrachtet.
Die vorliegenden Zusammensetzungen sind von speziellem Wert bei Grand-Mal-Anfällen, globalen hypoxischen ischämischen Anfällen, bei Hypoxie, alleine oder in Kombination mit einer Verringerung des Blutflusses (Ischämie) ebenso wie in Fällen von Herzstillstand und in Fällen von abrupter Okklusion von Zerebralarterien (Schlaganfall).
Die Verbindungen gemäß der Formel (Ia), wie sie in der Folge im Detail beschrieben werden wird, sind neue Verbindungen und sind als solche im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beansprucht.
Der wirksame Bestandteil der pharmazeutischen Zusammen-Setzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
worin A----B eine 1(2) oder 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R¹ eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O- R³-Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, welcher an dem terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welcher Rest die im wesentlichen von dem (3R,4R) Enantiomeren freie (35,45) Konfiguration aufweist.
Der Übersichtsartikel "Glutamate Neurotoxicity and Diseases of the Nervous System", Neuron, 623-34 (1988) faßt den gegenwärtigen Stand des Wissens über Glutamat-Neurotoxizität, die verschiedenen Effekte von derartiger Toxizität und die verschiedenen umfaßten Erkrankungen zusammen. Der Artikel beschreibt drei Arten von Glutamatrezeptoren und faßt bekannte kompetitive und nicht-kampetitive Blocker von derartigen Rezeptoren zusammen und stellt auch eine Vielzahl von inieorien betreffend die Mechanismen einer derartigen Aktivität zur Verfügung. Gemäß diesem Artikel wurden bemerkenswerte Anstrengungen daran gerichtet, um einen N- Methyl-D-aspartat (NMDA)-Antagonisten dazu zu bringen, daß er bei einigen der Erkrankungen, welche mit Glutamat-Neurotoxizität verbunden sind, zur Wirkung gebracht werden kann. Da keine erprobte, effiziente Therapie für neuronale Schädigungen oder Degenerationen bis dato bekannt ist und beispielsweise der Schlaganfall alleine einer der Hauptgründe für den Tod in zahlreichen ländern ist, ist die Bedeutung des Herausfindens von derartigen NMDA-Antagonisten augenscheinlich. Der Artikel führt aus, daß es bedeutsam sein wird zu bestimmen, ob bestimmte NMDA-Antagonisten effizienter sind oder ob sie geringere Nebenwirkungen als andere bei spezifischen Krakheitszustanden aufweisen.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in der Folge beschrieben werden, sind in den US-Patenten Nr. 4 179 517 und 4 876 276 geoffenbart. Wie dies in diesen US- Patenten geoffenbart ist, sind diese im wesentlichen rein synthetischen (+)-(3S,4S)-THC-Derivate und Analoge frei von jeglichen unerwünschten cannabimimetischen, psychotropischen Nebenwirkungen. Von diese bekannten Verbindungen wurde beschrieben, daß sie analgetische, antiemetische und Antiglaucom-Wirksamkeit besitzen.
Die Erfinder haben nun gefunden, daß diese bekannten Verbindungen ebenso wie einige neue Verbindungen zusätzlich dazu, daß sie diese analgetische, antiemtische und Antiglaucom- Wirksamkeit besitzen, auch gegen die Erkrankungen und Zustände, welche oben beschrieben wurden, wirksam sind, möglicherweise als exzitatorische Aminosäurerezeptor-Blocker, beispielsweise NMDA- oder Glutamat-Blocker, oder durch Wechselwirkung mit dem Glycinrezeptor, und daß sie in der Erleichterung und Behandlung von zahlreichen abnormalen Zuständen, welche diese Toxizität der Neurotransmitter umfassen, wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zuammensetzungen, welche adaptiert sind, um exzitatorische Arninosäuren-Neurotoxizität aufgrund von akuten Schädigungen oder Vergiftungen des ZNS, wie Schädigungen auf grund von anhaltenden Anfällen, beeinträchtigter oder reduzierter Blutzufuhr, Deprivation der Glukosezufuhr und mechanischem Trauma, und Vergiftungen durch beispielsweise Strychnin, Picrotoxin oder Vergiftung durch Organophosphorverbindungen, zu verringern oder zu verhindern.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von bestimmten chronischen, degenerativen Erkrakungen wirksam sein, welche durch einen stufenweise fortschreitenden, selektiven, neuronalen Verlust charakterisiert sind. In diesem Zusammenhang werden die Zusammen-Setzungen gemäß der vorliegenden Erfindung als therapeutisch wirksam bei der Behandlung von Huntington-Chorea, Parkinsonismus und Alzheimerkrakkheit angesehen.
Wie oben angeführt, sind die vorliegenden Zusammensetzungen von speziellem Wert bei Anfällen, globalen, hypoxischen, ischämischen Anfällen, bei Hypoxie, alleine oder in Kombination mit einer Reduktion des Blutflußes (Ischämie) ebenso wie in Fällen von Herzstillstand und in Fällen von abruptem Verschluß von Zerebralarterien (Schlaganfall).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die oben ausgeführten Zwecke, in welchen der wirksame Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel:
ist, worin A----B eine 1(2) oder 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R¹ eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O-R³-Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, welcher an dem terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welcher Rest die im wesentlichen von dem (3R,4R) Eaantiomeren freie (35,45) Konfiguration aufweist.
In bevorzugten Verbindungen bedeutet R² den 1,1-Dimethylalkyl-Rest oder den 1,2-Dimethylalkyl-Rest mit einer Gesamtzahl von zumindest 7 Kohlenstoffatamen ebenso wie Vorläufer von derartigen Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen R² 1,1 Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl ist.
Eine bevorzugte Verbindung, mit welcher zahlreiche der physiologischen Experimente durchgeführt wurden, ist das (+)-(3S,4S)-1,1-Dimethylheptyl-Homologe von 7-Hydroxy-Δ&sup6;- tetrahydrocannabinol, welches in der Folge als HU-211 bezeichnet wird.
Experimente haben gezeigt, daß die (+)-(3S,4S)-Verbindungen der Formeln:
welche im wesentlichen frei von dem (-)-(3R,4R)-Enantiomer sind, worin R² 1,1-Dimethylheptyl ist, praktisch dieselbe Aktivität wie jene der Verbindung, welche als HU-211 bezeichnet wurde, besitzen (die Verbindung der Formel (II) ist als Verbindung Vb in dem US-Patent Nr. 4 179 517 bezeichnet und die Verbindung der Formel (IIa) ist Verbindung XIb in diesem Patent).
Zusätzlich dazu wurde gefunden, daß neue Verbindungen der Formel (Ia), worin R¹ eine niedrige Acylgruppe bedeutet, auch die gewünschte Antiglutamat- oder Glycin-assoziierte Aktivität besitzen. Diese neuen Verbindungen können durch Acetylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R CH&sub2;OH bedeutet und R¹ Wasserstoff ist, unter Bedingungen, welche die Bildung dieses Monoesters in relativ hoher Ansbeute begünstigen hergestellt werden. Konventionelle Veresterung, beispielsweise Acetylierung der Ansgangsverbindung, welche zwei Hydroxy-Reste aufweist, unter Verwendung von Acetanhydrid und Pyridin ergibt das Diacetat, wobei die Monoacetatausbeute 2 bis 3 % nicht übersteigt, was von keinem praktischen, synthetischen Wert ist. Die Erfinder haben nun gefunden, daß bei Durchführen der Veresterung mit einem Säureanhydrid in der Gegenwart von Kalium-2-methyl-2-butoxid unter Stickstoffatmosphäre die Veresterung an der Phenylring-Hydroxrgruppe bevorzugt ist und der gewünschte Monoester in hoher Ansbeute erhalten wird.
Unter den oben genannten, neuen Verbindungen ist das Monoacetat bevorzugt.
Es wird darauf hingewiesen, daß alle Verbindungen in der (+)-(3S,4S)-Konfiguration vorliegen, welche im wesentlichen frei von dem (-)-(3R,4R)-Enantiomer ist, von welchem letzteren bekannt ist, daß es unerwünschte psychotropische Nebenwirkungen besitzt. Daher sind, wie oben angeführt, Verbindungen der Type, welche durch die Formel (Ia) definiert ist, im wesentlichen frei von der "Cannabis-artigen" ZNS- Aktivität.
Die neuen Zusammensetzungen enthalten zusätzlich zu dem wirksamen Bestandteil konventionelle, pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel und dgl.. Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Pillen, Kapseln oder dgl., können durch Vermischen des wirksamen Bestandteiles mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen, wie Getreidestärke, Laktose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat und Gummis mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Tabletten oder Pillen können beschichtet sein oder anders mit pharmazeutisch verträglichen Materialien, welche in der Technik bekannt sind, geuunden sein, um eine Dosierungsform, welche eine verlängerte Wirksamkeit oder verzögerte Freisetzung zur Verfügung stellt, zu ergeben. Andere feste Zusammensetzungen können als Suppositorien für rektale Verabreichung hergestellt werden. Flüssige Formen können für orale Verabreichung oder für die Injektion hergestellt sein, wobei dieser Ansdruck die subkutane, transdermale, intravenöse, intratechale usw. Verabreichung umfaßt. Die flüssigen Zusammensetzungen umfassen wässrige Lösungen, mit Geschmacksstoffen versetzte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen, mit Geschmacksstoffen versetzte Emulsionen mit eßbaren Ölen, ebenso wie Elexiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Aerosole für die intranasale und dgl. Verabreichung formuliert sein.
Die wirksame Dosis für Menschen ist allgemein im Bereich von 0,005 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht in Gaben von 1 bis 4 mal pro Tag. Jedoch kann auch eine Verabreichung alle 2 Tage möglich sein, da der Wirkstoff eine verlängerte Wirksamkeit besitzt. Der bevorzugte Bereich der Dosierung ist von 1,0 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht. Jedoch ist es für den Fachmann offensichtlich, daß die Dosierungen durch den beigezogenen Arzt entsprechend der zu behandelnden Erkrakung, Art der Verabreichung, Alter des Patienten, Gewicht, Kontraindikationen und dgl. bestimmt werden werden.
Alle oben definierten Verbindungen sind effiziente NMDA- Rezeptorblocker und können als wirksame Bestandteile von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von einem oder gleichzeitig mehreren Symptomen der oben definierten Störungen verwendet werden. Die wirksamen Dosierungen sind im wesentlichen gleich und der betontere Effekt ist jener der NMDA-Rezeptorblockierung zusätzlich zu den bekannten Charakteristika dieser Verbindungen. Jedoch ist es wichtig festzuhalten, daß die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine gute Blockierungswirksamkeit auch gegen Krarpfgifte zeigen, welche nicht notwendigerweise NMDA-Rezeptorblocker sind. Beispielsweise können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einer Vergiftung, welche durch Strychnin und NMDA bewirkt wird, vorbeugen oder diese zumindest lindern.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen, welche oben beschrieben wurden. Die Verabreichung von therapeutisch effizienten Mengen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier verwendet werden, umfaßt die orale, parenterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale, intratechale, rektale und intranasale Verabreichung.
Die Enanticmeren des synthetischen Cannabinoids 7-HydroxyΔ&sup6;-tetrahydrocaaaabionol 1,1-Dimethylheptyl Homologen wurden von [Mechoulam, R., et al., Tetrahedron: Asymmetry 1, 315- 319 (1990); Mechoulam, R., et al., Experientia 44: 762-764 (1988)] beschrieben. Das (-)-(3R,4R)-Enanticmer, welches hier als HU-210 bezeichnet wird (siehe Fig. 1), ist eine hochwirksame, cannabimimetische Verbindung (nahezu 100 mal wirksamer als Δ-1-Tetrahydrocannbionol, die wirksame Komponente von Haschisch). Das (+)-(3S,4S)-Enantiomer, welches hier als HU-211 bezeichnet wird (Fig. 1), ist, obwohl von ihm bekannt ist, daß es als ein Analgetikum und als ein Antiemetikum wirksam ist, als Cannabimimetikum selbst in Dosen, welche mehrere tausendmal höher als die ED&sub5;&sub0; von HU- 210 sind, unwirksam [Mechoulam, R., et al., Experientia 44: 762-764 (1988)]. Die Erfinder haben entdeckt, daß HU-211 und die Verbindungen der Formeln (II) und (IIa) ebenso wie die genannten neuen Monoester, welche bevorzugte, wirksame Agentien der vorliegenden, beanspruchten Zusammensetzungen sind, bei etwa 25 mg/kg Körpergewicht Stereotypie, Bewegungshyperaktivität und Tachycardie-Effekte, welche typischerweise durch NMDA-Rezeptor-Antagonisten bewirkt werden, induzieren. Bei merkbar niedrigeren Dosen von etwa 2,5 mg/kg Körpergewicht sind sie potente Blocker von NMDA-induziertem Tremor, Anfällen und Tod. Daher wurde eine gute Trennung zwischen den therapeutischen Effekten (NMDA-Antagonismus) und möglichen Nebenwirkungen (wie Tachycardie) erreicht. Bindungsstudien zeigen, daß HU-211 NMDA-Rezeptoren in einer stereospezifischen Art blockiert und daß die Wechselwirkung an Bindungsstellen auftritt, welche von jenen von anderen nicht-kompetitiven NMDA-Antagonisten oder von Glutamat und Glycin verschienden sind. Diese und die anderen Verbindungen gemäß der Formel (I) können sich daher als nicht psychoaktive Wirkstoffe verwendbar erweisen, welche gegen NMDA- Rezeptor-mediatisierte Neurotoxizität schützen.
Wie dies in der Folge gezeigt werden wird, umfaßt das pharmakologische Profil von HU-211 und anderen Verbindungen, welche die wirksamen Bestandteile der vorliegenden Zusammensetzungen bilden, die lnduktion von Stereotypie, Bewegungshyperaktivität und Tachycardie bei Mäusen (Tabelle 1). Diese Eigenschaften sind mit jenen von nicht-kompetitiven Antagonisten der NMDA-Unterklasse von Glutamat-Rezeptoren in Übereinstimmung und legen nahe, daß diese Verbindungen wirksame NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind. Diese Möglichkeit wurde durch Überprüfen der Wirksamkeit der Verbindungen beim Schutz gegen tremorogene, konvulsive und letale Effekte von NMDA und NMDA-Antagonisten bei Mäusen erforscht. Derartigen Effekten wird im wesentlichen durch alle NMDA-Antagonisten entgegengewirkt.
Aus dem Obigen wird es ersichtlich, daß bedeutende Aspekte der vorliegenden Erfindung sind:
a) die Verwendung von entweder:
(i) einer Verbindung der Formel
welche die (35,45) Konfiguration aufweist, und welche im wesentlichen frei von dem (3R,4R) Enantiomeren ist, worin A----B eine 1(2) oder 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R -CH&sub3; oder -CH&sub2;OH bezeichnet, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O-R³-Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, welcher an dem terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, umfassend jene dieser Verbindungen, welche neu sind; oder
(ii) einer Verbindung der Formel (Ia), welche wie oben definiert ist; oder von beiden,
bei der Herstellung eines Medikamentes für
(a) die Reduktion oder Vorbeugung von Glutamat-Neurotoxizität;
(b) die Behandlung von akuten Schädigungen des Zentralnervensystems auf grund von exzitatorischer Aminosäure- Neurotoxizität, gegebenenfalls für die Behandlung von langdauernden epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder reduzierter Blutversorgung, Deprivationen der Glukoseversorgung, mechnischem Trauma, globalen hypoxischen ischämischen Anfällen, Herzstillstand oder Schlaganfall;
(c) die Behandlung von chronischen degenerativen Erkrankungen, welche mit stufenweise fortschreitendem selektiven neuronalen Verlust verbunden sind, gegebenenfalls für die Behandlung von Huntington-Chorea, Parkinsonismus oder Alzheimer-Krankheit; oder
(d) die Behandlung von Vergiftungen, welche das Zentralnervensystem beeinflussen, gegebenenfalls für die Behandlung von Vergiftungen mit Strychnin, Picrotoxin oder Organophosphorvergiftungen.
Die Erfindung wird im Detail ahhand der folgenden Zeichnungen und Beispiele erläutert.
Fig. 1 gibt die chemischen Strukturen von HU-210 und HU-211 an;
Fig. 2 erläutert die Bindungsrate von [³H] TCP an den NMDA- Rezeptorkanal und die Rate der Dissoziation von [³H]TCP- Rezeptorkomplexen;
Fig. 3 erläutert die stereoselektive Reduktion der Bindungsrate von [³H]TCP an den NMDA-Rezeptor durch HU-211; und
Fig. 4 erläutert die nicht-kompetitive Inhibition von Glutamat- und Glycin-induzierten [³H]TCP-Bindungen durch HU-211.

Herstellungsbeispiel

Kalzium-2-methylbutoxid (2 ml) wurde zu HU-211 (300 mg, 0,78 mMol), gelöst in Benzol (30 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde unter N&sub2;-Atmosphäre für 45 min gerührt. Essigsäureanhydrid (0,1 ml) wurde dann zu der Lösung zugesetzt, gefolgt von NaHCO&sub3; und Wasser. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedaapft. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf 15 g Kieselgel chromatographiert und mit 10 % bis 30 % Ether:Petrolether-Lösung eluiert, um Essigsäureanhydrid Kalium-2-methyl-2-butoxid
Die Verbindungen A und B wurden mit LiAlH&sub4; reduziert, um das Ausgangsmaterial HU-211 zurückzugewinnen.

Physiologische Beispiele

Beispiel 1

Die folgende Beschreibung ist eine zusammenfassende Beschreibung der ausgeführten Experimente, um die gewünschte Inhibitoraktivität der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gegen NMDA-induzierten Treinor und Konvulsionen ebenso wie gegen die Letalität zu erproben.
Sabra-Mäuse (ein israelischer, heterogener Stamm) wurden mit entweder Träger alleine (Vergleich) oder HU-211 (1,25 oder 2,50 mg/kg; subkutan); gefolgt von NMDA (200 mg/kg; subkutan) vorbehandelt. Wie dies in Tabelle 2 gezeigt ist, zeigten die Vergleichstiere und die mit HU-211 vorbehandelten Tiere signifikante Unterschiede in bezug auf die Latenz von Tremor, die Latenz von Nifällen und die Zeit von der NMDA-Injektion bis zum Tod. Analoge Experimente wurden unter Verwendung von C-57 Black Mäusen durchgeführt, bei welchen die Dosis von NMDA verringert wurde (100 mg/kg; subkutan). Der Antagonismus durch HU-211 der NMDA-induzierten Effekte war in dem letzteren Stamm (welcher empfindlicher als Sabra- Mäuse auf die Effekte von NMDA ist) ausgeprägter. In den Vergleichsserien von beiden Stämmen, welche NMDA ohne HU-211 erhielten, starben alle Tiere innerhalb von weniger als 10 min nach dem Einsetzen des Anfalls. Im Gegensatz dazu zeigten 2 der 5 Sabra-Mäuse und 6 der 7 C-57 Black Mäuse, welche mit HU-211 vorbehandelt waren, keine Tremore oder Anfälle und blieben für mehr als 4 Tage nach der NMDA- Verabreichung am Leben (Tabelle 2). Erste Ergebnisse zeigen, daß die Anti-NMDA-Effekte von HU-211 in C-57 Black Mäusen für mehr als 24 h anhielten. Dies wurde durch die merkbare Erleichterung von NMDA-induziertem Tremor und Anfällen und durch das fortgesetzte Überleben, welches nach der wiederholten Gabe von NMDA (100 mg/kg) einen Tag später an die sechs Überlebenden C-57 Black Mäuse beobachtet wurde, gezeigt. Zusammengenommen stellen diese Daten einen zwingenden Nachweis dar, daß HU-211 tatsächlich ein NMDA-Antagonist ist; und darüberhinaus scheint der Wirkstoff, da Konvulsion ein zentral mediatisiertes Phänomen ist, einen hohen Grad an Zentralpenetration auszuüben.
Um den Ort der Wirkung von HU-211 zu identifizieren, wurden Serien von Bindungsversuchen durchgeführt, welche gut gewaschene Rattengehirn-Kortikalmembranen und den wirkungsvollen, nicht-kompetitiven Blocker des NMDA-Rezeptors [³H]- N-[1-(2-Thienyl)-cyclohexyl]piperidin ([³H]TCP) (40 Ci/mMol; 1 Ci = 37 GBq; > 98 % rein, Israel Nuclear Research Center, Negev, Israel) verwendeten. Mit 100 pMol HU-211 wurde die Gleichgewichtsbindung von 5 nMol [³H]TCP nicht inhibiert, was nahelegt, daß die Verhaltenseffekte von HU-211 nicht durch nicht-kompetitive Blockerstellen an den NMDA-Rezeptor-Ionenkanal ausgeübt werden. Gleichgewichtsbindungsexperimente mit 2-100 nMol [³H]TCP in der Gegenwart von 1 uMol Glutamat und 1 uMol Glycin bestätigten diese Annahme: HU-211 (10 uMol) veränderte die maximale Bindungskapazität von [³H]TCP (aufgezeichnete Werte waren 3,4 und 3,5 pMol/mg Protein für Vergleiche bzw. HU-211) nicht und hatte keinen Effekt auf die Dissoziationskonstante (Kd) von [³H]TCP (27 nMol für den Vergleich bzw. 26 nMol für HU-211).
Kinetische Experimente wurden dann durchgeführt, um zu bestimmen, ob HU-211 seine Verhaltenseffekte durch direkte Wirkung an den Glutamat- oder den Glycin-Bindungsstellen des NMDA-Rezeptors ausübt. Die Verwendung dieser Methode in vorhergehenden Studien, welche darauf abzielten, die nichtkompetitive Natur der [³H]TCP und [³H]MK-801 ((+ )-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzol[a,d]-cyclohepten-5,10-iminmaleat)- Bindung an dem NMDA-Rezeptor zu zeigen, zeigte, daß diese Verbindungen sich vorzugsweise an den aktivierten Zustand des Rezeptorionenkanals binden und daß Glutamat und Glycin die Assoziationsraten von nicht-kompetitiven Blockern an dar Rezeptor und ihre Dissoziation von diesem beschleunigen, ohne deren Gleichgewichtsbindung zu verändern. Die Ergebnisse der kinetischen Experimente mit HU-211 sind in Fig. 2 zusammengefaßt. Wie gezeigt ist, ergab der Zusatz von 10 uMol HU-211 nur eine geringe Verringerung in der Assoziationsrate der [³H]TCP-Bindung an dem NMDA-Rezeptor, ohne das Niveau seiner Gleichgewichtsbindung zu verändern; in der Gegenwart von 1 uMol Glutamat und 1 uMol Glycin führte jedoch der Zusatz von 10 uMol HU-211 zu einer merkbaren Absenkung in der Assoziationsrate (Fig. 2A). Der Zusatz von 10 uMol HU-211 senkte auch die Dissoziationsrate von [³H]TCP von den NMDA-Rezeptor, und zwar sowohl in der Abwesenheit als auch in der Gegenwart von 1 uMol Glutamat und 1 uMol Glycin, jedoch viel stärker in ihrer Gegenwart.
Die kinetischen Daten zeigen daher, daß HU-211 funktionell als ein NMDA-Antagonist in dem [³H]TCP-Bindungsverusch agiert. Ähnlich dem kompetitiven NMDA-Antagonisten Aminophosphovalerat (Ap-5) reduziert HU-211 die Glutamat/Glycin- Potentierung der [³H]TCP-Bindung. Jedoch unähnlich zu AP-5, welches die [³H] TCP-Bindung selbst in Abwesenheit von Glutainat und Glycin (d.h. Basisbindung) stark inhibiert, scheint HU-211 ein viel aktiverer Blocker der [³H]TCP-Bindung zu sein, wenn Glutamat und Glycin vorhanden sind (d.h. induzierte Bindung). Diese Erkenntnis ebenso wie die angemerkten, strukturellen Unterschiede zwischen AP-5 und dem Cannabinoid führten dazu, die Möglicheit, ob das letztere nicht an der Glutamat- oder der Glycinstelle wirkt, in Betracht zu ziehen. Tatsächlich wurde gefunden, daß HU-211 (10 und 5 uMol) die Wirksamkeit von Glutamat- oder Glycin-induzierter [³H]TCP-Bindung reduzierte, jedoch nicht ihre offensichtlichen Affinitäten (nicht gezeigt) veränderte. Zusammengefaßt legen diese Ergebnisse nahe, daß HU-211 zumindest einige seiner Verhaltenseffekte bei Tieren ausubt, indem es an einer spezifischen Stelle des NMDA-Rezeptors wirkt, welche von den Bindungsstellen fuhr TCP, Glutamat oder Glycin verschieden ist.
Zahlreiche Beweise legen nahe, daß die Effekte von HU-211 auf die [³H]TCP-Bindung an den NMDA-Rezeptor tatsächlich über eine spezifische Bindungsstelle anstatt durch nichtspezifische Störungen der Membranstruktur ausgeübt werden: (a) der Effekt auf die ursprüngliche Rate der [³H]TCP-Bindung ist dosisabhängig (Fig. 3) mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 6 bis 10 uMol (IC&sub5;&sub0; ist die Dosis, welche eine 50 % Inhibition von Glutamat- oder Glycin-induzierter Bindung bewirkt); (b) HU-211 ist ein deutlich potenterer Inhibitor der induzierten [³H]TCP-Bindung an den NMDA-Rezeptor als sein (-)-Enantiomer HU-210 (Fig. 3), was klar auf die stereospezifische Wechselwirkung zwischen HU-211 und dem NMDA-Rezeptor hinweist; (c) der IC&sub5;&sub0;-Wert von HU-211, bestimmt unter denselben Bedingungen, jedoch unter Verwendung von Phencyclidin/NMDA-Rezeptoren gelöst mit Na-Cholat, war ebenfalls 10 uMol.
Kürzliche Nachweise haben gezeigt, daß Hirnschädigung, welche durch Ischämie ebenso wie durch Hypoglykääie induziert ist, unter anderem durch NMDA-Rezeptoren vermittelt ist. Im Lichte der Abwesenheit von psychotropischen oder anderen ungünstigen Nebenwirkungen, welche nach der HU-211- Verabreichung gesehen werden, verdient dieser Wirkstoff eine starke Berücksichtigung als Wirkstoff der Wahl gegen NMDA- Rezeptor-mediatisierte Neuropathologien, umfassend Epilepsiel Huntington-Chorea und neuronale Nekrosen aufgrund von zerebraler Ischämie. Tabelle 1 A. Wirkungen von HU-211 (2,5 mg/kg; sk) bei der Induktion von Stereotypie und lokomotorischer Aktivität bei Sabra-Mäusen Zeit (min) Stereotypie-Gradient Träger lokomotorische Aktivität B. Wirkung von HU-211 (2,5 mg/kg; sk) auf die Induktion von Tachycardie bei Sabra-Mäusen Herzfrequenz (pro min)
HU-211 wurde in Ethanol und Emulphur 620 gelöst; zweifach destilliertes Wasser wurde zugesetzt, so daß das Verhältnis (Volumsverhältnis) in der Endlösung 1:1:18 war. Sechs Mäuse oder Ratten wurden in jedem Experiment (inklusive Vergleichstiere) verwendet. Die Stereotypie wurde gemäß dem Stereotypie-Gradienten (SB-Gradient) von Feigenbaum et al., [Pharmacol. Biochm. Behav. 16:235-240 (1982)] gemessen. Sämtliche Tiere wurden 45 min vor der Verabreichung von HU- 211 oder dem Träger eingewöhnt und 60 min nach der Injektion getestet. Die lokomotorische Hyperaktivität wurde als Körperverlegung über 7 cm-Quadrate gemessen. Die Bewegung von einem Quadrat zu dem nächsten bedeutete einen Treffer von 1. Die Herzfrequenz wurde 0 und 75 min nach der HU-211- Injektion gemessen. Der Student-t-Test wurde für die statistische Analyse der lokomotorischen Aktivitäts-Tachycardie verwendet. Da der SB-Gradient aus diskreten, nicht kontinuierlichen Treffern besteht, wurde ein Nicht-Parameter-Test (Mann Whitney U) verwendet.
p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001. Werte sind Mittelwerte ±SEM. Tabelle 2 A. Inhibition des Tremoreffektes von NMDA durch HU-211 Maus-Stamm HU-211 Dosierung Zeit bis zum ersten Tremor Sabra Black Tage* B. Inhibition des konvulsiven Effektes von NMDA durch HU-211 Zeit bis zum ersten Anfall Tabelle 2 (Fortsetzung) C. Inhibition des letalen Effektes von NMDA durch HU-211 Maus-Stamm HU-211 Dosierung Zeit bis zum Tod Sabra schwarz Tage* Legende zu Tabelle 2: HU-211-Lösung wurde, wie in Tabelle 1 beschrieben, hergestellt. NMDA (Cambridge Research Biochemicals) wurde in zweifach destilliertem Wasser gelöst. HU-211 wurde 75 min vor der NMDA-Gabe injiziert. Alle Injektionen wurden subkutan in Volumen von 10 cm³/kg Körpergewicht verabreicht. Sabra-Mäuse wurden mit 200 mg/kg NMDA injiziert und C-57 Black Mäuse wurden mit 100 mg/kg NMDA injiziert. * Zwei von fünf Tieren, welche mit HU-211 vorbehandelt waren, zeigten keinen Tremor oder Anfälle und blieben für mehr als 4 Tage am Leben. Die Zahl bezieht sich nur auf die verbleibenden Tiere.
** Sechs von sieben Tieren blieben für mehr als 4 Tage am Leben und zeigten keinen Tremor oder Anfälle; statistische Analysen konnten daher nicht durchgeführt werden. Eine neue Verabreichung von NMDA (100 mg/kg) 24 h später an diese Tiere ergab ebenfalls keinen Tremor, Anfälle oder Tod und sie blieben zumindest 4 weitere Tage am Leben.
Die Werte sind Mittelwerte ± SEM.
Die in Tabelle 2 beschriebenen Experimente wurden mit C-57 Black-Mäusen wiederholt, HU-211 wurde durch die Verbindung der Formel (II) (Verbindung Vb der US-PS 4 179 517) und die Verbindung der Formel (IIa) (Verbindung XIb, ibid.) ersetzt. NMDA (100 mg/kg) wurde an die Mäuse verabreicht. In Dosen von 5 mg/kg verhinderten die II- und IIa-Verbindungen die tremorogenen, konvulsiven und letalen Effekte bei vier von sechs Mäusen.
Zusätzlich wurden die Experimente mit der neuen Verbindung HU-247 wiederholt. HU-247 verhinderte vollkommen tremorogene, konvulsive und letale Effekte von NMDA bei 6 von 7 C- 57 Black-Mäusen in Dosen von 2,5 mg/kg unter denselben Bedingungen, wie oben beschrieben.
Die Ergebnisse, auf welche im Detail in den Figuren Bezug genommen wird, sind folgende:

Fig. 2:

HU-211 reduziert die Bindungsrate von [³H]TCP an den NMDA- Rezeptorkanal und die Dissoziationsrate von [³H]TCP-Rezeptorkornplexen.
A) Zeitlicher Verlauf der Basis- (ohne zugesetzten Agonisten) und der induzierten (durch 1 uMol L-Glutamat und 1 uMol Glycin) [³H]TCP-Bindung an den NMDA- Rezeptor der Rattengehirn-Kortikalmembranen. Die Daten stellen die Basisbindung, welche in Abwesenheit ( ) und Anwesenheit (Δ) von 10 uMol HU-212 bestimmt wurde, und die induzierte Bindung, welche in Abwesenheit (o) und in Anwesenheit (Δ) von 10 uMol HU-211 bestimmt wurde, dar. Die Bindung von [³H]TCP an gut gewaschene Kontrollmembranen wurde unter den folgenden Bedingungen bestimmt: Membranen (80 ug Protein) wurden bei 25 ºC in 200 ul HEPES Pufferl pH 7,4, enthaltend 5 nMol [³H]TCP (Gesamtbindung) oder 5 nMol [³H]TCP und 100 uMol PCP (Phencyclidin) (nichtspezifische Bindung) inkubiert und die Reaktionen wurden zu den angegebenen Zeiten durch schnelle Filtration über Polyethylenimin-behandelten GF/C- Filtern beendet. Die Filter wurden in Szintillationsflüssigkeit gezählt (Hydroluma, Lumac Inc., Niederlande). HU-211 wurde, wie anderswo beschrieben, hergestellt [Mechoulam, R., et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1:315-319 (1990)]. Mittelwerte (dreifache) der spezifischen Bindung von [³H]TCP (Gesamt- minus nicht-spezifische Bindung) werden als Funktion der Inkubationszeit ausgedrückt. Die gezeigten Daten stainmen aus ein bis drei Experimenten, welche analoge Ergebnisse ergaben.
B-C) Ansdrucke erster Ordnung der Basis- (B) und der induzierten (C) Dissoziation von [³H]TCP-Rezeptorkomplexen. Die Daten repräsentieren die Basis- (ohne zugesetztem Agonisten) Dissoziationsraten, welche in der wesenheit ( ) und in der Anwesenheit (Δ) von 10 uMol HU-211 bestimmt wurden; die induzierten (mit 1 uMol L- Glutamat und 1 uMol Glycin) Dissoziationsraten wurden in der Abwesenheit (o) und in der Anwesenheit (Δ) von 10 uMol HU-211 bestimmt. Die Proben wurden, wie für Fig. 2A beschrieben, bei 25 ºC mit 18 nMol [³H)TCP für 2 h präinkubiert. Die Basis-Dissoziationsreaktionen wurden durch den Zusatz von 100 uMol unmarkiertem PCP mit oder ohne 10 uMol HU-211 initiiert. Für die induzierten Dissoziationsreaktionen wurden auch 1 uMol Glutamat und 1 uMol Glycin zugesetzt. Die Reaktionen wurden entweder unmittelbar (Nullzeit) oder zu den angegebenen Zeiten beendet. Beq, Menge von [³H]TCP, gebunden zur Nullzeit. Bt, Menge von [³H]TCP, gebunden zum Zeitpunkt t. Die gezeigten Daten stammen von ein bis drei Experimenten, welche jeweils dreimal durchgeführt wurden und welche analoge Ergebnisse zeigten.

Fig. 3:

HU-211 reduziert die Bindungsrate von [³H]TCP an den NMDA- Rezeptor in einer stereoselektiven Weise.
Die Daten zeigen den konzentrationsabhängigen Abfall der [³H]TCP-Bindung durch HU-211 (o) und durch sein Isomer HU- 210 (Δ). Die Bindung von [³H]TCP (5 nMol) wurde, wie für Fig. 2A beschrieben, bestimmt, entweder in Abwesenheit (Basis) oder in der Anwesenheit (induziert) von 1 uMol Glutamat (A) oder von 1 uMol Glycin (B).
Die Reaktionen wurden nach 10 min beendet. Die Daten sind als über der Basis-Bindung induziert als eine Funktion der Isomerkonzentrationen ausgedrückt. Die Basisbindung betrug 188 fMol/mg Protein. Die Daten stammen aus ein bis zwei Experimenten, welche analoge Ergebnisse ergaben.

Fig. 4:

Nicht-kompetitive Inhibition von Glutamat- oder Glycininduzierter [³H]TCP-Bindung durch HU-211. Induzierte [³H]TCP-Bindung entsprechend dem Verhältnis der Bindung in der Gegenwart von Glutamat oder Glycin zu der Bindung in deren Abwesenheit wurde mit 5 nMol [³H]TCP bei 25 ºC für 10 min bestimmt. Die Bindung von [³H]TCP an gut gewaschene Ratten-Kortikalmembranen wurde dreifach, wie dies zuvor beschrieben wurde, [Kloog, Y., et al., Biochemistiy, 27: 843- 848 (1988)] in der Abwesenheit (Basis) und in der Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von L-Glutamat (a) oder Glycin (b) mit oder ohne HU-211, wie angeführt, bestimmt Die Daten stammen aus ein bis zwei Experimenten, welche analoge Ergebnisse ergaben.

Beispiel 2

Schutz durch HU-211 gegen Picrotoxin, Strychnin und NMDA- Toxizität.
BALB/C-Mäuse (20 g) wurden subkutan mit Picrotoxin, Strychnin und NMDA in Dosen von etwa LD90 injiziert und die darauffolgenden, klinischen Beobachtungen betreffend das Anftreten von Konvulsionen und dem Tod wurden innerhalb von 20 min durchgeführt. Die Anzahl der verwendeten Mäuse und die Mortalität wurden bei den höchsten verabreichten Dosen festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3 Toxin Träger Toxin dosen Zeit n. HU-211 Dosen von HU-211 Eintrittszeitpunkt d. klin. Anz. Anz. Überlebende gesamt % Überlebende Emulphor Emulsion * Strychnin ** Picrotoxin Emulphor - siehe I, Beispiel 3 Emulsion - siehe II, Beispiel 3
Wie dies aus den in Tabelle 3 angegebenen Ergebnissen ersehen werden kann, lieferte HU-211 einen besseren Schutz gegen NMDA-Toxizität, wenn es in der Emulsion (Beispiel 3, II, in der Folge) aufgenommen war, als in der Emulphor-Zubereitung (Beispiel 3, I).

Beispiel 3

Pharmazeutische Formulierungen

I. Emulphor

Wirksame Agentien gemäß der Erfindung, beispielsweise HU- 211, wurden in Ethanol/Emulphor 620 (GAF, USA) gelöst. Doppelt destilliertes Wasser wurde zugesetzt. Verhältnis von Ethanol zu Emulphor zu Wasser in der Endlösung war 1:1:18.
Im allgemeinen können Träger dieser Art wässrige Lösungen, enthaltend pharmazeutisch verträgliche Cosolventien, wie beispielsweise Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und dgl., sein. In diesem Zusammenhang können Träger dieser Type micellare Lösungen sein, welche mit natürlichen oder synthetischen, ionischen oder nichtionischen, oberflächenaktiven Substanzen hergestellt wurden. Die Träger können auch Kombinationen dieser Cosolventien und der micellaren Lösungen sein.

II. Emulsion

In einigen Fällen können pharmazeutische Zubereitungen in der Form von Emulsionen, umfassend spezielle Ingredienzien, welche in der Folge detailliert werden, vorteilhaft sein, wie dies in Tabelle 3 gezeigt wurde.
Diese Emulsionen werden aus einer öligen Phase, umfassend pharmazeutisch verträgliche Triglyceride, Lecithin, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, in welcher Phase der wirksame Bestandteil gelöst ist, und einer wässrigen Phase, enthaltend Glycerin und Emulgatoren, hergestellt. Co-Emulgatoren können gegebenenfalls zugesetzt werden.
Jede der öligen oder wässrigen Phasen wird getrennt hergestellt, die Phasen werden vereinigt und mit einem Magnetrührer gerührt, während auf 85 ºC erhitzt wird. Bei dieser Temperatur wird eine grobe Emulsion unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft erreicht. Nach einem Kühlen wird die grobe Emulsion homogenisiert, um eine feine Emulsion zu ergeben. Schließlich wird der pH-Wert eingestellt. Konservierungsmittel, wie Parabene, können zugesetzt werden.
Bevorzugte Triglyceride sind mittel- und langkettige Triglyceride. Deoxycholat ist ein bevorzugtes Stabilisierungsmittel. α-Tocopherol ist ein bevorzugtes Antioxidans. Pluronic F-68 ist ein bevorzugter Emulgator.
Folglich kann ein allgemeines Beispiel einer gewünschten Formulierung einer "Emulsion", auf welche in Tabelle 3 Bezug genommen wird, wie folgt sein: Triglyceride (von 1,0 % bis 30 %, vorzugsweise 10 %), Lezithin (von 0,10 % bis 5 %, vorzugsweise 1 %), Antioxidans (% je Erfordernis, gemäß dem spezifischen, verwendeten Antioxidäns), Stabilisierungsmittel (von 0,05 % bis 5 %, vorzugsweise 1 %), Glycerin (% je nach Erfordernis für die Isotonizität), Emulgator (von 0,20 % bis 10 %, vorzugsweise 2 %), Wirkstoff (von 0,05 % bis 5 %) und Wasser auf 100 % (alle in Gew.-%).
Konservierungsmittel, wie Parabene, können zugesetzt sein (0,01 bis 0,1 %).
Eine typische Formulierung (in Gew.-%): HU-211 (1,0) stabilisiert in öliger Phase (20,0), gereinigte, fraktionierte Eigelbphosphorlipide (1,2), Pluronic F-68 (2,0), Glycerin (2,25), α-Tocopherol (0,02), Methyl-, Butyl-p-hydraxy-benzoesäureester ((0,2) bzw. (0,075)) und doppelt destilliertes Wasser (auf 100).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin A----B eine 1 (2) oder 6 (1) Doppelbindung bezeichnet, R¹ eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O-R³-Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, welcher an dem teiminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welcher Rest die im wesentlichen von dem (3R,4R) Enantiomeren freie (35,45) Konfiguration aufweist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Acetyl ist und R² 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (Ia), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

mit Kalium 2-Methyl-2-butoxid unter einer N&sub2;-Atmosphäre Zusetzen von Säureanhydrid, nach Vervollständigung der Reaktion Zusetzen von NatriuiEibicarbonat und Wasser, Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen dieser organischen Schicht und Abtrennen des gewünschten Monoesters durch Kieselgelchromatographie.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R² 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl ist und das Säureanhydrid Essigsäureanhydrid ist.

5. Pharmazeutische NMDA-blockierende Zusammensetzung, welche die Glutamat-Neurotoxizität reduziert und vorbeugt, enthaltend als wirksamen Bestandteil eine effiziente, NMDA- blockierende Menge einer Verbindung der Formel:

worin A----B eine 1(2) oder 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R¹ eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O-R³-Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, welcher an dem terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, welcher Rest die im wesentlichen von dem (3R,4R) Enantiomeren freie (35,45) Konfiguration aufweist, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, worin gegebenenfalls der wirksame Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3 ist und/oder worin die Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosierung vorliegt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der wirksame Bestandteil eine Verbindung der Formel (Ia) ist, worin R² 1,1- Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl in der im wesentlichen reinen (3S,4S) Form ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin der Träger ein wässriges Colösungsmittel, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Colösungsmittel, oder eine micellare Lösung, welche mit natürlichen oder synthetischen ionischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanzen hergestellt ist, oder eine Kombination aus einem derartigen Colösungsmittel und micellaren Lösungen ist, wobei gegebenenfalls dieser Träger eine Ethanol/Emulphor 620/wasser Lösung ist; oder worin dieser Träger eine Emulsion, umfassend übliche pharmazeutisch verträgliche Emulgatoren, Stabilisierungsmittel und gegebenenfalls Co-Emulgatoren und Wasser und falls gewünscht weiters Pluronic F-68 ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7 für:

(a) die Behandlung von akuten Schädigungen des Zentralnervensystems aufgrund von exzitatorischer Aminosäure-Neurotoxizität, gegebenenfalls für die Behandlung von langdauernden epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder reduzierter Blutversorgung, Deprivationen der Glukoseversorgung, mechnischem Trauma, globalen hypoxischen ischämischen Anfällen, Herzstillstand oder Schlaganfall;

(b) die Behandlung von chronischen degenerativen Erkrankungen, welche mit stufenweise fortschreitendem selektiven neuronalen Verlust verbunden sind, gegebenenfalls für die Behandlung von Huntington-Chorea, Parkinsonismus oder Alzheimer-Krankheit; oder

(c) die Behandlung von Vergiftungen, welche das Zentralnervensystem beeinflussen, gegebenenfalls für die Behandlung von Vergiftungen mit Strychnin, Picrotoxin oder Organophosphorverbindungen.

9. Verwendung von entweder (i) einer Verbindung der Formel

welche die (35,45) Konfiguration aufweist, und welche im wesentlichen frei von dem (3R,4R) Enantiomeren ist, worin A- ---B eine 1(2) oder 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R -CH&sub3; oder -CH&sub2;OH bezeichnet, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Acylgruppe bezeichnet und R² (A) einen geradkettigen oder verzweigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Alkylrest; oder (B) eine -O-R³- Gruppe bezeichnet, in welcher R³ ein geradkettiger oder verzweigter C&sub5;&submin;&sub9; Alkylrest oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, welcher an dem terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, oder (ii) eine Verbindung der Formel (Ia), welche wie in Anspruch 1 definiert ist, bei der Herstellung eines Medikamentes für

(a) die Reduktion oder Vorbeugung von Glutamat-Neurotoxizität;

(b) die Behandlung von akuten Schädigungen des Zentralnervensystems auf grund von exzitatorischer Aminosäure-Neurotoxizität, gegebenenfalls für die Behandlung von langdauernden epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder reduzierter Blutversorgung, Deprivationen der Glukoseversorgung, mechnischem Trauma, globalen hypoxischen ischämischen Anfällen, Herzstillstand oder Schlaganfall;

(c) die Behandlung von chronischen degenerativen Erkrankungen, welche mit stufenweise fartschreitendem selektiven neuronalen Verlust verbunden sind, gegebenenfalls für die Behandlung von Huntington-Chorea, Parkinsonismus oder Alzheimer-Krankheit; oder

(d) die Behandlung von Vergiftungen, welche das Zentralnervensystem beeinflussen, gegebenenfalls für die Behandlung von Vergiftungen mit Strychnin, Picrotoxin oder Organophosphorverbindungen.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia), worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl in der im wesentlichen reinen (3S,4S) Form ist, worin die wirksame Verbindung das (3S,4S)-(+)-1,1-Dimethylheptyl- Homologe von 7-Hydroxy-delta&supmin;&sup6;&supmin;tetrahydrocannabinol ist, bei der Herstellung eines Medikament es zur Reduktion oder Vorbeugung von Glutamat-Neurotoxizität.