DE68906674T2 - Antidiabetische 3-halo-beta-aminoestrane. - Google Patents

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
• Diese Erfindung betrifft neue halogenierte Östrane, die mit einer Aminoalkylseitenkette substituiert sind und sich zur Behandlung von bei Diabetes und Fettleibigkeit auftretender Hyperglykämie eignen.
HINTERGRUND
• Unter Hyperglykämie ist ein Zustand zu verstehen, der sich bei an Altersdiabetes oder sonstigen Erkrankungen, die die Bauchspeicheldrüsenfunktion beeinträchtigen, leidenden Patienten findet. Hyperglykämische Patientien mit nicht-insulinabhängigem diabetes mellitus (NIDDM) mit Insulinresistenz zeigen erhöhte Serumglucosespiegel. Das Fehlen einer adäquaten Steuerung erhöhter Serumglucosespiegel kann zu Myokardioischämie, Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen, Lethargie, Koma, Blindheit, Nierenschädigung oder Tod führen. Während eine übliche Behandlung hyperglykämischer Zustände in einer Beschränkung der Kohlenhydrataufnahme oder einer Insulininjektion bestehen kann, stellt die Behandlung hyperglykämischer Patienten mit oralen blutzuckersenkenden Mitteln eine bedeutsame Maßnahme dar. Zur Behandlung von Hyperglykämie besonders geeignete blutzuckersenkende Mittel sind hochwirksam und zeigen keine schädigende Langzeitwirkung.
INFORMATIONSSTAND
• Als blutzuckersenkende Mittel geeignete Steroidverbindungen sind in der internationalen Anmeldung PCT/US86/02116 mit einem internationalen Veröffentlichungsdatum vom 23. April 1987 bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Gegenstand der Erfindung sind eine Verbindung der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, wobei bedeuten:
• R&sub1; Fluor, Chlor oder Brom;
• R&sub2; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl;
• n = 1 oder 2 und
• R&sub3; Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, wobei Phenyl gegebenenfalls mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl oder Sulfonamid substituiert ist. Verbindungen der Formel 1 eignen sich als blutzuckersenkende Mittel bei der Behandlung von an erhöhtem Serumglucosespiegeln aufgrund einer Beeinträchtigung des Gewebeansprechens auf Insulin und/oder einer Beeinträchtigung der Funktion der Langerhans'schen Inseln, z.B. nicht-insulinabhängigem diabetes mellitus (NIDDM) mit Insulinresistenz, leidenden Patienten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zwei Arten identifiziert, nämlich durch ihre übliche Bezeichnung und durch numerische Identifizierung, die der in den Strukturschemata enthaltenen passenden Struktur entspricht. In geeigneten Fällen ist die genaue Stereochemie ebenfalls in den Strukturschemata dargestellt.
• Der Ausdruck "Alkyl" steht für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und umfaßt verzweigte oder unverzweigte Formen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl. In diesem Dokument schließt der Klammerausdruck (Cn-Cm) ein, daß eine Verbindung (C&sub1;-C&sub3;) Verbindungen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatom(en) und deren isomere Formen umfaßt.
• Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß erfindungsgemäße Verbindungen chirale Zentren enthalten können. Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen sämtliche enantiomeren oder diastereomeren Formen und Verbindungen der Formel 1 entweder in reiner Form oder als Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren.
• Zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch akzeptabler Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl organische als auch anorganische Säuren herangezogen werden. Beispiele für Säuren sind Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Palmoe-, Ethandisulfon-, Sulfam-, Bernstein-, Cyclohexylsulfam-, Fumar-, Malein- und Benzoesäure. Diese Salze lassen sich ohne Schwierigkeiten in üblicher bekannter Weise herstellen.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem in Reaktionsschema 1 dargestellten allgemeinen Schema hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man aus dem halogenierten Östranon C-1 durch Umsetzen des Östranons mit einem handelsüblichen oder bekannten Amin der Formel H-N(-R&sub2;)(-(CH&sub2;)n-R&sub3;) mit n = 1 oder 2 und R&sub3; gleich einer Furyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenyleinheit, wenn R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl steht, in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel. Das halogenierte Östranon C-1 mit R&sub1; gleich Fluor, Chlor oder Brom erhält man aus dem handelsüblichen Hydroxyöstranon C-3, das in üblicher bekannter Weise in das Aminoöstranon C-2 umgewandelt wird. Ein bevorzugtes Verfahren wird in Feiser und Feiser, "Reagents in Organic Synthesis", Band 4, 86-87, beschrieben. Das Aminoöstranon C-2 wird durch Ersatz der Aminogruppe durch ein Halogen im Rahmen der bekannten Sandmeyer-Reaktion in das halogenierte Östranon überführt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eignen sich zur Behandlung von NIDDM und seiner Komplikationen bei Säugetieren einschließlich Menschen, da diese Verbindungen bei Verabreichung an KKAY-Mäuse mit spontanem Diabetes die Serumglucosespiegel senken. Ein mit bestimmten der neuen blutzuckersenkenden Verbindungen gemäß der Erfindung zu behandelnder Patient wird folglich in üblicher bekannter Weise, normalerweise aufgrund anhaltender erhöhter Serumglucosespiegel, als Diabetiker diagnostiziert, worauf ein Behandlungsplan mit erfindungsgemäßen Verbindungen aufgestellt wird, so daß die Erhöhung des Patientenserumglucosespiegels entweder signifikant abgesenkt oder (vollständig) beseitigt wird. Der genaue therapeutische Behandlungsendpunkt, Eliminierung oder lediglich Verminderung der Hyperglykämie, ergibt sich für den behandelnden Arzt aufgrund der klinischen Darstellung und der gleichzeitig durchgeführten Behandlung ohne weiteres. So können beispielsweise bestimmte der neuen blutzuckersenkenden Verbindungen gemäß der Erfindung zur signifikanten Verminderung von Hyperglykämie bei einem Patienten eingesetzt werden, wobei als weitere Steuerungsmaßnahme eine kohlenhydratarme Diät verabreicht wird. Bevorzugt zu behandelnde Patienten sind Haustiere und Menschen, die am meisten bevorzugten Patienten sind Menschen.
• Obwohl die neuen blutzuckersenkenden Verbindungen dieses Gesichtspunkts der Erfindung auf jeden üblichen Verabreichungsweg, nämlich oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, topisch oder rektal, verabreicht werden können, werden diese Verbindungen am besten und wirksamsten als orale blutzuckersenkende Mittel, insbesondere in fester Dosierungsform, z.B. als Kapseln und Tabletten, verabreicht. Andererseits kann man sich auch flüssiger oraler Verabreichungsformen, z.B. in Form von Sirups und Elixieren, bedienen. Die erfindungsgemäßen oralen Arzneimittelzubereitungen werden in für die Zubereitung anderer oraler antidiabetischer Mittel üblicher bekannter Weise zubereitet. Da das individuelle Patientenansprechen auf die Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen verschieden sein kann, variieren auch die wirksamen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen von Patient zu Patient. Üblicherweise ist eine orale Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg dieser Verbindung angemessen, um bei einem zu behandelnden Patienten eine signifikante Verminderung von Hyperglykämie herbeizuführen. Zur Erhaltung der antihyperglykämischen Wirkung können wiederholte Dosierungen alle 4 bis 12 h während des Tages erforderlich sein. Folglich werden Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg/Dosis bis etwa 10 mg/kg/Dosis in Abhängigkeit vom Patienten, der Häufigkeit der Behandlung und dem beobachteten Ansprechen bevorzugt. Der behandelnde Arzt kann zunächst eine relativ geringe Menge einer neuen blutzuckersenkenden Verbindung gemäß der Erfindung verordnen und später - wenn sich dies zum Erreichen des gewünschten Steuerungsgrades als nötig erweist - diese Dosierung erhöhen.
• Die neuen blutzuckersenkenden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Behandlung und/oder Verhinderung von Fettleibigkeit bei Säugetieren einschließlich von Menschen. Zu diesem Zweck werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung in die geschilderten Dosierformen überführt und in der geschilderten Weise verabreicht.
• Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Mitverwendung eines aus pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptablen Träger in Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen überführt werden. Pharmazeutische Zubereitungen sind Arzneimittel zum oralen, parenteralen, vaginalen, topischen und rektalen Gebrauch, wie Tabletten, Pulverpäckchen, Oblatenkapseln, Dragees, Suppositorien oder Bougies. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlenhydrate, Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure oder Methylcellulose, können als Träger oder zu Beschichtungszwecken verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen eignen sich Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl oder Erdnußöl. Süßungsmittel, Färbemittel und Aromastoffe können zugesetzt werden.
• Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird anhand von Labortests zur Bestimmung von Serumglucosespiegeln bei Mäusen belegt. Die Ergebnisse dieser Tests für eine typische erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 3-Chlor-17β-[N-(3- trifluormethylphenylmethyl)-amino]-östra-1,3,5(10)-trien sind in Tabelle 1 angegeben. Bei den Dosierungen, bei denen blutzuckersenkende Wirkungen beobachtet werden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (nur) geringe oder keine östrogenen Wirkungen. Die Abwesenheit signifikanter östrogener Wirkungen macht die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der klinischen Langzeitbehandlung von Hyperglykämie besonders gut geeignet.
Test bezüglich der Blutglucosesenkung bei der KKAY-Maus
• Sämtliche KKAY-Versuchsmäuse werden nach von T. Fujita und Mitarbeitern in "Diabetes", 32, 804-10 (1983) beschriebenen Maßnahmen produziert und selektiert. Die Sichtung erfolgt in Gruppen von sechs Versuchstieren pro Gruppe.
• Vor der Behandlung werden ohne Hungern genommene Blutglucose (NFBG)-Proben 5 Tage vor Beginn eines Sichtungslaufs nach zuvor beschriebenen Methodologien bestimmt. Diese Blutzuckerwerte dienen zur Einteilung der Versuchstiere in Gruppen mit gleichen mittleren Blutglucosekonzentrationen und zur Eliminierung irgendeiner Maus mit einem NFBG-Wert < 250 mg/dl. Am Tag 0 werden die zu testenden Verbindungen in gemahlenes Mäusefutter (Purina 5015) eingearbeitet. Die Verbindungen werden in einer Menge von 1 mg/g Futter eingesetzt. In der Regel wird eine 300 g Arzneimittel enthaltende Diät für jede Gruppe zubereitet. Als negative Kontrollgruppe werden Mäuse, die lediglich gemahlenes Futter erhalten, geführt. Zur positiven Kontrolle wird bei jedem Versuchslauf ferner Ciglitazone (T. Fujita und Mitarbeiter, aaO) (0,5 bis 1,0 mg/g Futter) verwendet.
• Am Tag 1 werden die anfänglichen Körper- und Futtermittelgewichte aufgezeichnet. Das Futtermittel wird in einen Topf gefüllt. Dieser enthält eine für die Länge der Studie reichende Menge. Um die Mäuse von pelletisiertem Mäusefutter an gemahlenes Mäusefutter zu gewöhnen, werden sie vor ihrem Einsatz beim Test 9 Tage lang mit dem gemahlenen Futter gefüttert. Am Tag 4 der Behandlung werden erneut eine NFBG-Probe sowie die Futter- und Körpergewichte bestimmt. Bestimmungen des Futterverbrauchs dienen dazu, eine durchschnittliche mg/kg-Aufnahmedosis für die Mäuse über die Testdauer hinweg zu bestimmen und um den Effekt der Verbindung(en) auf den Futtermittelverbrauch zu bewerten.
• Die Akzeptanz und Aktivität werden nach folgenden Kriterien bewertet:
• A. Negative Kontrolle
• Diese Gruppe braucht keine signifikante Änderung (p< 0,05) von einem Zeitpunkt vor der Behandlung bis zu einem Zeitpunkt nach der Behandlung zu zeigen. Wenn eine signifikante Abnahme im Blutzucker zu verzeichnen ist, ist der Versuch nicht gültig.
• B. Positive Kontrolle
• Diese Gruppe muß eine signifikante Abnahme in den mittleren Blutzuckerwerten von einem Zeitpunkt vor der Behandlung bis zu einem Zeitpunkt nach der Behandlung zeigen. Ein Fehlen einer Aktivität in dieser Gruppe macht diesen Versuch ebenfalls ungültig.
• C. Negative Kontrolle vs positive Kontrolle
• Dieser Kontrast muß signifikant sein. Er stellt eine weitere Sicherheit dar, daß beide Kontrollgruppen - wie erwartet - reagierten.
• D. Verbindung
• Die Aktivität der Verbindung(en) basiert auf einigen Kriterien:
• (1) Eine signifikante Senkung in den mittleren Blutzuckerwerten von einem Zeitpunkt vor der Behandlung bis zu einem Zeitpunkt nach der Behandlung.
• (2) Negative Kontrolle vs. Verbindung: Dieser Kontrast ermöglicht eine Bestimmung, ob diese Gruppen unähnlich sind. Dies ist für eine als aktiv angesehene Verbindung erforderlich.
• Jeder Fachmann dürfte ohne weitere Ausarbeitung dazu fähig sein, unter Heranziehung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung zur Gänze in die Praxis umzusetzen. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie sich die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen lassen und dienen lediglich einer Veranschaulichung, jedoch keiner Beschränkung der vorhergehenden Erläuterungen. Für den Fachmann dürften sich sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken ohne weiteres geeignete Abänderungen ergeben.
BEISPIELE Beispiel 1 3-Chloröstra-1,3,5(10)-trien-17-on
• Eine Lösung von Natriumnitrit (0,95 g) in Wasser (60 ml) wird langsam in eine in einem Eis-Salz-Bad gekühlte Lösung von 3-Aminoöstra-1,3,4(10)-trien-17-on (3,22 g) in 2N Salzsäure (150 ml) eingetragen. Nach 1,5-stündigem Verrühren wird das Gemisch mit Ethanol (150 ml) versetzt und 1 h lang weitergerührt. Nach Zusatz von Kupfer(II)-chlorid (6 g) in 6N Salzsäure wird das Gemisch 1 h lang gerührt, sich auf Umgebungstemperaturen erwärmen gelassen und 18 h lang (weiter) gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt, filtriert, auf Silikagel chromatographiert und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindungen (1,61 g) erhalten wurde.
• C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;-ClO: Berechnet C 74,85; H = 7,33; Cl = 12,28
• Gefunden C = 75,14; H = 7,36; Cl = 12,21
Beispiel 2 3-Chlor-17&beta;-[N-(3-trifluormethylphenylmethyl)-amino]-östra- 1,3,5(10)-trien
• Die Verbindung 3-Chloröstra-1,3,5(10)-trien-17-on (2,17 g) wird in eine mit Essigsäure (1,5 ml) angesäuerte Lösung von 3-(Trifluormethyl)-benzylamin (2,6 g) in Methanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) eingetragen. Nach dem Auflösen des Ausgangsmaterials und Zugabe von Natriumcyanborhydrid (0,72 g) wird das Gemisch 24 h lang gerührt, mit weiterem Natriumcyanborhydrid (0,7 g) versetzt und weitere 21 h lang verrührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Danach wird das Produkt auf Silikagel chromatographiert und in Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2,26 g) erhalten wird.
• Fp: 97 - 101ºC. FORMELN Formel 1 TABELLE 1 Ergebnisse der Verbindung 3-Chlor-17&beta;-[N-(3-trifluormethylphenylmethyl)-amino]-östra-1,3,5(10)-trien MISS Blutglucose ohne Hungern Körpergewicht Futterdiferenz Tag 1 - Tag 4 Teststufe Index Vor Verabreichung der Verbindung Nach Verabreichung der Verbindung Verbindung Kontrolle REAKTIONSSCHEMA 1

Claims (4)

1. Verbindung der Formel 1 und der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon: Formel 1

worin bedeuten:

R&sub1; Fluor, Chlor oder Brom;

R&sub2; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl;

n = 1 oder 2 und

R&sub3; Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, wobei Phenyl gegebenenfalls mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl oder Sulfonamid substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; für Wasserstoff steht, n = 1 und R&sub3; mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl oder Sulfonamid substituiertes Phenyl darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; für Wasserstoff steht, n = 1 und R&sub3; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-Fluor-17&beta;-[(N-(3- trifluormethyl)-phenylmethyl)-amino]-östra-1,3,5(10)- trien; 3-Chlor-17&beta;-[(N-(3-trifluormethyl)-phenylmethyl)-amino3-östra-l,3,5(10)-trien oder 3-Brom-17&beta;- [(N-(3-trifluormethyl)-phenylmethyl)-amino]-östra- 1,3,5(10)-trien.