DE68916443T2

DE68916443T2 - Arzneimittel zur behandlung von kryptosporidiose.

Info

Publication number: DE68916443T2
Application number: DE68916443T
Authority: DE
Inventors: Victoria Latter
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2009-10-27
Also published as: EP0496729A1; HU208625B; CA2001566A1; ATE107504T1; DK50092D0; IE893450A1; EP0496729B1; AU4519289A; WO1991005550A1; HU9201295D0; MC2203A1; DK50092A; DE68916443D1; JPH05502435A; AU637772B2; HUT60431A; ZA898143B; GB8923254D0; KR920703038A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung und der Prophylaxe von Kryptosporidiose. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon und seiner physiologisch annehmbaren Salze und anderen physiologisch funktionellen Derivaten bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Kryptosporidiose.
Kryptosporidiose ist eine durch Organismen des Genus Cryptosporidium, beispielsweise C. parvum, verursachte Infektion. Diese parasitären Organismen wurden in einer Vielzahl von Säugern gefunden, einschließlich Rindern, Schafen, Pferden, Schweinen und Menschen. Der Parasit findet sich im allgemeinen im Darm, wo er an den Mikrozotten der Epithelialzellen der Zotten anhaftet, was zu einer Zottenatrophie führt, die eine beeinträchtigte Verdauung und Futteraufnahme sowie Diarrhoe verursacht. Bei Nutztieren findet sich Kryptosporidiose insbesondere bei Neugeborenen, insbesondere Kälbern. Die derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungen, die Sulfadimidin und Sulfachinoxalin umfassen, haben sich als unzuverlässig erwiesen.
Kryptosporidien sind auch in Wasserreservoiren gefunden worden und es scheint so zu sein, daß sie durch die derzeitigen Wasseraufbereitungsmethoden nicht beseitigt werden. Es ist bekannt, daß die Verunreinigung der Trinkwasserversorgung zu einem weitverbreiteten Ausbruch der Kryptosporidiose bei der menschlichen Bevölkerung führt.
Bei Menschen kann die Infektion mit Kryptosporidien Fieber, Übelkeit, Bauchkrämpfe, Erbrechen und schwere Diarrhoe mit dem zusätzlichen Risiko der Entwässerung und Hypotension verursachen.
Patienten mit bereits geschwächtem Zustand, wie Kinder und ältere Menschen, sind daher für durch Kryptosporidien verursachte Infektionen besonders empfänglich. Kryptosporidiose kann auch ein extrem schwächender und komplizierender Faktor bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem (d. h. Patienten mit geschädigtem oder unzureichendem Immunsystem) sein, die an einer Vielzahl von verschiedenen Infektionen leiden. Es existiert eine Vielzahl von Umständen, bei denen das Immunsystem geschädigt oder unzureichend sein kann. So ist beispielsweise ein unzureichendes Immunsystem üblich bei unausgewachsenen oder frühgeborenen Kindern (Frühgeburten). Es kann sich auch durch eine Unterdrückung durch bestimmte Arzneimittel ergeben, die absichtlich verabreicht werden, beispielsweise an bestimmte Patienten, denen Organe transplantiert werden oder dort, wo es unvermeidlich ist, beispielsweise als Nebeneffekt der Krebs-Chemotherapie. Ein gestörtes Wachstum einer oder mehrerer Bestandteile des Immunsystems, beispielsweise bei bestimmten Formen des Krebses, können auch zu einer Beeinträchtigung des Immunsystems führen. Weiterhin kann eine Beeinträchtigung des Immunsystems durch Virusinfektionen einschließlich des HIV-Virus (Human Immunodeficiency-Virus) verursacht werden. Die Kryptosporidiose wird als eine mit HIV verknüpfte opportunistische Infektion betrachtet.
Wenngleich eine Untersuchung über die Behandlung der Kryptosporidiose bei AIDS-Patienten mit Erythromycin und Spiromycin berichtet hat, steht derzeit keine wirkliche Arzneimitteltherapie für diese Infektion zur Verfügung und die Behandlung umfaßt im allgemeinen eine Linderung der Symptome statt eine Bekämpfung des verursachenden Organismus. Es besteht daher ein Bedürfnis für chemotherapeutische Mittel zur Bekämpfung von Kryptosporidien.
Die Verbindung 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon ist beispielsweise bereits in dem europäischen Patent Nr. 123 238 beschrieben worden, welches 2-substituierte 3-Hydroxy-1,4-naphthochinone der Formel (I) betrifft
worin entweder R¹ Wasserstoff und R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aralkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, Phenyl, das durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, Halogen und Perhalo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten oder R¹ und R² jeweils C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Phenyl bedeuten und n Null oder 1 ist, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon. Es wird angegeben, daß die Verbindungen eine Antiprotozoen-Wirkung aufweisen. Insbesondere ist angegeben, daß Verbindungen der Formel (I), worin n Null ist, wirksam sind gegen den beim Menschen auftretenden Malariaparasiten Plasmodium falciparum und auch gegen Eimeria-Spezies, wie E. tenella und T. parva. Unter den spezifisch genannten und durch Beispiele verdeutlichen Verbindungen findet sich die Verbindung der Formel (I), worin n Null, R¹ Wasserstoff und R² 4-Chlorphenyl bedeuten, d. h. 2-[4- (4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon.
T.M. Joes gibt in "Presentation at Interims", 27. April 1989, an: "Wellcome genießt seit vielen Jahren einen beneidenswerten Ruf für sein Verständnis von parasitären Erkrankungen und ich habe die Freude zu berichten, daß unsere Anti-Malaria-Verbindung nunmehr zum ersten Mal am Menschen untersucht worden ist und gute Blutspiegel gezeigt hat. Wir überführen diese Verbindung nunmehr in eine volle klinische Untersuchung" und "Interessanterweise sind mehrere Infektionskrankheiten des Menschen mit protozoischen Parasitenerkrankungen verknüpft (beispielsweise PCP, Toxoplasmose und durch Cryptosporidium verursachte Erkrankungen). Wir haben vorläufige Laboratoriumsergebnisse, die zeigen, daß Verbindungen, wie unsere Anti-Malaria-Verbindung, diese Mikroorganismen inhibieren und wir haben ein aktives Arbeitsprogramm aufgestellt, um ihr Potential in dieser Richtung zu untersuchen.
Eine Veröffentlichung von V.S. Latter in Int. Congr. Ser. - Excerpta Med., Vol. 750 (1987), S. 661-664 beschreibt die Entwicklung von 2-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon als Anti-Malaria-Mittel durch Wellcome bis zum Stadium der Untersuchung an menschlichen Freiwilligen, die auftretenden Stoffwechselprobleme, die seine Entwicklung gestoppt haben, und die Feststellung, daß 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon offenbar von diesen Problemen frei und gegen Plasmodium falciparum wirksam ist.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß 2-[4-(4-Chlorphenyl)- cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon, das durch die folgende Formel (II) wiedergegeben werden kann:
in vivo eine Wirkung gegen experimentell verursachte Kryptosporidien-Infektionen in Ratten besitzt. Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (II) und der physiologisch annehmbaren Salze und anderen physiologisch funktionellen Derivate davon zur Herstellung eines Arznelmittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Kryptosporidiose in Säugern (einschließlich Menschen).
Die Vorbeugung der Kryptosporidiose ist besonders wichtig bei Wirtsorganismen mit beeinträchtigtem Immunsystem, wie sie oben angesprochen worden sind. Im Fall der durch eine HIV-Infektion verursachten Immunosuppression kann eine Prophylaxe fürjene Patienten erforderlich sein, die als HIV-serumpositiv diagnostiziert worden sind, d. h. Antikörper gegen HIV aufweisen, und jene, bei denen eine progressive allgemeine Lymphadenopathie (PGL) oder der AIDS- verknüpfte Komplex (ARC) auftritt, oder auch für Patienten, die an AIDS leiden.
Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (II) kann mit geeigneten Basen Salze bilden, und physiologisch annehmbare Salze der Verbindung (II) schließen Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calciumsalze), Salze mit organischen Basen, wie Phenylethylbenzylamin, Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin und Diethanolamin; und Salze mit Aminosäuren, beispielsweise mit Lysin und Arginin, ein.
Physiologisch funktionelle Derivate sind Derivate, die in vivo entweder durch den Wirtsorganismus oder den Parasiten in eine Verbindung der Formel (II) umgewandelt werden.
Es versteht sich, daß die Verbindung der Formel (II) als cis- oder trans-Isomeres vorliegen kann, d. h. daß der Cyclohexylring durch den Naphthochinonkern und die Chlorphenylgruppe cis- oder trans-substituiert sein kann. Erfindungsgemäß können sowohl cis- als auch die trans-Isomeren als auch Mischungen davon in beliebigen Verhältnissen verwendet werden. Wenn die Verbindung in Form einer Isomerenmischung vorliegt, ist das trans-Isomere im allgemeinen in einer Menge von etwa 50 % vorhanden oder wird das überwiegende Isomer sein, wenngleich die Verwendung von Mischungen, bei denen das cis-Isomere überwiegt, erfindungsgemäß ebenfalls möglich ist. Das spezifische Verhältnis der Isomeren kann in beliebiger Weise variiert werden; typische Mischungen schließen jene ein, bei denen das cis/trans-Isomerenverhältnis etwa 1:1, 40:60 und 5:95 beträgt. Erfindungsgemäß ist die Verwendung des trans-Isomeren der Verbindung der Formel (II) oder einer Mischung aus seinen cis- und trans-Isomeren, die mindestens 95 %, beispielsweise 99 %, des trans-Isomeren enthält, bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (II) kann auch in tautomerer Form vorliegen, in der die Hydroxylgruppe ihr Proton an eine der Oxogruppen abgegeben hat, wobei die Verwendung solcher tautomerer Formen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt. Es wird jedoch angenommen, daß die stabile Form die durch die Formel (II) wiedergegebene ist.
Es versteht sich, daß die Menge der Verbindung der Formel (II) oder ihres Salzes oder anderen physiologisch funktionellen Derivats, die für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe der Kryptosporidiose verwendet wird, unter anderem von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Gewicht des zu behandelnden Säugers (beispielsweise Menschen) und der Schwere des zu behandelnden Zustands abhängt. Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis zur Verabreichung an den Menschen in einem Arzneimittel zur Behandlung der Kryptosporidiose im Bereich von 1,0 mg bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, beispielsweise 10 mg/kg bis 100 mg/kg, insbesondere 25 bis 100 mg/kg. Es ist ersichtlich, daß bei der Verabreichung an Neugeborene niedrigere Dosierungen erforderlich sein können.
Zur prophylaktischen Behandlung kann die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon auch weniger häufig verabreicht werden, beispielsweise als Einzeldosis an alternierenden Tagen ein- oder zweimal wöchentlich oder ein- oder zweimal pro Monat. Die Dosierung bei der prophylaktischen Behandlung hängt unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung und dann, wenn eine Depotform oder eine Formulierung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung verwendet wird, von der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ab. So liegt eine für die einmal wöchentliche Verabreichung geeignete prophylaktische Dosis im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg, beispielsweise 0,5 bis 50 mg/kg und insbesondere 5 bis 50 mg/kg.
Es versteht sich, daß die oben angesprochenen Dosierungen auf die Verbindung der Formel (II) per se bezogen sind.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung liegt die Verbindung der Formel (II) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder ihr anderes physiologisch funktionelles Derivat vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung vor.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten den Wirkstoff (d. h. die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein anderes physiologisch funktionelles Derivat davon) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkstoffen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne annehmbar sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den zu behandelnden Patienten nicht schädlich sind.
Die Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz oder ihr anderes physiologisch funktionelles Derivat kann geeigneterweise als pharmazeutische Formulierung in Einheitsdosisform vorliegen. Eine geeignete Einheitsdosisformulierung enthält den Wirkstoff in einer Menge von 10 mg bis 3 g, beispielsweise 50 mg bis 3 g. Eine typische Einheitsdosis kann beispielsweise 50 mg, 1 g, 2 g oder 3 g des Wirkstoffs enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen schließen jene ein, die für die orale, topische (einschließlich dermale, bukkale und sublinguale), rektale und parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung als auch zur Verabreichung über Nasen-Magen-Sonden geeignet sind. Die Formulierung kann geeignetenfalls bequem in diskreten Einheitsdosierungen vorliegen, die mit Hilfe irgendwelcher auf dem Gebiet der Pharmazie bekannter Methoden hergestellt werden können. Sämtliche Methoden umfassen das Vereinigen des aktiven Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder Trägern beider Art und erforderlichenfalls anschließendes Formen des Produkts zu der gewünschten Zubereitung.
Die für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden im häufigsten Fall als Einheitsdosisformulierungenverabreicht, wie Boli, Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Eine Tablette kann man durch Pressen oder Formen herstellen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Gepreßte Tabletten kann man durch Verpressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie eines Pulvers oder eines Granulats, das gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Schmiermittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel vermischt wird, in einer geeigneten Vorrichtung herstellen. Geformte Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man ein inertes flüssiges Verdünnungsmittel formt. Die Tabletten können gegenbenfalls beschichtet und können, wenn sie nicht beschichtet sind, gegebenenfalls mit Kerben versehen werden. Kapseln kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff entweder allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in die Kapselschalen einbringt und diese in üblicher Weise verschließt. Cachets sind den Kapseln analog, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem (oder den) Hilfsstoff(en) in einer Reispapierhülle eingebracht wird. Die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein anderes physiologisch funktionelles Derivat davon kann auch in die Form eines dispergierbaren Granulats gebracht werden, das vor der Verabreichung in Wasser suspendiert oder auf Nahrungsmittel aufgestreut werden kann. Das Granulat kann beispielsweise in ein Sachet verpackt werden. Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen, die einen flüssigen Träger umfassen, können in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder in einer nichtwäßrigen Flüssigkeit oder in einer flüssigen Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen.
Formulierungen für die orale Verabreichung schließen Formen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung ein, d. h. Tabletten, bei denen der Wirkstoff in einer geeigneten, die Freisetzung steuernden Matrix formuliert ist oder mit einem die geeignete Wirkstofffreisetzung sicherstellenden Film beschichtet ist. Solche Formulierungen sind für die prophylaktische Verwendung besonders geeignet.
Der Wirkstoff kann auch in einer für die Verabreichung über eine Nasen- Magen-Sonde geeigneten Lösung oder Suspension formuliert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen, die für die rektale Verabreichung geeignet sind, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden im bevorzugtesten Fall als Einheitsdosissuppositorien verabreicht. Geeignete Träger schließen Kakaobutter und andere üblicherweise verwendete Materialien ein. Die Suppositorien können in geeigneter Weise durch Vermischen des Wirkstoffs mit dem (oder den) erweichten oder geschmolzenen Träger(n) gefolgt von Kühlen und Formen in entsprechenden Formen hergestellt werden.
Für die parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen schließen sterile Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs in wäßrigen oder öligen Trägern ein. Injizierbare Präparate können für die Bolusinjektion oder für eine kontinuierliche Infusion ausgelegt sein. Solche Präparate liegen bequemerweise in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern vor, die nach dem Beschicken mit der Zubereitung bis zur Verwendung versiegelt werden. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, der dann vor der Verwendung mit einem geeigneten Trägermaterial, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser in die flüssige Form gebracht wird.
Die Verbindung der Formel (II) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder ihr anderes physiologisch funktionelles Derivat kann auch als ein Depotpräparat mit Langzeitwirkung formuliert werden, die durch intramuskuläre Injektion oder durch Implantieren, beispielsweise durch subkutanes oder intramuskuläres Implantieren, verabreicht wird. Depotpräparate schließen beispielsweise geeignete polymere oder hydrophobe Materialien oder Ionenaustauscherharze ein. Solche langwirkenden Zubereitungen sind besonders geeignet für die prophylaktische Anwendung.
Es versteht sich, daß die oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen für die verschiedenartigen Verabreichungswege neben den angesprochenen Trägerbestandteilen geeigneterweise einen oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile enthalten können, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Aromatstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, Konsevierungsmittel (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, sowie Substanzen, die dazu geeignet sind, die Zubereitung mit dem Blut des angestrebten Empfängers isotonisch zu machen.
Die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein anderes physiologisch funktionelles Derivat davon kann erfindungsgemäß auch in Kombination oder gleichzeitig mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, beispielsweise Mitteln, die bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem verwendet werden, einschließlich antibakteriellen Mitteln; antifungistischen Mitteln; Antikrebsmitteln, wie Interferonen, beispielsweise α-Interferon; antiviralen Mitteln, wie Azidothymidin (AZT, Zidovudine); Immunstimulierungsmitteln und Immunmodulatoren. Die Verbindung der Formel (II) kann auch in Kombination mit einer 4-Pyridinol-Verbindung, wie sie in der EP-A-123 239 beschrieben ist, beispielsweise 3,5-Dichlor- 2,6-dimethylpyridinol (Meticlorpindol) verabreicht werden. Die Verbindung der Formel (II) kann auch in Kombination oder zusammen mit gegen Diarrhoe wirkenden Mitteln verabreicht werden, wie Loparamid-hydrochlorid und/oder Diphenoxylat-hydrochlorid, oder mit Morphinsulfat. Man kann auch gleichzeitig eine orale Rehydrationstherapie durchführen.
Zubereitungen, die für die Verwendung in der Veterinärmedizin geeignet sind, schließen jene ein, die für die orale, parenterale und intrarumenale Verabreichung geeignet sind.
Für die orale Verabreichung geeignete Verbindungen schließen Tränkpräparate (orale flüssige Dosierung), die Lösungen oder Suspensionen sein können; Tabletten, Boli, Pasten oder im Futter zu verabreichende Präparate in Form von Pulvern, Granulaten oder Pellets, ein.
Alternativ können Veterinär-Zubereitungen derart ausgelegt sein, daß sie parenteral durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion einer sterilen Lösung oder Suspension verabreicht werden können oder durch Implantation in Form einer Intramammärinjektion, bei der eine Suspension oder Lösung über die Zitze in das Euter eingeführt wird.
Für die intrarumenale Injektion können die erfindungsgemäßen Zubereitungen Lösungen oder Feststoffe oder Mikrokapsel-Suspensionen sein. Typischerweise sind die Zubereitungen den oral zu verabreichenden flüssigen Präparaten oder parenteral zu verabreichenden Präparaten, wie sie oben beschrieben worden sind, ähnlich. Solche Zubereitungen werden direkt in den Pansen injiziert, im allgemeinen über die Seite des Tieres, beispielsweise mit Hilfe einer Injektionsspritze und einer Nadel oder durch eine automatische Injektionsvorrichtung, die dazu geeignet ist, Einzeldosierungen oder Mehrfachdosierungen abzugeben.
Für die veterinärmedizinische Verabreichung wird die Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz oder anderes physiologisch funktionelles Derivat vorzugsweise mit einem oder mehreren veterinärmedizinisch annehmbaren Trägern formuliert.
Zur oralen Verabreichung können feinteilige Pulver oder Granulate Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, mineralische Träger etc., Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polysorbate, wie Tweens (Tween ist ein eingetragenes Warenzeichen) oder Spans (Span ist ein eingetragenes Warenzeichen) enthalten und können in Form eines Tränkprodukts in Wasser oder eines Sirups, in Form eines Bolus, einer Paste oder eines Futterpräparats, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in nichtwäßriger Dispersion oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup verabreicht werden. Falls erwünscht oder notwendig, können Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und Emulgiermittel zugegeben werden. Wenn die orale Verabreichung angestrebt wird, wird ein Bolus mit Rückhalteeinrichtungen versehen, um ein Ausspeihen zu verhindern und kann beispielsweise mit einem Material mit hoher Dichte, wie Eisen oder Wolfram oder dergleichen, beschwert werden oder kann über seine Form zurückgehalten werden, beispielsweise durch Flügel, die nach der Verabreichung ausgespreizt werden. Boli können Sprengmittel, wie Maisstärke oder Calcium- oder Natriummethylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, Pflanzengummen auf Guarbasis, Natriumalginate oder Natriumstärkeglykolate; Granuliermittel oder Bindemittel, wie Stärke in Form von Schleim, Stärkederivate, wie "Snow Flake" (Snow Flake ist ein eingetragenes Warenzeichen), Cellulosederivate, wie Talkum, Calciumstearat, Methylcellulose, Gelatine oder Polyvinylpyrrolldon, und/oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure, enthalten.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in die Form von sterilen Injektionslösungen gebracht werden, die Antioxidantien oder Puffer enthalten, oder in die Form von injizierbaren Suspensionen. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser im Fall von Suspensionen und organische Lösungsmittel ein, wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Ethyllactat. Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Alkohole, z. B. Ethanol, Glykole, z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol und Hexamethylenglykol, Polyethylenglykole, die 2 bis 159 Ethylenglykolmonomer-Einheiten enthalten und durchschnittliche Molekulargewichte von etwa 90 bis 7500 aufweisen. Glycerinformal, Glykofural, Glycerin, Isopropylmyristat, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Polyethylenglykolether aus Tetrahydrofurfurylalkohol und Diethylenglykol und fixierte und neutrale Öle, beispielsweise fraktioniertes Kokosnußöl. Die parenteral zu verabreichenden Zubereltungen können auch isotonische Mittel enthalten.
Für die veterninärmedizinische Verwendung kann die Verbindung der Formel (II) zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, die auf dem Gebiet der Tierheilkunde verwendet werden, beispielsweise zusammen mit Mitteln gegen Kokzidien und/oder Heilerien verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) sind in der EP- 1123 238 beschrieben und ein spezifisches Verfahren wird durch das Beispiel 3 erläutert.

Beispiel 1

Die folgenden Beispiele verdeutlichen unter Bezugnahme auf die Verbindung der Formel (II) per se pharmazeutische und veterinärmedizinische Zubereitungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können.

A. Injizierbare Lösung

Eine Lösung für die intramuskuläre Injektion kann hergestellt werden durch Vermischen von: Verbindung der Formel (II) Dimethylsulfoxid Sorbitanmonooleat Maisöl

B. Injizierbare Lösung

Die folgende injizierbare Formulierung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Verbindung der Formel (II) N-Methyl-pyrrolidon Tween 80 (Tween ist ein eingetragenes Warenzeichen) Span 80 (Span ist ein eingetragenes Warenzeichen) Miglyol 812 (Miglyol ist ein eingetragenes Warenzeichen) C. Tablette Verbindung der Formel (II) Lactose BP Mikrokristalline Cellulose BP ("Avicel pH 101") (Avicel ist ein eingetragenes Warenzeichen) Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose BP ("LHPC LH-11") (LHPC LH-11 ist ein eingetragenes Warenzeichen) Natriumstärkeglykolat BP ("Explotab") (Explotab ist ein geintragenes Warenzeichen) Povidone BP ("K30") (K30 ist ein eingetragenes Warenzeichen) Magnesiumstearat BP D. Oral zu verabreichende Suspension Verbindung der Formel (II) Avicel RC 591 (Avicel ist ein eingetragenes Warenzeichen) Saccharosesirup Methylhydroxybenzoat Farbstoff Kirscharoma Tween 80 (Tween ist ein eingetragenes Warenzeichen) Wasser E. Injizierbare Suspension Verbindung der Formel (II) Polyvinylpyrrolidon (PVP) Tween 80 (Tween ist ein eingetragenes Warenzeichen) Methylhydroxybenzoat Wasser für Injektionszwecke F. Kapsel Verbindung der Formel (II) Stärke 1500 Magnesiumstearat
Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln abgefüllt.

G. wäßrige Suspension

Man bereitet eine wäßrige Suspension wie folgt: Verbindung der Formel (II) Neosyl (Neosyl ist ein eingetragenes Warenzeichen) Bentonit Glycerine Natriumbenzoat Bevaloid 35/2 (Bevaloid ist ein eingetragenes Warenzeichen) Thymol Wasser

H. Salzblock

Man bereitet einen Salzblock durch Vermischen einer feinteiligen Verbindung der Formel (II) (0,5 Gew.-Teile) mit Natriumchlorid (99,5 Gew.-Teile) und Verpressen der Mischung zu Blöcken.

I. Paste

Man bereitet die folgende Paste: Verbindung der Formel (II) Traganthgummi Bevaloid 35/3 (Bevaloid ist ein eingetragenes Warenzeichen) Nipagin "M" (Nipagin ist ein eingetragenes Warenzeichen) Glycerin Wasser
Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindung der Formel (II) wird durch das folgende Beispiel erläutert.

Biologische Testergebnisse

Beispiel 2

Wirkung gegen Kryptosporidiose

Untersuchte Verbindung

A: 2-[trans-4-(Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon.

Methode

Man verabreicht Dexamethason an Gruppen von Ratten (Körpergewicht ca. 200 g) über das Trinkwasser während 10 Tagen vor der Inokulation mit C. parvum-Oozysten. Man behandelt die Tiere mit der zu untersuchenden Verbindung während 11 Tagen nach dem Zeitpunkt der Oozysten-Inokulation. Die zu untersuchende Verbindung wird oral durch Einstopfen in den Schlund verabreicht, und zwar in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag und in dem Futter, welches die Tiere in einer Menge von ca. 115 mg/kg des Wirkstoffs/Tag aufnehmen. Eine Kontrollgruppe von mit Dexamethason behandelten Ratten wird nicht mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt. Am Ende der Behandlungsdauer wird die Anzahl der Cryptosporidium/Ileuszotten und Oozysten-Ausscheidung in den Exkrementen von mit der zu untersuchenden Verbindung behandelten Tieren mit den Zahlen der Vergleichsgruppe verglichen.
Die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse lassen erkennen, daß die entweder durch Einstopfen in den Schlund oder über das Futter verabreichte untersuchte Verbindung den Infektionsgrad im Vergleich zu den Kontrolltieren deutlich verringert. TABELLE 1 Untersuchte Verbindung Kontrolle Einstopfen in den Schlund Futter Anzahl der Tiere pro Gruppe Anzahl der überlebenden Tiere pro Gruppe Organismus/Zotte (Bereich) (Durchschnittswert) (Mittelwert)

Beispiel 3

2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon

a) 4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure

Man verrührt Acetylchlorid (30 g) und feinpulveriges Aluminiumchlorid (60 g) in Schwefelkohlenstoff (120 ml) und kühlt dann in einem CO&sub2;/Oxitol-Bad auf -50ºC ab. Man gibt tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur der Reaktionsmischung bei -20ºC zuvor auf -50ºC abgekühltes Cyclohexen (30g) zu. Man rührt die Mischung während weiterer 60 Minuten bei -50ºC und dekantiert das Lösungsmittel dann ab unter Zurücklassung eines gummiartigen orangefarbenen Komplexes. Man gibt wenig Chlorbenzol zu, während dem man das Material auf Raumtemperatur sich erwärmen läßt, bei der man dann den Rest des Chlorbenzols (insgesamt 300 ml) zusetzt. Man erhitzt die in dieser Weise erhaltene Lösung unter Rühren während 3 Stunden auf 40ºC, gießt auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, trennt die organische Schicht ab, wäscht mit 2M Chlorwasserstoffsäure, 2M Natriumhydroxid und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man destilliert das Produkt im Vakuum, fängt die bei 140 - 154ºC (0,1 mmHg) siedende Fraktion auf, verdünntmit einem gleich großen Volumen Petrolether (40 - 60), kühlt auf -6ºC ab, leitet einen kontinuierlichen Stickstoffgasstrom hindurch und gewinnt den abgetrennten farbigen Feststoff.
Man gibt Brom (2,8 ml) bei 0ºC zu einer Lösung von Natriumhydroxid (6,2 g) in Wasser (42 ml). Man löst das in der obigen Weise erhaltene substituierte Hexahydroacetophenon (3,1 g) in Dioxan (15 ml) und gibt die kalte Hypobromit-Lösung zu, wobei man die Reaktionsmischung unterhalb 20ºC hält. Man rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen. Man gibt Natriummetabisulfit zur Zerstörung des überschüssigen Hypobromits zu, kühlt die Mischung und säuert an unter Bildung eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure erhält. Schmelzpunkt: 254 - 256ºC.

b) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-chlor-1,4-naphthochinon

Man erhitzt eine Mischung aus 2-Chlor-1,4-naphthochinon (3,95g, 0.02 Mol), 4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure (4,9g. 0,02 Mol) und pulverförmigem Silbernitrat (1,05 g, 0,0062 Mol) unter heftigem Rühren in 40 ml Acetonitril zum Sie den am Rückfluß. Man gibt dann im Verlaufe von 1 Stunde tropfenweise eine Lösung vonAmmoniumpersulfat (12,0g. 0,0525 Mol) in 50 ml Wasser zu. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt während 30 Minuten in Eis, wonach man abfiltriert und den zurückbleibenden klebrigen Feststoff zweimal mit siedendem Chloroform extrahiert, um anorganische Materialien zu entfernen. Man zieht das Chloroform durch Verdampfen ab unter Hinterlassung eines gelbbraunen Feststoffs (ca. 2,7 g). Man löst ihn in 40 ml siedendem Acetonitril und entfernt eine geringe Menge unlöslichen Materials durch Filtration. Beim Kühlen scheidet sich die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen aus (550 mg). Schmelzpunkt: 172 - 175ºC.
NMR-Spektrum: δH (d&sub6;-DMSO), 8,05 (2H, mult., β-Naphth), 7,85 (2H, mult., α-Naphth), 7,30(4H. s., PhH), 3.30(1H, br. t., CH), 2,67(1H, br. t., CH), 1,2 - 2,4 (7H, mult., 4xCH&sub2;).

c) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon

Man suspendiert das Produkt der Stufe (b) in 10 ml siedendem Methanol und gibt tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten 0,55 g Kaliumhydroxid in 5,5 ml Wasser zu. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, bis sich (nach ca. 6 Stunden) eine dunkelrote Lösung bildet, wonach man vorsichtig und tropfenweise 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zusetzt. Man kühlt die Mischung, filtriert und wäscht den festen Rückstand gut mit Wasser. Man stellt die Wasserwaschflüssigkeiten sauer und filtriert. Die vereinigten festen Rückstände (500 mg) mit einem Schmelzpunkt von 200 - 209º werden aus Acetonitril umkristallisiert und ergeben die Titelverbindung in Form des trans-Isomeren (300 mg). Schmelzpunkt: 216 - 219ºC.

Claims

1. Verwendung von 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder eines anderen physiologisch funktionellen Derivats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Kryptosporidiose bei Tieren.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin 2-[4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-3- hydroxy-1,4-naphthochinon in Form seines trans-Isomeren oder einer Mischung aus seinen cis- und trans-Isomeren, die mindestens 95 % des trans-Isomeren enthält, verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Arzneimittel zur Verabreichung von 25 bis 100 mg der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder eines anderen physiologisch funktionellen Derivats davon pro Kilogramm Körpergewicht des Tiers pro Tag bei der Behandlung von Kryptosporidiose angepaßt ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Arzneimittel zur Verabreichung von 5 bis 50 mg der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder eines anderen physiologisch funktionellen Derivats davon pro Kilogramm des Körpergewichts des Tiers pro Woche bei der Prophylaxe von Kryptosporidiose angepaßt ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Tier ein Mensch ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin der Mensch ein beeinträchtigtes Immunsystem besitzt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin der Mensch eine HIV-Infektion aufweist.