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DE2817112C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2817112C2
DE2817112C2 DE2817112A DE2817112A DE2817112C2 DE 2817112 C2 DE2817112 C2 DE 2817112C2 DE 2817112 A DE2817112 A DE 2817112A DE 2817112 A DE2817112 A DE 2817112A DE 2817112 C2 DE2817112 C2 DE 2817112C2
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DE
Germany
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dichloro
propionanilide
cyclopentyl
radical
trans
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Application number
DE2817112A
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English (en)
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DE2817112A1 (de
Inventor
Jacob Kalamazoo Mich. Us Szmuszkovicz
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft Antidepressiva, die amino-cycloaliphatische Amide pharmazeutischer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel mit cis- und trans-N-(2-Amino­ cyclopentyl)-N-alkanoylanilidverbindungen oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen. Es hat sich gezeigt, daß die betreffenden Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem wirkende Antidepressionseigenschaften aufweisen, die sie nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva befähigen.
Von W. G. Stoll und Mitarbeitern wird in "Helvetica Chemica Acta", Band 34, Seiten 1937 bis 1943 (1951) über N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)-anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, daß derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäß als Antidepressiva verwendbaren Verbindungen.
J. W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit "The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Teil I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene" betitelten Artikel in "J. Chem. Soc. (London) (1972)", Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-Morpholin- 1-yl-cyclohexyl)-phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die Antidepressiva der Erfindung.
Ferner berichten J. W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit "Chemistry and Biological Activity of N-substituted Hydroxylamines" betitelten Artikel in "J. Pharmaceutical Sciences", Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis 1953 über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-Pyrroli­ dinyl)-cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirkenden Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z. B. [2-(N-Piperidinyl)-cyclohexyl]-(4-methoxyphenyl)-methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heißt es, daß beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-1,1-dimethyläthyl]-N-phenylhydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung anschließende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle läßt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemäßen Antidepressiva, auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen.
In Patent . . . (P 27 49 214.4) werden Antidepressiva beansprucht, die gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilide der Formel:
worin die Substituenten des Cyclopentylrings in 1- und 2-Stellung in cis- oder trans-Konfiguration angeordnet sein können und worin bedeuten:
Reinen C₁- bis C₃-Alkyl-, Vinyl-(CH=CH₂)-, C₃- bis C₆-Cycloalkyl- oder Methoxymethylrest, R₁entweder einen C₁- bis C₃-Alkylrest und R₂einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln: -CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅ (Benzyl),
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl; oder
R₁ und R₂bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring; Yund Z,die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen C₁- oder C₂-Alkylrest oder einen C₁- oder C₂-Alkyloxyrest, mit der Maßgabe, daß wenn der eine der beiden Reste Y und Z ein Trifluormethylrest ist, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet und daß, wenn einer ein Wasserstoffatom und der andere ein C₁- oder C₂-Alkyloxyrest ist, sich dieser in 3-Stellung befindet, und daß wenn beide Reste Y und Z für Halogenatome oder C₁- oder C₂-Alkyloxyreste stehen, sich diese in 3- und 4- bzw. 3- und 5-Stellungen befinden,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon enthalten.
Erfindungsgemäß werden nun die in Patent P 27 49 214.4 beschriebenen cis- und trans-N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilide dahingehend modifiziert, daß der Rest R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und der Rest R₂ für ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln:
-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl
steht.
Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 1 bis 100 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Laboratoriums-Versuchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die betreffenden Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltungkommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests ein höheres therapeutisches Verhältnis, d. h. einen höheren therapeutischen Index (höhere Aktivität und/oder geringere Toxizität) als das übliche Standardantidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen einzelnen Verabreichungen, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.
In der Formel I steht der Ausdruck "C₁- bis C₃-Alkylrest" für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest. Der Ausdruck "C₃- bis C₆-Cycloalkylrest" steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Der Ausdruck "C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylrest" umfaßt nichtbenachbarte Doppelbindungsgruppen, beispielsweise Allyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-pentenyl- und 2-Hexenylreste. "Halogenatome" sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
In Arzneimitteln bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche der angegebenen Formel, worin bedeutet:
R einen C₁- bis C₃-Alkylrest
R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder der Rest R₁ ein Wasserstoffatom und der Rest R₂ einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
mindestens einer der Reste Y und Z eines der genannten Halogenatome in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung,
oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Ganz besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl- oder -ethylamino)-cyclopentyl]-propionanilid und 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Die trans-Verbindungen der angegebenen Formel (I) erhält man wie folgt:
Die Umsetzung des Cyclopentenoxids der allgemeinen Formel IIIa mit einem Anilin unter bekannten Bedingungen liefert das N-(2-Hydroxycyclopentyl)-anilin der allgemeinen Formel IX, das bei der Umsetzung mit Chlorsulfonsäure in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 20° bis 30°C und anschließendem Erhitzen zusammen mit einem geeigneten wäßrigen C₁- bis C₃-Monoalkylamin oder wäßrigem Ammoniumhydroxid auf eine Temperatur von 100° bis 150°C während 40 bis 55 h bei erhöhtem Druck (2 bis 10 atm) das Diamin der allgemeinen Formel X liefert. Bei der Umsetzung des Diamins der Formel X mit 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat oder einer äquivalenten N-blockierenden Verbindung bei einer Temperatur von 20° bis 30°C während 1 bis 5 h in Gegenwart einer Base, z. B. Triäthylamin, erhält man die 2-(N-blockierte Amino)-Verbindung der allgemeinen Formel XI. Eine Acylierung der N-blockierten Verbindung der Formel XI mit dem gewünschten Säureanhydrid der Formel
durch 12- bis 30stündiges Erhitzen auf eine Temperatur von 90° bis 120°C liefert das N-blockierte Anilid der allgemeinen Formel XII. Eine Beseitigung des Schutzteils der 2-Aminofunktion des 2-N-blockierten Anilids der Formel XII erreicht man durch Umsetzen mit einem N-entblockierenden Mittel, z. B. Metallstaub in einer Säure, wie Zink in Essigsäure, in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol bei einer Temperatur von 20° bis 100°C während 2 bis 6 h. Zum Aufarbeiten, Isolieren und Reinigen bedient man sich in der organischen Chemie üblicher Standardverfahren.
Die cis-isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel:
erhält man durch Oxidation eines 2-Hydroxycyclopentylanilids der allgemeinen Formel:
mit einem bekannten Oxidationsmittel, z. B. Jones-Reagens zu einem Keton der allgemeinen Formel:
das bei der Umsetzung mit einem C₁- bis C₃-Monoalkylamin oder mit Ammoniumacetat in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumcyanborhydrid, ein Gemisch isomerer Aminoanilide der Formel:
liefert. Bei der chromatographischen Trennung der beiden Isomeren erhält man das cis-Aminoanilid der allgemeinen Formel XIV, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁- bis C₃-Alkylrest darstellt.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind:
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-äthylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-3-methyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
3-Brom-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid und
3-Fluor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
und insbesondere in trans-Konfiguration, und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.
Bei Standard-Labortierversuchen hat es sich gezeigt, daß insbesondere die bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit unsubstituierten Aminoresten oder mono-C₁- bis C₃-alkyl-substituierten Aminoresten in 2-Stellung des Cyclopentylrings starke antidepressive Eigenschaften aufweisen. So hat es sich beispielsweise gezeigt, daß die Verbindungen, 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid und 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid nach intraperetonealer Verabreichung bei den Standard-Yohimbintoxizitätspotenzierungs- und Oxotremorine­ hyperthermieantagonismus-Tests ED50-Werte von weniger als 1 mg/kg aufweisen. Dies deutet auf sehr starke antidepressive Eigenschaften der beiden genannten Verbindungen hin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1 trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid und sein p-Toluolsulfonatsalz (Methode A) A. trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl)-3,4-dichloranilin und sein Hydrochloridsalz
Eine Lösung von 200 g (1,23 Mol) 3,4-Dichloranilin, 400 ml Cyclopentenoxid und 2 ml konzentrierte Salzsäure wird 7 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das nichtumgesetzte Epoxid bei einer Temperatur von 60°C verdampft und der Verdampfungsrückstand mit überschüssiger ätherischer Salzsäure behandelt. Hierbei erhält man einen Sirup. Dieser wird mit 1000 ml Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus 1/5,5 (v/v) Methanol/Äther erhält man in 49%iger Ausbeute 170,0 g trans-3,4-Di­ chlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid.
B. trans-3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)-anilin
Eine gerührte Lösung/Suspension von 283 g (1,0 Mol) des gemäß A hergestellten Amino-Alkoholsalzes trans-3,4-Dichlor-N- (2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid in 2 Litern Methylenchlorid wird innerhalb von 4 h mit 129 g (1,1 Mol) Chlorsulfonsäure in 500 ml Methylenchlorid versetzt. Nachdem etwa die Hälfte der Zugabemenge zugesetzt ist, ist der Aminoalkohol vollständig in Lösung gegangen. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Methylenchlorid und Äthyläther gewaschen und danach in einem Ofen bei einer Temperatur von 45°C getrocknet wird. Hierbei erhält man in 81%iger Ausbeute 263 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)-anilin. Ein Teil des erhaltenen Produkts wird bei einer Temperatur oberhalb 200°C dunkel. Es schmilzt (unter Zersetzung) bei einer Temperatur von 217° bis 218°C.
C. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-Methylamino)-cyclopentyl]-anilin und sein Dihydrochloridsalz
228 g (0,7 Mol) 3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)-anilin wird bei einer Temperatur von 125°C 48 h lang mit 700 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung umgesetzt, wobei man trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin in Lösung erhält.
Das Reaktionsgemisch (etwa 1500 ml) wird mit einem 1 : 1-Volumengemisch aus Wasser und Äthyläther gewaschen, worauf die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 500 ml Äthyläther extrahiert wird. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem braunen Öl eingeengt. Das erhaltene braune Öl wird auf 1500 g Silikagel chromatographiert. Das Silikagel wird mit 10 Ltr. Äthylacetat und 10 Ltr. Methanol eluiert, wobei 2000-ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das Diaminprodukt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin. Der Vorlauf (Fraktionen 1 bis 5) besteht aus einem Gemisch. Der Vorlauf wird erneut auf 500 g Silikagel chromatographiert. Das Silikagel wird mit 3000 ml Äthylacetat und 2000 ml Methanol eluiert, wobei 500-ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 2 bis 4 der zweiten Chromatographie bilden einen Vorlauf, die Fraktionen 5 bis 10 enthalten weiteres Aminprodukt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels liefern die Diaminfraktionen 159 g eines orangen Öls. Das ölartige Diaminprodukt wird mit einem Überschuß an ätherischer Salzsäure in sein Hydrochloridsalz überführt. Das Diaminhydrochloridsalz wird aus 1000 ml Methanol und etwa 1200 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man in 71%iger Ausbeute 164,6 g trans-3,4-Dichlor-N- [2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin-dihydrochlorid eines Fp. von 185° bis 187°C (unter Aufbrausen bzw. Aufschäumen) erhält.
Bei einer weiteren Synthese, ausgehend vom Aminoalkohol, und ohne Reindarstellen des Zwischenprodukts, d. h. der 2-Sulfonyloxyverbindung, wird wie folgt verfahren:
Eine gerührte Lösung von 28,2 g des Aminoalkoholsalzes trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid in 200 ml Chloroform wird innerhalb von 15 min mit 12,9 g Chlorsulfonsäure in 50 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Beschleunigung des Entweichens des als Nebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoffs in ein warmes Wasserbad gestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, worauf der Rückstand in 100 ml 40%iger wäßriger Monomethylaminlösung gelöst wird. Hierauf wird das erhaltene Gemisch über Nacht in einem Bombenreaktor bei einer Temperatur von 125°C reagieren gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 500 ml Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem gelben Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wird auf 300 g Silikagel chromatographiert. Zur Entfernung des Aminoalkoholausgangsmaterials wird das Silikagel mit 3 Ltr. Äthylacetat eluiert. Danach wird das Öl in der Chromatographiesäule mit 3 Ltr. Methanol eluiert, wobei man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in 25%iger Ausbeute 6,5 g eines öligen Rohprodukts erhält. Das erhaltene ölige Diaminprodukt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)- cyclopentyl]-anilin wird mit überschüssiger ätherischer Salzsäure in sein Hydrochloridsalz überführt. Dieses wird aus 40 ml Methanol in etwa 300 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man in 19%iger Ausbeute 6,4 g des Diaminhydrochloridsalzes eines Fp. von etwa 175°C (unter Weichwerden und Aufschäumen) erhält. Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren stimmen mit den erwarteten Spektren des Diaminsalzes überein.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₂H₁₂N₂Cl₂ · 2 HCl ergibt folgende Werte:
ber.:C 43,40; H 5,46; N 8,44; Cl 42,71%; gef.:C 43,74; H 5,43; N 8,41; Cl 42,63%.
D. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N-trichloräthoxy­ carbonylamino)-cyclopentyl]-anilin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 3,03 g (0,03 Mol) Triäthylamin und 9,96 g (0,03 Mol) des freien Diamins trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N- methylamino)-cyclopentyl]-anilin, das mit Hilfe von Natriumhydroxid aus seinem Hydrochloridsalz gewonnen wurde, in 250 ml Äthyläther wird mit 6,36 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in 50 ml Äthyläther versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach werden 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses wird durch Behandeln mit überschüssiger ätherischer Salzsäure in ein Hydrochloridsalz überführt. Das erhaltene Hydrochloridsalz wird aus einem Gemisch aus 120 ml Methanol und 400 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man in 80%iger Ausbeute 11,25 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N-trichloräthoxy­ carbonylamino)-cyclopentyl]-anilin-hydrochlorid erhält. Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren stimmen mit den entsprechenden Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N- methyl-N-trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-anilin überein.
E. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N-trichloräthoxy­ carbonylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
Eine Mischung von 9,42 g (0,02 Mol) des gemäß D hergestellten und in die freie Base umgewandelten Diamins und 10 ml Propionsäureanhydrid wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch 1 h lang erhitzt. Nun wird das Gemisch mit 300 ml Äthyläther verdünnt, worauf die organische Schicht mit 50 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und danach mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem orangen Öl eingeengt wird. Hierbei erhält man in 100%iger Ausbeute 9,8 g Rohpropionanilid.
Bei einem anderen zweistufigen Versuch ohne Isolierung des 2-N-blockierten Diamins (Teil D) werden 10,6 g (0,05 Mol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in 50 ml Äthyläther während 30 min unter Kühlen mit Eis in ein Gemisch aus 5,06 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 16,6 g (0,05 Mol) der aus dem Hydrochloridsalz freigesetzten Diaminbase trans-3,4-Dichlor- N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin in 400 ml Äthyläther eingetragen. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Danach werden zu dem Öl 30 ml Propionsäureanhydrid zugesetzt, worauf die Lösung über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt wird. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird das Gemisch unter Rühren 1 h lang erhitzt, dann mit 15%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und schließlich mit Äthyläther extrahiert. Der Äthylätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem orangen öligen Produkt getrocknet. In 100%iger Ausbeute werden 24,5 g Rohpropionanilid erhalten. Ein aliquoter Teil von 1 g wird auf chromatographischem Wege gereinigt und auf seinen Chlorgehalt hin untersucht.
Berechnet: 36,13; gefunden: 35,90.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen den (erwarteten) Spektren des Propionanilidprodukts.
F. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]- propionanilid und sein p-Toluolsulfonatsalz
9,8 g (0,02 Mol) des gemäß E erhaltenen N-blockierten Rohpropionanilids und 13,1 g (0,2 Mol) Zinkstaub in 100 ml 5%iger methanolischer Essigsäure werden 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, danach 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch ein Filterhilfsmittel filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft, worauf der Verdampfungsrückstand mit 100 ml 5n Ammoniumhydroxid und 250 ml Äthyläther behandelt wird. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Hierbei erhält man 5,8 g des Propionanilids. Dieses wird durch Behandeln des Öls mit 3,5 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methanol und etwa 450 ml Äthyläther in sein p-Toluolsulfonatsalz überführt. Das Propionanilid-p-toluolsulfonatsalz fällt nach dem Umkristallisieren in 70%iger Ausbeute in einer Menge von 6,8 g an. Es besitzt einen Fp. von 176° bis 177°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₅H₂₀N₂Cl₂O · C₇H₇SO₃H ergibt folgende Werte:
ber.:C 54,21; H 5,79; N 5,75; Cl 14,55; S 6,58%; gef.:C 54,43; H 5,77; N 5,65; Cl 14,31; S 6,50%.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N- methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid.
Beispiel 2 trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid und sein p-Toluolsulfonatsalz (Methode B)
Eine Mischung aus 4,45 g (0,01 Mol) von aus seinem Maleatsalz (Beispiel 1 von Patent P 27 49 214.4) mit Natriumhydroxid in Freiheit gesetztem 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid und 25,5 g (0,08 Mol) Quecksilberacetat in 100 ml 5%iger wäßriger Essigsäure wird 66 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml einer 10%igen Salzsäurelösung gewaschen. Eine geringe Menge gelben Niederschlags wird abfiltriert. Die Lösung (Filtrat) wird mit 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und danach mit 300 ml Äthyläther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,39 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses Öl wird mit 0,88 g (0,0044 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Methanol und etwa 220 ml Äthyläther in sein p-Toluolsulfonatsalz überführt. Nach dem Umkristallisieren erhält man in 26%iger Ausbeute 1,28 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)- cyclopentyl]-propionanilid und sein p-Toluolsulfonatsalz eines Fp. von 174° bis 175°C.
Beispiel 3 trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid und sein β-Naphthylsulfonatsalz A. trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-anilin und sein Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 16,3 g (0,05 Mol) 3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyl­ oxycyclopenyl)-anilin (aus Beispiel 1, Teil B) und 50 ml 17n Ammoniumhydroxid (0,85 Mol) wird 48 h lang in einer verschweißten Flasche auf eine Temperatur von 125°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Flascheninhalt wird in einem Gemisch aus Äthyläther und Wasser gelöst. Die ätherische Schicht wird mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wird auf 300 g Silikagel chromatographiert. Eluiert wird mit 2000 ml Äthylacetat und 3000 ml Methanol. Eine dünnschichtchromatographische Analyse der letzten 2000 ml Methanoleluat zeigt, daß es trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid enthält. Nach dem Verdampfen des Hauptteils des Methanols des Amineluats wird der Rest mit überschüssiger ätherischer Salzsäurelösung behandelt, wobei man das Diaminhydrochloridsalz enthält. Dieses wird aus einem Gemisch von etwa 5 ml Methanol und etwa 20 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man in 15%iger Ausbeute 2,4 g trans-3,4-Dichlor-N-(2- aminocyclopentyl)-anilin-hydrochlorid eines Fp. von 103°C (unter kräftigem Aufschäumen) erhält.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-anilin-hydrochlorid.
B. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-trichloräthoxycarbonylamino)- cyclopentyl]-anilin und sein Hydrochloridsalz
Eine Mischung aus 9,54 g (0,03 Mol) des Diamins aus Teil A, das aus seinem Hydrochloridsalz in Freiheit gesetzt worden ist, und 3,03 g (0,03 Mol) Triäthylamin in 250 ml Äthyläther wird nach Kühlen in Eis mit 6,36 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in 25 ml Äthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen Rückstand, nämlich trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-trichloräthoxycarbonylamino)- cyclopentyl]-anilin, eingeengt. Das Hydrochloridsalz erhält man durch Behandeln des gelben öligen Rückstands mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Das Salz wird aus einem Gemisch aus etwa 300 ml Methanol und 700 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man 8,15 g einer ersten Charge des Anilinsalzes erhält. Das Filtrat wird eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand aus einem Gemisch aus 100 ml Methanol und etwa 500 ml Äthyläther umkristallisiert wird. Hierbei erhält man weitere 2,54 g des Anilinsalzes; die Gesamtausbeute betrug 78%. Das Anilinsalz besitzt einen Fp. von 207° bis 209°C.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen den (erwarteten) Spektren des Anilinsalzes.
C. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl­ amino)-cyclopentyl]-propionanilid
Eine Mischung aus 9,14 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(2,2,2- trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-anilin und 10 ml Propionsäureanhydrid wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt, worauf 50 ml Wasser zugesetzt und eine weitere Stunde erhitzt wird. Danach wird das Gemisch mit 300 ml Äthyläther verdünnt. Die sich bildende organische Schicht wird von der wäßrigen Schicht getrennt und mit 50 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wird mit Äthyläther und Petroläther gesättigt, wobei man 7,6 g der N-blockierten Propionanilidverbindung erhält.
D. trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid und sein β-Naphthylsulfonatsalz
Eine Mischung aus 7,6 g (0,01 Mol) trans-3,4-Dichlor-N-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-propionanilid aus Teil C und 13,1 g (0,20 Mol) Zinkstaub in 100 ml 5%iger methanolischer Essigsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch durch ein Filterhilfsmittel filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand mit 75 ml 5n Ammoniumhydroxid und 250 ml Äthyläther erhitzt wird. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 4,8 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses wird mit 3,62 g (0,016 Mol) β-Naphthylsulfonsäure in 20 ml Methanol und etwa 200 ml Äthyläther in sein β-Naphthylsulfonsäuresalz überführt. Nach dem Umkristallisieren erhält man in 74%iger Ausbeute 6,0 g trans-3,4-Dichlor-N- (2-aminocyclopentyl-propionanilid-β-naphthylsulfonatsalz eines Fp. von 179° bis 180°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄H₁₈N₂Cl₂O · C₁₀H₈SO₃ ergibt folgende Werte:
ber.:C 56,58; H 5,14; N 5,80; U 13,92; S 6,30%; gef.:C 56,21; H 5,08; N 5,57; U 13,73; S 6,10%.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-(2- aminocyclopentyl)-propionanilid.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z. B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermisschen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
Ferner lassen sich fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wäßrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrigen alkoholischen, z. B. wäßrig-äthanolischen Trägers und geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfonimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen.
Suspensionen erhält man mit wäßrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tragant und Methylcellulose.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser. Je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren gleichmäßigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel zugesetzt.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyäthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.
Die Vorschriften für Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von
  • a) den Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und
  • b) den Möglichkeiten des Konfektionierens.
Beispiele für geeignete Applikationsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen oder Phiolen.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise 10 bis 90 mg pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,02 bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung 0,5, 1, 5, 10, 20, 30, 50 bzw. 100 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmäßigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung bestimmt sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.
In den Arzneimitteln der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z. B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Coffein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, z. B. Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, Chlordiazepoxide, Alprazolam oder Doxepinhydrochlorid, kombiniert werden.

Claims (3)

1. Antidepressivum, enthaltend als Wirkstoff ein N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilid der allgemeinen Formel worin die Substituenten des Cyclopentylrings in 1- und 2-Stellung in cis- oder trans-Konfiguration angeordnet sein können und worin bedeuten:Reinen C₁- bis C₃-Alkyl-, Vinyl-, C₃- bis C₆-Cycloalkyl- oder Methoxymethylrest, Y und Z,die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen C₁- oder C₂-Alkylrest oder einen C₁- oder C₂-Alkyloxyrest, mit der Maßgabe, daß wenn der eine der beiden Reste Y und Z ein Trifluormethylrest, ist der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, und daß wenn einer ein Wasserstoffatom und der andere ein C₁- oder C₂-Alkyloxyrest ist, sich dieser in 3-Stellung befindet, und daß wenn beide Reste Y und Z für Halogenatome oder C₁- oder C₂-Alkyloxyreste stehen, sich diese in 3- und 4- bzw. 3- und 5-Stellungen befinden,oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen nach Patent 27 49 214.4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₁ für ein Wasserstoffatom steht und der Rest R₂ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln:-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylbedeutet.
2. Antidepressivum nach Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)cyclopentyl]-propionanilid oder 3,4-Dichlor-N-[2-(N-ethylamino)cyclopentyl]-propionanilid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben.
3. 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)cyclopentyl]-propionanilid oder 3,4-Dichlor-N-[2-(N-ethylamino)cyclopentyl]-propionanilid oder pharmakologisch akzeptable Salze derselben.
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