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DE68914930T2 - Naphtochinone zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen. - Google Patents

Naphtochinone zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen.

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DE68914930T2
DE68914930T2 DE68914930T DE68914930T DE68914930T2 DE 68914930 T2 DE68914930 T2 DE 68914930T2 DE 68914930 T DE68914930 T DE 68914930T DE 68914930 T DE68914930 T DE 68914930T DE 68914930 T2 DE68914930 T2 DE 68914930T2
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DE
Germany
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naphthoquinone
hydroxy
compound
phenyl
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DE68914930T
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Winston Edward Gutteridge
Alan Thomas Hudson
Victoria Susan Latter
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Priority claimed from GB888819480A external-priority patent/GB8819480D0/en
Priority claimed from GB888819479A external-priority patent/GB8819479D0/en
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Naphthachinonen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen.
  • Pneumocystis carinii ist ein Parasit, der einen natürlichen Lebensraum in Lungengewebe hat. In einem Wirt mit normalem Immunsystem gilt P. carinii nicht als pathogen. Wenn jedoch das Immunsystem Defekte aufweist, verursacht P. carinii leicht Pneumonie. Es gibt eine Reihe von Umständen, unter denen das Immunsystem Defekte aufweist oder fehlt. So ist beispielsweise Immunsystemdefizienz üblich bei unreifen oder frühgeborenen Kindern (Neugeborenen). Sie kann auch ein Ergebnis der Suppression durch bestimmte Arzneimittel sein, die absichtlich, z.B. bei bestimmten Patienten, die Organtransplantate erhalten, oder unvermeidlich sein kann, z.B. als Nebenwirkung der Krebs-Chemotherapie. Gestörtes Wachstum von einem oder mehreren Bestandteilen des Immunsystems, z.B. bei bestimmten Krebsformen, kann ebenfalls zu Immunodefizienz führen.
  • Immunodefizienz kann ferner durch virale Infektionen, unter Einschluss des menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV), verursacht werden. Es wurde berichtet (Hughes, W.T. (1987), Treatment and Prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia, Parasitology Today 3 (11) 332-335) , dass mindestens 60 % der Patienten mit erworbenen Immunodefizienzsyndrom (AIDS) an Pneumocystis carinii-Lungenentzündung leiden.
  • In dieser Beschreibung wird der Begriff "immungeschwächter Wirt" (immunocompromised host) verwendet, um Wirte mit einem fehlenden oder mangelhaften Immunsystem zu beschreiben.
  • Ohne Behandlung ist eine Pneumocystis carinii-Pneumonie beinahe immer bei immungeschwächten Wirten tödlich. Die am weitesten angewandten Behandlungen für dieses Leiden sind Trimethoprim-Sulphamethoxazol (Cotrimoxazol) und Pentamidin. Es wurde jedoch berichtet, dass diese Behandlungen beide bei AIDS-Patienten nur zu rund 50 bis 70 % wirksam waren und ein wesentlich höheres Auftreten von Gegenreaktionen als gewöhnlich hervorriefen (etwa 50 %) (Wofsy, C.B., Antimicrobial Agents Annual, 1986, Bd. 1, Seiten 377 bis 400). Es besteht daher ein Bedürfnis nach neuen Mitteln, insbesondere zur Prophylaxe von P. carinii-Pneumonie.
  • Ein weiter Bereich von Naphthochinonen ist auf dem Gebiet bekannt. Es wurde verschiedentlich beschrieben, dass solche Verbindungen eine Wirkung gegen Malaria, Kokzidien und Theileria haben. Es wurde auch beschrieben, dass einige Verbindungen eine Wirksamkeit gegen externe Parasiten besitzen. So beschreiben Fieser et al, J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3156-3165 (und darin zitierte Referenzen), dass eine grosse Zahl von 2-substituierten 3- Hydroxy-1,4-naphthochinonen eine Antimalariawirkung hat. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist auch in der US-PS 2 553 648 beschrieben. Weitere Klassen von 2-substituierten 3-Hydroxy-1,4-naphthochinonen mit Wirkung als Anti- malaria-, Antikokzidien- oder Antitheileria-Mittel sind in den US-PSen 3 367 830 und 3 347 742, der GB-PS 1 553 424 und den EP-PSen 2 228 , 77 551 und 77 550 beschrieben.
  • Die EP-Anmeldung Nr. 123 239 offenbart synergistische Kombinationen von antiprotozoisch wirkenden Naphthochinonen und 4-Pyridinolen oder deren Estern mit Alkansäuren die besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Malaria sein sollen.
  • EP-PS 123 238 offenbart 2-substituierte 3-Hydroxy-1,4-naphthochinone der Formel (I)
  • worin entweder R¹ Wasserstoff ist und R² ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aralkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, das mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen und Perhalo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, substituiert ist, oder R¹ und R² beide C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl sind und n 0 oder 1 ist, und deren physiologisch annehmbare Salze. Verbindungen der Formel (I) , in denen n 0 ist, sollen gegen den menschlichen Malariaparasiten Plasmodium falciparum und auch gegen Eimeria-Spezies, wie E. tenella und E. acervulina, wirksam sein, Organismen, die Kokzidiose verursachen. Verbindungen der Formel (I), in denen n 1 ist, sollen gegen Protozoen der Gattung Theileria, insbesondere T. annulata und T. parva, wirksam sein.
  • Wir haben nun gefunden, dass eine Reihe von Naphthochinonen in vivo gegen Pneumocystis carinii-Pneumonie-Infektionen bei Ratten wirksam ist. Wirksamkeit wurde auch an einem in vitro-Präparat von P. carinii demonstriert.
  • Unter einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Naphthochinons zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugern (einschliesslich des Menschen) zur Verfügung.
  • Die Prävention von P. carinii-Infektionen ist besonders bei immungeschwächten Wirten wichtig, wie oben diskutiert wurde. Im Fall der von einer HIV-Infektion herrührenden Immunsuppression kann eine Prophylaxe von solchen Patienten gefordert werden, die als HIV-seropositiv diagnostiziert wurden, und solchen mit einer fortschreitenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL) oder einem AIDS-verwandten Komplex (ABC) ebenso wie von Patienten, die an AIDS leiden.
  • Naphthochinone zur erfindungsgemässen Verwendung schliessen 1,4-Naphthochinone der allgemeinen Formel (II) ein:
  • worin
  • R³ ein C&sub1;&submin;&sub3;&sub5; nicht-aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halo, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, substituiert ist, wobei jede solche Phenylgruppe oder -einheit wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy, Halogen, Halo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino substituiert ist; und
  • R&sup4; Hydroxy; Halogen; eine OCOR&sup5;-Gruppe, wobei R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und wobei jede solche R&sup5;-Gruppe wahlweise z.B. mit Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Carboxy oder Hydroxy substituiert ist;
  • eine OR&sup6;- oder SR&sup6;-Gruppe, wobei R&sup6; eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, wie für R&sup5; definiert, ist; oder
  • eine NR&sup7;R&sup8;-Gruppe ist, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen oder die Gruppe NR&sup7;R&sup8; einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellt, der wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann;
  • und deren physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Ein C&sub1;&submin;&sub3;&sub5; nicht-aromatischer Kohlenwasserstoffrest R³ kann eine lineare oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub1;&sub4; (z.B. C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub4; (z.B. C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; (z.B. C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkylgruppe sein, welche jeweils wahlweise eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; (z.B. C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkylgruppe tragen können, und jede der zuvor erwähnten Cycloalkylgruppen kann wahlweise eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; (z.B. C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe tragen. Der nicht-aromatische Kohlenwasserstoffrest R³ enthält vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, z.B. 1 bis 14 Kohlenstoffatome. Geeignete Reste R³ schliessen C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub8;-Al- kyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl und C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-cycloalkyl ein.
  • Verbindungen der Formel (II) , die saure Hydroxy- oder Carboxygruppen enthalten, wie beispielsweise Verbindungen, in denen R&sup4; Hydroxy ist, können mit Basen Salze bilden, und Verbindungen (II), die eine basische Aminogruppe enthalten, können Salze mit Säuren bilden. Geeignete Basesalze schliessen anorganische Basesalze, wie beispielsweise Alkalimetall-(z.B. Natrium und Kalium)-salze und Erdalkalimetall-(z.B. Calcium)-salze; organische Basesalze, z.B. Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin- und Diethanolaminsalze; und Aminosäuresalze, z.B. mit Lysin und Arginin, ein. Geeignete Säureadditionssalze schliessen solche ein, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Glutaminsäure, Oxalsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Isethionsäure, Stearinsäure, Phthalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Lactobionsäure und Glucuronsäure gebildet werden.
  • Ohne durch Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass Verbindungen der Formel (II), in denen R&sup4; eine Gruppe -OCOR&sup5;, -OR&sup6;, -SR&sup6; oder -NR&sup7;R&sup8; ist, als Pro-Drugs oder Biovorläufer wirken können, die in vivo entweder durch den Wirt oder den Parasiten in eine Verbindung der Formel (II) umgewandelt werden, in der R&sup4; Hydroxy ist. Solche Verbindungen werden nachfolgend als "physiologisch funktionelle Derivate" bezeichnet. Solche Verbindungen können jedoch ebenfalls eine intrinsische biologische Aktivität besitzen.
  • Die Erfindung schliesst in ihren Bereich die Verwendung von Isomeren der Verbindungen der Formel (II) und Mischungen solcher Isomere ein. Die Verbindungen der Formel (II) können in einer tautomeren Form existieren, in der die Hydroxylgruppe ihr Proton an eine der Oxogruppen abgibt, und die Verwendung solcher tautomeren Formen ist im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen. Es wird jedoch angenommen, dass die stabile Form diejenige ist, die in Formel (II) gezeigt ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur erfindungsgemässen Verwendung ist die der Formel (III):
  • worin R&sup9; ist:
  • eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe;
  • eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe (welche wahlweise mit einer linearen oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer Halo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe wahlweise selbst mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen, substituiert ist); oder
  • eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub5;&submin;&sub7;-cycloalkylgruppe, worin die Cycloalkyleinheit wahlweise substituiert sein kann, wie für die zuvor erwähnte C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe definiert wurde; und
  • deren physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist die der Formel (IV) worin R¹&sup0; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und m 0 oder 1 ist, und deren physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • In den Verbindungen der Formel (IV) ist R¹&sup0; geeigneterweise eine geradkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die erfindungsgemäss verwendet werden kann, ist die der oben definierten Formel (I) und deren physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen solche ein, in denen n 0 ist, R¹ Wasserstoff ist und R² Phenyl, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Halogen, ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen ein:
  • 2-(4-t-Butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphtbochinon,
  • 2-(4-t-Butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon,
  • 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-chlor-1,4-naphthochinon
  • und deren physiologisch annehmbare Salze und ihre physiologisch funktionellen Derivate.
  • Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung ist 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4- naphthochinon, das durch die Formel (V) dargestellt wird:
  • und dessen physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Somit stellt in einem bevorzugten Aspekt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (V) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und anderen physiologisch funktionellen Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugetieren (einschliesslich Menschen) zur Verfügung.
  • Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ Wasserstoff ist, und die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) als cis- oder trans-Isomer existieren können, d.h. dass der Cyclohexylring durch den Naphthochinonkern und den Substituenten am Cyclohexylring (im Fall der Formel (V) die Chlorphenylgruppe) cis- oder trans-substituiert sein kann. Sowohl das cis- wie auch das trans-Isomere und Mischungen davon in einem beliebigen Verhältnis können erfindungsgemäss verwendet werden. Im allgemeinen wird, wenn die Verbindung in Form einer Isomerenmischung vorliegt, das trans-Isomer in einer Menge von etwa 50 % vorliegen oder wird das vorherrschende Isomer sein, doch die Verwendung von Misohungen, in denen das cis- Isomer überwiegt, ist ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen. Das spezielle Isomerenverhältnis kann je nach Bedarf variiert werden; typische Mischungen schliessen solche ein, in denen das cis-/trans-Isomerenverhältnis etwa 1:1, 40:60 und 5:95 beträgt. Zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung ist das trans-Isomer der Verbindung der Formel (V) oder eine Mischung seines cis- und trans-Isomers, die mindestens 95 %, z.B. 99 %, trans-Isomer enthält, bevorzugt.
  • Physiologisch funktionelle Derivate der Verbindung der Formel (V) schliessen solche der Formel (VI) ein
  • worin
  • R¹¹ und R¹² jeweils =0 darstellen und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung zwischen den 2- und 3-Positionen des Chinonrings darstellt, wobei in diesem Fall R¹³ eine -OCOR&sup5;-Gruppe; eine OR&sup6;- oder SR&sup6;-Gruppe; oder eine NR&sup7;R&sup8;-Gruppe darstellt, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie zuvor definiert sind.
  • Weitere Derivate der Verbindung (V), die erfindungsgemäss verwendet werden können, sind solche der Formel (VII)
  • worin X ein Halogenatom ist, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Chloratom.
  • Die Verbindung der Formel (VII), worin X Chlor ist, wurde zuvor als Zwischenprodukt, z.B. bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, doch wurde ihr keine biologische Wirksamkeit zugeschrieben. Unter einem weiteren Aspekt stellt daher die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (VII) zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Pneumocystis carinii-Infektionen zur Verfügung.
  • Die Synthese von Verbindungen der Formeln (I) bis (VII) kann durch bereits bekannte und in der chemischen Literatur (beispielsweise in den zuvor aufgelisteten Patentschriften) beschriebene Verfahren oder durch analoge Verfahren ausgeführt werden. Insbesondere können neue Verbindungen der Formel (VI) durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, die einen weiteren Aspekt dieser Erfindung bilden:
  • (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) oder (VII) mit einer Verbindung, die dazu dient, die erforderliche Gruppe R¹³ und gegebenenfalls die Gruppen R¹¹ und R¹² einzuführen;
  • (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
  • worin R¹³ wie oben definiert ist, mit einer Donorverbindung, die dazu dient, die 4- (4-Chlorphenyl) cyclohexylgruppe einzuführen.
  • Bezüglich Verfahren (a) können Verbindungen (VI), in denen R¹¹ und R¹² =0 darstellen und R¹³ eine OCOR&sup5;-Gruppe darstellt, durch Veresterung der Verbindung (V) hergestellt werden. Die Veresterung kann auf herkömmliche Weise unter Verwendung der geeigneten Säure R&sup5;COOH oder eines geeigneten Säurederivats, z.B. eines Säureanhydrids, Säurechlorids oder eines aktivierten Esters, wie etwa eines Alkylhaloformiats, z.B. eines Alkylchlorformiats, ausgeführt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), worin R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils eine -OCOR&sup4;-Gruppe darstellen, wird die Veresterung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Zink, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel (VI), in denen R¹³ eine OR&sup6;- oder SR&sup6;-Gruppe ist, können aus einer Verbindung (VII), in der X ein Halogenatom ist, hergestellt werden. So kann z.B. die Gruppe OR&sup6; durch Reaktion mit dem geeigneten Alkohol eingeführt werden, z.B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Natrium, und die Gruppe SR&sup6; kann durch Reaktion mit dem entsprechenden Thiol, R&sup6;SH, eingeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI), in denen R¹³ -NR&sup7;R&sup8; ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, in der R¹³ Azido ist, z.B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, gefolgt, falls erforderlich und/oder gewünscht, von Alkylierung der resultierenden Aminogruppe, hergestellt werden. Die Azidoverbindung kann aus einer Verbindung der Formel (VII), in der X Halogen ist, durch Reaktion, z.B. mit Natriumazid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) können beispielsweise auf eine dem nachstehend beschriebenen Verfahren (b) analogen Weise hergestellt werden.
  • Bei Verfahren (b) ist eine geeignete Donorverbindung die entsprechende Cycloalkancarbonsäure, die oxidativ decarboxyliert werden kann. Beispielsweise ist zu diesem Zweck Persulfat mit einem Katalysator, wie beispielsweise Silberionen, geeignet (siehe Jacobson, N. et al, Annalen, 1972, 763, 135, und Acta Chem. Scand., 1973, 27, 3211). Vorteilhaft kann Ammoniumpersulfat als Oxidationsmittel verwendet werden und der Katalysator ist Silbernitrat. Weitere Details dieses Verfahrens sind in EP-A-123 238 beschrieben. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (VIII) kann aus der entsprechenden 3-Haloverbindung unter Anwendung von Methoden, die dem Verfahren (a) analog sind, hergestellt werden.
  • Im folgenden werden Naphthochinone, die gegen P. carinii wirksam sind, einschliesslich der Verbindungen, die insbesondere durch die Formeln (I) bis (VI) beschrieben sind, und deren physiologisch annehmbare Salze und andere physiologisch funktionelle Derivate als das "Naphthochinon" bezeichnet. Es versteht sich, dass die zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von P. carinii erforderliche Menge an Naphthochinon unter anderem von der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Alter und Gewicht des Patienten, und der Schwere des behandelten Leidens abhängen wird. Im allgemeinen kann eine geeignete Dosis zur Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von P. carinii-Pneumonie im Bereich von 0,1 mg bis 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, beispielsweise 1 bis 100 mg/kg, insbesondere 10 bis 50 mg/kg, liegen. Zur Verabreichung durch Inhalation kann die Dosis vorteilhaft im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg/Tag, z.B. 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, liegen. Es versteht sich, dass zur Verabreichung an Neugeborene niedrigere Dosen erforderlich sein können.
  • Zur Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung kann das Naphthochinon ebenfalls weniger häufig gegeben werden, beispielsweise als Einzeldosis an alternierenden Tagen, ein- oder zweimal pro Woche oder ein- oder zweimal pro Monat. Die Dosis zur prophylaktischen Behandlung wird unter anderem von der Wirksamkeit des Naphthochinons, der Verabreichungshäufigkeit und, wenn ein Depotpräparat oder eine Retardformulierung verwendet wird, der Freisetzungsrate des Wirkstoffs abhängen. So könnte für eine Verabreichung, die einmal pro Woche erfolgt, eine geeignete prophylaktische Dosis im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg, z.B. 0,05 bis 50 mg/kg, insbesondere 5 bis 50 mg/kg, liegen.
  • Zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Naphthochinon vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargereicht.
  • Pharmazeutische Formulierungen umfassen das Naphthochinon oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein anderes physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und wahlweise anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen. Der/die Träger müssen annehmbar sein in dem Sinn, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Das Naphthochinon kann vorteilhaft als pharmazeutische Formulierung in Dosierungseinheitenform dargereicht werden. Eine vorteilhafte Dosierungseinheitenformulierung enthält das Naphthochinon in einer Menge von 10 mg bis 3 g, z.B. 10 mg bis 1 g.
  • Pharmazeutische Formulierungen schliessen solche ein, die zur oralen, topischen (einschliesslich dermalen, buccalen, sublingualen), rektalen oder parenteralen (einschliesslich subkutanen, intradermalen, intramuskulären und intravenösen), nasalen und pulmonalen Verabreichung, z.B. durch Inhalation, geeignet sind. Die Formulierung kann gegebenenfalls vorteilhaft in diskreten Dosierungseinheiten dargereicht werden und kann nach einem beliebigen auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schliessen den Schritt ein, dass das Naphthochinon mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden in Verbindung gebracht wird und dann erforderlichenfalls das Produkt zu der gewünschten Formulierung geformt wird.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen, in denen der Träger ein Feststoff ist, werden besonders bevorzugt als Dosierungseinheitenformulierungen, wie Boluse, Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge Naphthochinon enthalten, dargereicht. Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, wahlweise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Naphthochinons in freifliessender Form, wie beispielsweise als Pulver oder Granulat, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Schmiermittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels hergestellt werden. Tabletten können wahlweise überzogen und, falls sie nicht überzogen werden, eingekerbt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem man das Naphthochinon entweder allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in die Kapselschalen füllt und sie dann auf gewöhnliche Weise verschliesst. Kachets sind analog zu Kapseln, in denen das Naphthochinon zusammen mit beliebigen Hilfsstoff(en) in einer Reispapierhülle eingeschlossen wird. Die Naphthochinonverbindung kann auch als dispergierbares Granulat, das beispielsweise in Wasser vor der Verabreichung suspendiert werden kann, formuliert werden oder auf Lebensmittel aufgesprüht werden. Die Granulate können z.B. in einem Beutel abgepackt werden. Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit ist, können als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion dargereicht werden.
  • Formulierungen zur oralen Verabreichung schliessen Retardformen ein, z.B. Tabletten, in denen das Naphthochinon in einer geeigneten freisetzungskontrollierenden Matrix formuliert ist, oder in denen es mit einem geeigneten freisetzungskontrollierenden Film überzogen ist. Solche Formulierungen können besonders zur prophylaktischen Verwendung vorteilhaft sein.
  • Zur rektalen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen, in denen der Träger ein Feststoff ist, werden besonders bevorzugt als Dosierungseinheiten-Suppositorien dargereicht. Geeignete Träger schliessen Kakaobutter und andere gemeinhin auf diesem Gebiet verwendete Stoffe ein. Die Suppositorien können vorteilhaft durch Mischung des Naphthochinons mit den erweichten oder geschmolzenen Träger(n), gefolgt von Abkühlung und Formung in Formen, gebildet werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schliessen sterile Lösungen oder Suspensionen des Naphthochinons in wässrigen oder öligen Trägern ein. Injizierbare Präparate können für eine Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion angepasst werden. Solche Präparate werden vorzugsweise in Dosierungseinheiten- oder Mehrfachdosis-Behältern dargereicht, die nach Einbringung der Formulierung verschlossen werden, bis sie zur Verwendung benötigt werden. Alternativ kann das Naphthochinon in Pulverform vorliegen, das mit einem geeigneten Flüssigträger, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung zusammengebracht wird.
  • Das Naphthochinon kann auch als langwirkendes Depotpräparat formuliert werden, das durch intramuskuläre Injektion oder durch Implantation, z.B. subkutan oder intramuskulär, verabreicht werden kann. Depotpräparate können beispielsweise geeignete polymere oder hydrophobe Stoffe oder Ionenaustauschharze einschliessen. Solche langwirkenden Formulierungen sind besonders geeignet zur prophylaktischen Verwendung.
  • Formulierungen, die zur pulmonalen Verabreichung durch die Mundhöhle geeignet sind, werden so dargereicht, dass Partikel, die das Naphthochinon enthalten und wünschenswerterweise einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 7 um haben, in den Bronchialbaum des Empfängers gebracht werden. Solche Formulierungen können in Form von fein zerkleinerten Pulvern vorliegen, die geeigneterweise in einer zerbrechbaren Kapsel, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung dargereicht werden, oder als selbst-treibende Formulierung (auch bezeichnet als Aerosolformulierung), die das Naphthochinon, ein geeignetes flüssiges oder gasförmiges Treibmittel und wahlweise andere Bestandteile, wie beispielsweise ein Tensid und/oder ein festes Verdünnungsmittel, umfasst. Geeignete flüssige Treibmittel schliessen Propan und die Chlorfluorkohlenwasserstoffe ein, und geeignete gasförmige Treibmittel schliessen Kohlendioxid ein. Geeignete Tenside schliessen Sorbitantrioleat (das beispielsweise unter dem Handelsnamen "Arlacel 85" erhältlich ist), Polysorbat 20 und Ölsäure ein. Selbst-treibende Formulierungen, in denen der Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder Suspension dispensiert ist, können ebenfalls eingesetzt werden. Die selbst-treibende Formulierung enthält typischerweise von 0,05 bis 20 mg/ml, z.B. 0,1 bis 5 mg/ml Wirkstoff.
  • Solche selbst-treibenden Formulierungen sind analog zu denen des Standes der Technik und können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Geeigneterweise werden sie in einem Behälter dargereicht, der entweder mit einem manuell bedienbaren oder automatisch funktionierenden Ventil mit den gewünschten Spraycharakteristika versehen ist; vorzugsweise ist das Ventil kalibriert, so dass es ein festes Volumen, beispielsweise 25 bis 100 ul, bei jedem Einsatz abgibt.
  • Als weitere Möglichkeit kann das Naphthochinon in Form einer Lösung oder Suspension zur Verwendung in einem Zerstäuber oder Nebelbildner vorliegen, wobei ein beschleunigter Luftstrom oder Ultraschallanregung eingesetzt wird, um einen feinen Tröpfchennebel zur Inhalation zu erzeugen. Solche Lösungen oder Suspensionen können ausser dem Naphthochinon und Lösungsmittel(n) Wahlbestandteile, wie Tenside, umfassen. Geeignete Tenside schliessen solche ein, die oben für selbst-treibende Formulierungen beschrieben wurden. Die Lösung oder Suspension enthält typischerweise von 0,05 bis 20 mg/ml, z.B. 0,1 bis 5 mg/ml, Naphthochinon. Wenn eine Suspension des Naphthochinons eingesetzt wird, liegt diese Verbindung vorzugsweise in einer feinverteilten Form, z.B. in mikronisierter Form, vor.
  • Formulierungen, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, schliessen Darreichungen ein, die im allgemeinen denen ähnlich sind, die oben zur pulmonalen Verabreichung beschrieben wurden. Wenn sie dispensiert werden, sollten solche Formulierungen wünschenswerterweise einen Partikeldurchmesser im Bereich von 10 bis 200 um haben, um die Retention in der Nasenhöhle zu ermöglichen; dies kann gegebenenfalls durch Verwendung eines Pulvers einer geeigneten Partikelgrösse oder durch Wahl eines geeigneten Ventils erreicht werden. Andere Formulierungen schliessen grobe Pulver mit einem Partikeldurchmesser im Bereich von 20 bis 500 um zur Verabreichung durch schnelle Inhalation durch die Nasenpassage aus einem Behälter, der nahe an die Nase gehalten wird, und Nasentropfen, die 0,2 bis 5 % G/V Naphthochinon in einer wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension umfassen, ein.
  • Es versteht sich, dass über die zuvor erwähnten Trägerbestandteile hinaus die pharmazeutischen Formulierungen für die verschiedenen oben beschriebenen Verabreichungswege gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Trägerbestandteile, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, Tenside, Verdicker, Gleitmittel, Konservierungsstoffe (einschliesslich Antioxidantien) und dergleichen, und Substanzen einschliessen können, die zu dem Zweck, die Formulierung isotonisch zum Blut des Zielempfängers zu machen, eingeschlossen sind.
  • Keine der oben aufgelisteten Referenzen enthält eine Anregung, die Verbindungen der Formel (II) auf nasalem oder pulmonalem Weg zu verabreichen oder enthält irgendeinen Vorschlag, dass diese Verbindungen, falls sie auf eine solche Weise verabreicht werden, zur Behandlung der dort gelehrten Krankheitszustände wirksam wären; gleicherweise enthalten diese Offenbarungen keine Beschreibung irgendeiner Formulierung, die zur Verabreichung auf nasalem oder pulmonalem Weg geeignet wäre.
  • Pharmazeutische Formulierungen der Verbindungen der Formel (II), die zur Verabreichung auf nasalem oder Pulmonalem Weg angepasst sind, dürften neue Formulierungen darstellen und bilden somit ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.
  • Neue Verbindungen der Formel (VI) können ebenfalls auf die oben beschriebene Weise zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria formuliert werden und solche Formulierungen bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die obigen Naphthochinone können in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung auch in Kombination oder gleichzeitig mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, beispielsweise Mitteln, die bei der Behandlung von immungeschwächten Patienten eingesetzt werden, einschliesslich Antikrebsmitteln, wie beispielsweise Interferonen, z.B. α-Interferonen; antiviralen Mitteln, wie beispielsweise Azidothymidin (AZT, Zidovudin), Immunstimulanzien und Immunmodulatoren. Das Naphthochinon kann auch in Kombination mit einer 4-Pyridinol-Verbindung verabreicht werden, wie in EP-A-123 239 beschrieben ist, z.B. mit 3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridinol (Meticlorpindol).
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern unter anderem die folgenden Aspekte der vorliegenden Erfindung:
  • - die Verwendung der Naphthochinone zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von P. carinii-Infektionen; und
  • - neue pharmazeutische Formulierungen.
    • BEISPIEL 1 - Herstellung der Verbindung (V) 2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon: (a) 4-(4-Chlorphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure:
  • Acetylchlorid (30 g) und feingepulvertes Aluminiumchlorid (60 g) wurden zusammen in Kohlenstoffdisulfid (120 ml) gerührt und dann auf -50ºC in einem CO2/Oxitol-Bad gekühlt. Cyclohexen (30 g) , das zuvor auf -50ºC gekühlt wurde, wurde im Verlaufe von 10 Minuten zugetropft, während die Temperatur der Reaktionsmischung auf unter -20ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -50ºC weitere 60 Minuten lang gerührt und das Lösungsmittel dann dekantiert, was einen gummiartigen orangen Komplex hinterliess. Etwas Chlorbenzol wurde zugegeben, als der Stoff auf Umgebungstemperatur aufwärmte; das restliche Chlorbenzol (insgesamt 300 ml) wurde dann zugegeben, die so erhaltene Lösung auf 40ºC 3 Stunden unter Rühren erhitzt, auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen und die organische Schicht abgetrennt, mit 2 M Salzsäure, 2 M Natronlauge und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert, die bei 140 bis 154ºC (0,1 mmHg) siedende Fraktion gesammelt, mit einem gleichen Volumen Petrolether (40 bis 60) verdünnt, auf -6ºC gekühlt und ein kontinuierlicher Stickstoffgasstrom durchgeblasen und der abgetrennte farblose Feststoff gewonnen.
  • Brom (2,8 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (6,2 g) in Wasser (42 mg) bei 0ºC gegeben. Das oben erhaltene substituierte Hexahydroacetophenon (3,1 g) wurde in Dioxan (15 ml) gelöst und die kalte Hypobromit-Lösung dann zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf unter 20ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 6 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Natriummetabisulfit wurde zur Zerstörung von überschüssigem Hypobromit zugegeben, die Mischung gekühlt und dann angesäuert, was einen farblosen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, was 4-(4-Chlorphenyl) cyclohexan-1-carbonsäure ergab, Schmelzpunkt 254 bis 256ºC.
    • (b) 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-chlor-1,4-naphthochinon:
  • Eine Mischung von 2-Chlor-1,4-naphthochinon (3,95 g, 0,02 Mol), 4-(4- Chlorphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (4,9 g, 0,02 Mol) und gepulvertes Silbernitrat (1,05 g, 0,0062 Mol) wurde auf Rückfluss unter kräftigem Rühren in 40 ml Acetonitril erhitzt. Eine Ammoniumpersulfat-Lösung (12,0 g, 0,0525 Mol) in 50 ml Wasser wurde während 1 Stunde zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann in Eis 30 Minuten gekühlt, wonach sie filtriert und der restliche klebrige Feststoff zweimal mit siedendem Chloroform zur Entfernung von anorganischen Stoffen entfernt wurde. Das Chloroform wurde durch Eindampfen entfernt, was einen gelb-braunen Feststoff (ca. 2,7 g) hinterliess. Dieser wurde in 40 ml kochendem Acetonitril gelöst, etwas unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Beim Abkühlen trennte sich die Titelverbindung als gelbe Kristalle ab (550 mg), Schmelzpunkt 172 bis 175ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO): 8,05 (2H, mult., β-Naphth), 7,85 (2H, mult., α- Naphth), 7,30 (4H, s, PhH), 3,30 (1H, br. t., CH), 2,67 (1H, br. t., CH), 1,2-2,4 (8H, mult., 4xCH&sub2;).
    • (c) 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon:
  • Das Produkt von Stufe (b) wurde in 10 ml siedendem Methanol suspendiert, und 0,55 g Kaliumhydroxid in 5,5 ml Wasser wurden über 15 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde unter Rückfluss gehalten, bis sich eine dunkelrote Lösung bildete (nach ca. 6 Stunden), als 2 ml konzentrierte Salzsäure vorsichtig zugetropft wurden. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen. Die Wasserwaschlösungen wurden wieder angesäuert und filtriert. Die vereinigten festen Rückstande (500 mg), Schmelzpunkt 200 bis 209ºC, wurden aus Acetonitril umkristallisiert, was das Titelprodukt als das trans-Isomer ergab (300 mg), Schmelzpunkt 216 bis 219ºC.
    • BEISPIEL 2 2-Methoxy-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthochinon:
  • Natrium (0,3 g, 0,013 Mol) wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Verbindung von Beispiel 1(b) (1,5 g, 0,004 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss 4 Stunden erwärmt, dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der dunkelrote Feststoff, der übrig blieb, wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit eiskalter verdünnter Natronlauge, gefolgt von Wasser, gewaschen und wurde dann getrocknet und eingedampft, was einen gelben Feststoff ergab (900 mg). Dieser wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was das unreine Produkt ergab (800 mg), Schmelzpunkt 117 bis 120ºC, das aus Ethanol weiter umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung ergab (600 mg), Schmelzpunkt 120 bis 122ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO) : 8,0 (2H, mult., β-Naphth), 7,85 (2H, mult., α- Naphth), 7,35 (4H, s, PhH), 4,0 (3H, s, OMe), 3,1 (1H, br. t., CH), 2,6 (1H, br. t., CH), 1,5-2,2 (8H, m, 4XCH&sub2;).
    • BEISPIEL 3 2-Amino-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthochinon: (a) 2-Azido-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthochinon:
  • Eine Lösung von Natriumazid (0,42 g, 0,006 Mol) in 6 ml Wasser wurde zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 1(b) (1,1 g, 0,003 Mol) in 15 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt und dann weitere 15 ml Ethanol und 6 ml Wasser zugegeben. Erhitzen unter Rückfluss wurde 4 Stunden fortgesetzt, gefolgt von Abkühlung in einem Kühlschrank während 1 Stunde. Die resultierenden gelben Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, was die unreine Titelverbindung (0,9 g), Schmelzpunkt 130 bis 135ºC, ergab. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (b) 2-Amino-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthochinon:
  • Das unreine Produkt der Stufe (a) (0,9 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in THF getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann 2,0 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Ein Luftstrom wurde durch die Mischung 1 Stunde lang durchgeblasen und dann 0,7 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, was einen amorphen orangen Stoff hinterliess, der mit SVM verrieben wurde, wodurch sich orange Kristalle bildeten. Diese wurden abfiltriert, gut mit SVM gewaschen und getrocknet, was eine erste Charge Produkt (200 mg), Schmelzpunkt 210 bis 215ºC, ergab. Die Reaktion wurde wiederholt, was eine weitere Charge Produkt (300 mg) ergab, Schmelzpunkt 200 bis 210ºC. Die zwei Chargen wurden vereinigt und chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde, was die Titelverbindung (350 mg) ergab, Schmelzpunkt 212 bis 215ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO): 8,0 (2H, mult., Naphth), 7,8 (2H, mult., Naphth), 7,35 (4H, q, PhH), 6,7 (2H, s, NH&sub2;), 2,6-3,0 (2H, mult., CH), 1,5-2,4 (8H, mult., CH&sub2;).
    • BEISPIEL 4 2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-(3-dimethylaminopropoxy)-1,4- naphthochinon-hydrochlorid:
  • Natrium (0,10 g, 4,5 mMol) wurde in 3-Dimethylaminopropan-1-ol (1,55 g, 5 Äq) gelöst und abgekühlt und die Verbindung von Beispiel 1(b) (1,15 g, 3 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, wonach Essigsäure (1 ml) zugegeben und die Mischung mit Toluol verdünnt wurde (30 ml). Die Lösung wurde mit Wasser (4 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem violetten halbfesten Stoff eingedampft. Dieser wurde in Aceton aufgenommen und eine Mischung aus Diethylether und Salzsäure zugegeben, bis die violette Lösung in orange umschlug. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und mehrere Male mit Toluol gewaschen, was einen gelben/beigen Feststoff ergab, der aus Methanol/Toluol (1:99) umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung als gelben/grünen kristallinen Feststoff (0,92 g) ergab, Schmelzpunkt 191 bis 194ºC.
  • NMR, δH (CDCl&sub3;): 8,06 (2H, mult., β-Naphth), 7,74 (2H, mult., α- Naphth), 7,25 (4H, mult., PhH), 4,28 (2H, t, OCH&sub2;), 3,48 (2H, t, NCH&sub2;), 2,95 (6H, s, 2xMe), 3,17 (1H, br. t., CH), 2,67 (1H, br. t., CH), 2,54 (2H, mult., CH&sub2;), 1,4-2,3 (8H, mult., 4xCH&sub2;).
    • BEISPIEL 5 2-Acetoxy-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthochinon:
  • Die Verbindung von Beispiel 1(c) (1,5 g, 0,004 Mol) wurde in Acetanhydrid (3 ml) suspendiert und ein paar Tropfen konzentrierte Schwefelsäure unter kräftigem Rühren zugegeben. Eine weitere Menge Acetanhydrid (3 ml) wurde dann zugegeben, die Mischung 30 Minuten gerührt und dann in 15 ml Wasser gegossen, was eine heftige Reaktion verursachte. Die resultierende Mischung wurde in Eis gekühlt und filtriert, was blassgelbe Kristalle ergab, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden, so dass das unreine Produkt (1,6 g) entstand, Schmelzpunkt 149 bis 152ºC. Dieses wurde aus 100 ml SVM umkristallisiert, was die Titelverbindung (1,3 g) ergab, Schmelzpunkt 158 bis 160ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO): 8,1 (2H, m, β-Naphth), 7,9 (2H, m, α-Naphth), 7,35 (4H, s, PhH), 3,1 (1H, br. t., CH), 2,6 (1H, br. t., CH), 2,5 (3H, s, COMe), 1,5-2,0 (8H, m, CH&sub2;).
    • BEISPIEL 6 2-Ethoxycarbonyloxy-3-[trans-4-(4-chlorphenyl)cyclohexyl-1,4-naphthochinon:
  • Die Verbindung von Beispiel 1(c) (1,1 g, 0,003 Mol) und Pyridin (0,24 g, 0,003 Mol) wurde in 5 ml Toluol gerührt und in einem Wasserbad gekühlt, während 4 ml Ethylchlorformiat über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft wurden. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft, der aus Chloroform/Benzin umkristallisiert wurde, was das unreine Produkt (850 mg) ergab, Schmelzpunkt 145 bis 149ºC. Dieser Stoff wurde in Chloroform gelöst, mehrmals mit eiskalter 0,1 N Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Produkt (450 mg) ergab, Schmelzpunkt 147 bis 149ºC. Die Reaktion wurde im selben Massstab wiederholt, das Produkt mit dem zuvor erwähnten Stoff vereinigt und dann aus Chloroform/Benzin umkristallisiert, was die Titelverbindung ergab (1,3 g), Schmelzpunkt 153 bis 155ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO): 8,1 (2H, m, β-Naphth), 7,9 (2H, m, α-Naphth), 7,4 (4H, s, PhH), 4,3 (2H, q, OCH&sub2;), 3,1 (1H, br. t., CH), 2,6 (1H, br. t., CH), 1,5-2,0 (8H, m, CH&sub2;), 1,4 (3H, t, Me).
    • BEISPIEL 7 2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-(4-dimethylaminobenzoyloxy)- 1,4-naphthochinon:
  • Die Verbindung von Beispiel 1(c) (2,0 g, 5,4 mMol) in trockenem Toluol (50 ml), das trockenes Pyridin (0,44 g, 1 Äq), enthielt, wurde bei etwa Raumtemperatur gerührt. 4-Dimethylaminobenzoylchlorid (1 g, 1 Äq) in trockenem Toluol (25 ml) wurde im Verlaufe von 15 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde bei etwa Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, 10 Stunden auf Rückfluss erhitzt, 38 Stunden stehen gelassen und dann weitere 7 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde dann gekühlt, gewaschen mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wiederum mit Wasser, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingedampft, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung (1,25 g) ergab, Schmelzpunkt 117 bis 121ºC (schrumpft oberhalb 113ºC).
  • NMR, δH (CDCl&sub3;): 8,1, 6,75 (4H, mult., β-Naphth + α-Me&sub2;N-Ph), 7,72 (2H, mult., α-Naphth), 7,18 (4H, mult., PhH), 6,72 (2H, d, β-Me&sub2;N-Ph), 3,18 (1H, br. t., CH), 3,14 (6H, s, 2xMe), 2,52 (1H, br. t., CH), 1,4-2,2 (8H, mult., 4xCH&sub2;).
    • BEISPIEL 8 2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-1,3,4-triacetoxynaphthalin:
  • Die Verbindung von Beispiel 1(c) (1,0 g) und Zinkstaub (1,0 g) wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden in Acetanhydrid (6 ml) mit einem Tropfen TEA gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zu Wasser (50 ml) gegeben und 1 Stunde gerührt. Der resultierende weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (4 x 20 ml) und getrocknet, was die Titelverbindung (0,4 g) ergab, Schmelzpunkt 177 bis 179ºC.
  • NMR, δH (d&sub6;-DMSO): 7,87 (2H, mult., β-Naphth), 7,63 (2H, mult., α- Naphth), 7,35 (4H, s, Ph.H), 2,95 (1H, br. t., CH), 2,64 (1H, br. t., CH), 2,62 (3H, s, OAc), 2,49 (3H, s, OAc), 1,4-2,3 (8H, mult., 4xCH&sub2;).
    • BEISPIEL 9
  • Die folgenden Beispiele erläutern herkömmliche pharmazeutische Formulierungen, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können.
    • (A) Injizierbare Lösung:
  • Eine Lösung zur intramuskulären Injektion kann hergestellt werden durch Mischung von:
  • Verbindung von Beispiel 1 9,5 Gew.-Teile
  • Dimethylsulfoxid 19,0 Gew.-Teile
  • Sorbitanmonooleat 4,5 Gew.-Teile
  • Maisöl 67,0 Gew. -Teile
  • 100,0
    • (B) Injizierbare Lösung:
  • Verbindung von Beispiel 1 5 Gew.-Teile
  • N-Methyl-pyrrolidon 48,3 Gew.-Teile
  • Tween 80 2 Gew.-Teile
  • Span 80 4,7 Gew.-Teile
  • Miglyol 812 40 Gew.-Teile
  • 100,0
    • (C) Tablette:
  • Verbindung von Beispiel 1 25,0 mg
  • Lactose BP 48,5 mg
  • mikrokristalline Cellulose 10,0 mg
  • ("Avicel pH 101")
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 10,0 mg
  • Cellulose BP ("LHPC LH-11")
  • Natriumstärkeglykolat BP 3,0 mg
  • ("Explotab")
  • Povidon BP ("K30") 3,0 mg
  • Magnesiumstearat BP 0,5 mg
  • 100,0 mg
    • (D) Orale Suspension:
  • Verbindung von Beispiel 1 50 mg
  • Avicel R 591 75 mg
  • Sucrosesirup 3,5 ml
  • Methylhydroxybenzoat 5 mg
  • Farbstoff 0,01% G/V
  • Kirscharoma 0,1 % V/V
  • Tween 80 0,2 % V/V
  • Wasser auf 5 ml
    • (E) Injizierbare Suspension:
  • Verbindung von Beispiel 1 100 mg
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) 170 mg
  • Tween 80 0,2 % V/V
  • Methylhydroxybenzoat 0,1 % G/V
  • Wasser zur Injektion auf 3 ml
    • (F) Kapsel:
  • Verbindung von Beispiel 1 100 mg
  • Stärke 1500 150 mg
  • Magnesiumstearat 2,5 mg
  • gefüllt in eine Hartgelatinekapsel
    • BEISPIEL 10
  • Die folgenden Beispiele erläutern neue pharmazeutische Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung.
    • (A) Suspensionen zur Nebelerzeugung:
  • (a) Verbindung von Beispiel 1, steril 1,0 mg
  • Wasser zur Injektion auf 10,0 ml
  • Dispergiere das Naphthochinon im zuvor sterilisierten Wasser zur Injektion in einem sterilen Behälter. Fülle ab in sterile Glasampullen, 10 ml/Ampulle, unter aseptischen Bedingungen, und versiegele jede Ampulle durch Schmelzen des Glases.
  • (b) Die folgende Suspension wurde hergestellt:
  • Verbindung von Beispiel 1, mikronisiert 1,0 g
  • Polysorbat 20 0,1 % G/V
  • Wasser zur Injektion auf 10 ml
  • Das Polysorbat 20 wurde in Wasser zur Injektion dispergiert, gefolgt von der Verbindung von Beispiel 1. Diese Suspension wurde in sterile Glasampullen, 10 ml/Ampulle, unter aseptischen Bedingungen gefüllt und die Ampullen durch Schmelzen des Glases verschlossen.
    • (B) Aerosolformulierungen:
  • (a) Verbindung von Beispiel 1, mikronisiert 1,0 mg
  • Aerosol-Treibmittel auf 5,0 ml
  • Suspendiere das mikronisierte Naphthochinon im Aerosol-Treibmittel. Fülle diese Suspension in vorgeformte Aerosolbehälter, 5 ml/Behälter unter Druck, durch die Ventilöffnung.
  • (b) Verbindung von Beispiel 1, mikronisiert 1,0 mg
  • Arlacel 85 0,1 % G/V
  • Aerosol-Treibmittel auf 5 ml
  • Dispergiere das Arlacel 85 im Aerosol-Treibmittel und gib dann die Verbindung von Beispiel 1 zu. Fülle die Suspension in vorgeformte Aerosolbehälter, 5 ml/Behälter unter Druck, durch die Ventilöffnung.
    • (C) Pulverinhalation:
  • Verbindung von Beispiel 1, mikronisiert 1,0 mg
  • Lactose 29,0 mg
  • Verreibe und mische das mikronisierte Naphthochinon mit der Lactose. Fülle die resultierende Pulvermischung in harte Gelatinekapselschalen, 30 mg/Kapsel.
    • (D) Nasentropfen:
  • Verbindung von Beispiel 1 100,0 mg
  • Methylhydroxybenzoat 10,0 mg
  • Wasser zur Injektion auf 10,0 ml
  • Dispergiere das Naphthochinon und das Methylhydroxybenzoat in Wasser zur Injektion. Fülle diese Suspension in geeignete Tropffläschchen, 10 ml/Flasche, und schliesse sie durch Verschluss der Tropfendüse und des Flaschendeckels.
    • BIOLOGISCHE TESTERGEBNISSE BEISPIEL 11
  • Wirkung gegen Pneumocystis carinii:
    • Testverbindungen:
  • A: 2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon
  • B: 2-[cis-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon
  • C: 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-chlor-1,4-naphthochinon
  • D: 2-(4-t-Butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon
  • E: 2-(4-t-Butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon
    • (a) Prophylaxe:
  • Gruppen von 10 Ratten wurden mit Dexamethason behandelt, um zu ermöglichen, dass sich eine latente Pneumocystis carinii-Infektion entwickelt. Tetracyclin wurde ebenfalls verabreicht, um einen Schutz gegen bakterielle Infektionen zu bewirken. Testverbindung A wurde durch eine Sonde ab Tag 4 der Dexamethason-Behandlung mit einer Dosis von 100 mg/kg/Tag verabreicht. Zwei Batten-Kontrollgruppen wurden nur mit Dexamethason und Tetracyclin behandelt. Eine weitere Gruppe Ratten erhielt Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfamethoxazol, 50 + 250 mg/kg/Tag, oral), anstelle der Testverbindung.
  • Am Ende der Testperiode wurden die Tiere geopfert und Autopsien durchgeführt. Die Lungen wurden entfernt und die rechte Lunge seziert. Ein Abdruck wurde auf Mikroskopträgern gemacht und mit Toluidinblau angefärbt. Eine Hälfte der Lunge wurde in Formalin gelegt, in Paraffinblöcke eingebracht, zerschnitten und durch die Gomori-Methanaminsilbernitrat-Methode angefärbt.
  • Nach Autopsie wurde das Ausmass der P. carinii-Pneumonitis in einer codierten Studie bewertet als 0, wenn kein Organismus beobachtet wurde; 1+, wenn P. carinii-Cysten versprengt verteilt mit weniger als einer pro 25 Hochleistungsfeldern (high power field h.p.f.) beobachtet wurden; 2+, wenn fokale Flächen von P. carinii-Pneumonitis von 10 bis 25 h.p.f. normaler Lunge umgeben waren; und 3+, wenn die Lunge diffus und ausgedehnt mit Organismen in beinahe allen h.p.f.s. befallen war. ERGEBNISSE Anzahl Ratten Frühe Todesfälle oder Kannibalismus Anzahl Ratten mit P. carinii-Pneumonitis Anzahl Ratten mit PCP/Anzahl der getesteten Ratten Testverbindung Kontrolle * ein früher Todesfall, vermutlich aufgrund der Sondenernährung, ein Fall von Kannibalismus
    • (b) Prophylaxe:
  • Eine weitere Testserie wurde unter Verwendung der gleichen allgemeinen Methode wie oben beschrieben durchgeführt. Die Verbindung A wurde in verschiedenen Dosiskonzentrationen durch Sondenernährung und in der Nahrung verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 P. carinii-Ausmass nach Prophylaxe: Histopathologie der Lungenschnitte (Gomori-Grocott-Färbung) Gruppe (Dosis pro kg/Tag) S=Sonde, R=Rationen Anzahl der getesteten Ratten pro Gruppe Anzahl der ausgewerteten Ratten* Anzahl mit P. carinii-Pneumonitis Gesamtzahl Kontrolle: kein Medikament * - Unter Ausschluss zufälliger Todesfälle (Sondenernährung) und kannibalisierter Ratten.
    • (c) Behandlung:
  • Gruppen mit 10 Ratten wurden mit Dexamethason und Tetracyclin 4 bis 6 Wochen behandelt, wie in Experiment (a) oben beschrieben wurde. Drei Rattengruppen wurden mit Testverbindung A, beginnend nach 4 Wochen Immunsuppression, als sich Pneumocystis carinii-Pneumonie (PCP) entwickelt hatte, behandelt. Eine weitere Gruppe von Ratten in einer Parallelstudie wurde mit Testverbindung A nach 6 Wochen Immunsuppression behandelt, als die PCP-Infektion in einem fortgeschrittenen Stadium war.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. TABELLE 3 P. carinii-Ausmass nach Prophylaxe: Histopathologie der Lungenschnitte (Gomori-Grocott-Färbung) Gruppe (Dosis pro kg/Tag) S=Sonde, R=Rationen Anzahl der getesteten Ratten pro Gruppe Anzahl der ausgewerteten Ratten* Anzahl mit P. carinii-Pneumonitis Gesamtzahl Kontrolle: kein Medikament *5/10 Ratten wurden nach 4 Wochen Immunsuppression geopfert, d.h. zu dem Zeitpunkt, als die Behandlung mit therapeutischen Arzneimitteln begonnen wurde. Verabreichung von Dexamethason und Tetracyclin wurde während des Experiments bei allen Tieren fortgesetzt. (a) Behandlung mit Testverbindung begann nach 4 Wochen Dexamethason (b) Behandlung mit Testverbindung begann nach 6 Wochen Dexamethason
    • (d) Behandlung:
  • Gruppen von je 15 Ratten wurden mit Dexamethason und Tetracyclin 4 Wochen lang behandelt, wie in Experiment (a) oben beschrieben wurde. Die Testverbindungen (A) bis (E) wurden oral durch Magenintubation vom Beginn der 5. Woche bis zum Ende der 7. Woche verabreicht.
  • Parallel zu jeder Testverbindung wurde Celacol an eine Gruppe Ratten als Kontrolle verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4 Testverbindung Gruppe (Dosis/kg/Tag) Note Anzahl infiziert/Anzahl untersucht Prozentsatz infiziert Celacol

Claims (6)

1. Verwendung eines Naphthochinons der allgemeinen Formel (II)
worin
R³ ein nicht-aromatischer C&sub1;&submin;&sub3;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist, der wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halo, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, substituiert ist, wobei jede solche Phenylgruppe oder -einheit wahlweise substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy, Halogen, Halo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; und
R&sup4; ist:
Hydroxy; Halogen; eine OCOR&sup5;-Gruppe, worin R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei jede solche R&sup5;-Gruppe wahlweise z.B. durch Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Carboxy oder Hydroxy substituiert ist;
eine OR&sup6;- oder SR&sup6;-Gruppe, worin R&sup6; eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, wie für R&sup5; definiert, ist; oder
eine NR&sup7;R&sup8;-Gruppe, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen oder die Gruppe NR&sup7;R&sup8; einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring darstellt, der wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann;
und physiologisch annehmbaren Salzen und anderen physiologisch funktionellen Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Mensch und Tier.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Naphthochinon ausgewählt ist aus:
2-(4-t-Butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon,
2-(4-t-Butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon,
2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-chlor-1,4-naphthochinon und physiologisch annehmbaren Salzen und physiologisch funktionellen Derivaten davon.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 von 2-[4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3- hydroxy-1,4-naphthochinon oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder eines anderen physiologisch funktionellen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugern.
4. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in der Form des trans- Isomers oder einer Mischung von cis- und trans-Isomeren, die mindestens 95 % trans-Isomer enthält, vorliegt.
5. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Naphthochinon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, angepasst zur nasalen Verabreichung.
6. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Naphthochinon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, angepasst zur pulmonalen Verabreichung.
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