DE68906525T2

DE68906525T2 - Verfahren zur herstellung von estern der beta-hydroxybuttersaeure.

Info

Publication number: DE68906525T2
Application number: DE8989203328T
Authority: DE
Inventors: Pascal Pennetreau
Original assignee: Solvay SA
Current assignee: Solvay SA
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2009-12-29
Also published as: NO168469C; AU617232B2; EP0377260B1; PT92763A; CA2005394A1; FR2641532A1; DK2790A; NO168469B; DK2790D0; JPH02225440A; AU4772190A; US5107016A; NO900040D0; FR2641532B1; EP0377260A1; ES2055022T3; DE68906525D1; NO900040L; ATE89258T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern der β-Hydroxybuttersäure durch Alkoholyse von Poly-β-Hydroxybutyrat.
Es wurde bereits in dem Dokument Helvetica Chim. Acta 1982, 65 (2), Seiten 495-503 ein Verfahren zur Herstellung von Estern der β-Hydroxybuttersäure vorgeschlagen. Dieses Verfahren umfaßt eine Stufe der Alkoholyse von Polyhydroxybutyrat, das aus einer Biomasse isoliert wurde oder nicht, mit Hilfe von Methanol und Schwefelsäure in Gegenwart eines Lösungsinittels, wie z. B. 1,2-Dichlorethan, eine Stufe der Neutralisation durch Waschen mit einer wäßrigen Lösung von NaCl und einer wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; und dann eine Stufe der Reinigung, die das Trocknen über Magnesiumsulfat, eine Filtration mit vermindertem Druck und eine Destillation umfaßt. Die Waschstufen eines solchen Verfahrens werden durchgeführt in solchen Medien, die nicht leicht zu dekantieren sind, insbesondere wegen der Gegenwart von zwei Phasen, einer wäßrigen Phase und einer organischen Phase, was die Bildung von Emulsionen verursacht. Außerdem sind die Reaktionszeiten, die Abtrennung und die Dekantation sehr lang.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile dieses bekannten Verfahrens nicht aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Estern der β-Hydroxybuttersäure ausgehend von Poly-β-hydroxybutyrat, das umfaßt:
a) eine erste Stufe, in der man eine Alkoholyse des Poly-β-hydroxybutyrats durchführt in einem Medium, das eine flüssige homogene Phase eines Alkohols, eines halogenierten Lösungsmittels und einer Säure umfaßt,
b) eine zweite Stufe, in der man die Säure mit einer Base neutralisiert, die in der flüssigen homogenen Phase löslich ist, wobei die verwendete Base ein Alkoholat ist,
c) eine dritte Stufe, in der man ein halogeniertes Lösungsmittel dem Medium zufügt und gebildetes Wasser und gebildeten Alkohol durch Azeotropie entfernt,
d) eine vierte Stufe, in der man den gebildeten Ester gewinnt.
Das Poly-β-hydroxybutyrat, das man erfindungsgemäß behandelt, kann auf verschiedene Weise erhalten sein. Zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, können es synthetisieren. Die Auswahl der Mikroorganismen erfolgt allgemein aufgrund der relativen Menge an Poly-β-hydroxybutyrat, die in dem Mikroorganismus enthalten ist, ebenso wie in Abhängigkeit der Wachstumsgeschwindigkeit des Mikroorganismus und der Synthesegeschwindigkeit von Poly-β-hydroxybutyrat.
Diese Mikroorganismen können direkt behandelt werden, nach Abtrennung und anschließender Trocknung des Kulturmediums, um die Alkoholyse des Poly-β-hydroxybutyrats zu bewirken, ohne vorherige Extraktion des Poly-β-hydroxybutyrats. Diese Abtrennung kann mit allen zu diesem Zweck bekannten Mitteln durchgeführt werden. Eine Art des Vorgehens besteht darin, das Kulturmedium so zu zentrifugieren, daß die Mikroorganismen von dem Medium abgetrennt werden, die Mikroorganismen mit Wasser zu waschen und anschließend die Mikroorganismen zu trocknen.
Eine andere Technik, die in dem Europäischen Patent EP 0168095 beschrieben ist, besteht darin, das Poly-β-hydroxybutyrat, ausgehend von einer wäßrigen Suspension der Mikroorganismen, mit Hilfe eines Lösungsmittels zu extrahieren, das zumindest mit Wasser ein Azeotrop bildet, wobei das Wasser auf azeotropem Weg entfernt wird.
Eine andere Technik besteht darin, die Mikroorganismen mit einer Natriumhypochlorit-Lösung zu behandeln, um ein Poly- β-hydroxybutyrat zu erhalten, das keine Zellbruchstücke mehr enthält, und dann das erhaltene Produkt zu trocknen.
Der in der ersten Stufe eingesetzte Alkohol wird ausgewählt je nach der Art des Esters, den man herstellen möchte. Es kann irgendeine Art von Alkohol für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Allgemein arbeitet man mit aliphatischen Alkoholen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und insbesondere mit Methanol, Ethanol und Propanol. Schließlich werden gute Ergebnisse insbesondere mit Methanol und Ethanol erhalten.
Wenn man Methanol in dem Verfahren verwendet, setzt man gewöhnlich 0,1 bis 50 ml Alkohol pro Gramm Poly-β-hydroxybutyrat ein. Vorzugsweise verwendet man 0,5 bis 20 ml Alkohol pro Gramm Poly-β-hydroxybutyrat.
Die halogenierten Lösungsmittel für Poly-β-hydroxybutyrat, die in der ersten Stufe verwendet werden, werden ausgewählt aus Lösungsmitteln für Poly-β-hydroxybutyrat, die mit Alkohol mischbar sind und vom Ester durch Destillation abtrennbar sind. Man verwendet gewöhnlich Chlormethane, Chlorethane und Chlorpropane. Allgemein verwendet man Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und 1,2,3-Trichlorpropan. Vorzugsweise verwendet man jedoch 1,2-Dichlorpropan oder 1,2-Dichlorethan. Schließlich ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel das 1,2-Dichlorpropan.
Wenn man 1,2-Dichlorpropan als halogeniertes Lösungsmittel in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, setzt man 0,1 bis 50 ml 1,2-Dichlorpropan pro Gramm Poly-β-hydroxybutyrat und vorzugsweise 1 bis 20 ml 1,2-Dichlorpropan Pro Gramm Poly-β-hydroxybutyrat ein.
Die in der ersten Stufe eingesetzten Säuren sind solche, die üblicherweise im Stand der Technik als Veresterungskatalysatoren verwendet werden. Man verwendet üblicherweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure. Von diesen werden gute Ergebnisse erhalten mit Schwefelsäure.
Wenn man Schwefelsäure einsetzt, verwendet man sie gewöhnlich in Mengen zwischen 1 und 5 Vol-% konzentrierter Säure in Alkohol, vorzugsweise 2 bis 4 %.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitet man mit einer Reaktionsmischung, in der Lösungsmittel, Alkohol, Säure und Poly-β-hydroxybutyrat nur eine flüssige homogene Phase bilden, die Reaktionsmischung kann jedoch Zellbruchstücke und gegebenenfalls nicht gelöstes Poly-β-hydroxybutyrat enthalten, aber in jedem Fall arbeitet man in Abwesenheit einer zweiten flüssigen Phase.
Die Temperatur, bei der die erste Stufe des Verfahrens durchgeführt wird, liegt zwischen 25 und 160ºC. Sie liegt vorzugsweise zwischen 35 und 150ºC; gute Ergebnisse werden erhalten zwischen 50 und 140ºC.
Der Druck, bei dem die erste Stufe des Verfahrens durchgeführt wird, liegt allgemein zwischen 1 und 10 bar; er liegt üblicherweise zwischen 3 und 8 bar. Vorzugsweise arbeitet man bei autogenem Druck, was bedeutet, daß der Arbeitsdruck durch die Zusammensetzung des Reaktionsmediums und die ausgewählte Temperatur festgelegt wird.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in jeder zu diesem Zweck bekannten Vorrichtung durchgeführt werden.
Während der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens neutralisiert man die Säure mit einer Base, die in der flüssigen homogenen Phase löslich ist und mit der Säure ein Salz bildet, das mindestens teilweise in dem Medium ausfällt. Üblicherweise verwendet man als Alkoholat ein Alkoholat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls. Vorzugsweise verwendet man ein Alkoholat, das dem in der ersten Stufe verwendeten Alkohol entspricht und als Alkalimetall oder Erdalkalimetall Natrium oder Kalium.
Die Zugabe der Base kann kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Man kontrolliert die Neutralisation, indem man die Entwicklung des Mediums als Funktion der Verfärbung von pH-Papier verfolgt; die Zugabe der Base wird beendet, wenn die Verfärbung des pH-Papiers einer Azidität von pH 5 bis 6 in wäßriger Phase entspricht.
Vorzugsweise verwendet man die Base gelöst in demselben Alkohol, der während der ersten Stufe verwendet wurde.
Die Temperatur, bei der die zweite Stufe des Verfahrens durchgeführt wird, liegt gewöhnlich zwischen 20 und 50ºC und gute Ergebnisse werden erhalten bei Umgebungstemperatur.
Der Druck, bei dem die zweite Stufe des Verfahrens durchgeführt wird, liegt zwischen 1 und 3 bar, gute Ergebnisse werden erhalten bei atmosphärischem Druck.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in jeder zu diesem Zweck bekannten Vorrichtung durchgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in der Vorrichtung der ersten Stufe durchgeführt.
Während der dritten Stufe fügt man ein halogeniertes Lösungsmittel dem Medium zu, um gebildetes Wasser und vor allem Alkohol durch Azeotropie zu entfernen.
Als halogeniertes Lösungsmittel können die üblichen Lösungsmittel für Poly-β-hydroxybutyrat verwendet werden. Allgemein verwendet man Chlormethane, Chlorethane oder Chlorpropane, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und 1,2,3-Trichlorpropan. Vorzugsweise verwendet man ein halogeniertes Lösungsmittel, das identisch ist mit dem, das in der ersten Stufe verwendet wurde. Demnach verwendet man in einer bevorzugten Ausführungsform 1,2-Dichlorpropan in dieser Stufe.
Um die azeotrope Entfernung durchzuführen, fügt man dem Medium ein Volumen an halogeniertem Lösungsmittel zu, das gleich ist dem angenommenen Volumen des Azeotrops, diese Zugabe kann kontinuierlich vor oder während des Destillationsverfahrens durchgeführt werden.
Das Azeotrop wird bei atmosphärischem Druck oder bei vermindertem Druck entfernt. Die Entfernung des Lösungsmittels wird beendet, wenn die Kopftemperatur die Temperatur des Siedepunkts des reinen Lösungsmittels erreicht hat.
Während der vierten Stufe gewinnt man den Ester ohne weitere Schwierigkeit mit jeder bekannten Technik, wie z. B. durch Filtration und/oder Zentrifugation und anschließendes Waschen, das vorzugsweise mit einem halogenierten Lösungsmittel durchgeführt wird, das identisch ist mit dem, das während der ersten oder dritten Stufe verwendet wurde, daran schließt sich eine Destillation des halogenierten Lösungsmittels und eine Destillation des Esters der β- Hydroxybuttersäure an.
Der erfindungsgemäß erhaltene Ester der β-Hydroxybuttersäure kann für alle für dieses Produkt bekannten Anwendungen verwendet werden, das heißt insbesondere als Arzneimittel, als Zwischenprodukt in der chemischen Industrie oder als Zusatzstoff für Tierfutter.
Der erfindungsgemäß erhaltene Ester der β-Hydroxybuttersäure kann so wie er ist zur chemischen Synthese verwendet werden oder kann hydrolysiert werden, um β-Hydroxybuttersäure mit einem minimalen Anteil an Crotonsäure zu erhalten.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel 1

In einem 1 l Autoklaven, der mit einem Manometer, einem Heizsystem und einer Temperaturkontrolle, einem Rührer und einem Entnahmerohr ausgestattet ist, füllt man unter Rühren 200 ml 1,2-Dichlorpropan, 200 ml Methanol, 6 ml konzentrierte Schwefelsäure (0,110 Mol H&sub2;SO&sub4;) und 72 g einer Mikroorganismen-Kultur, die zentrifugiert, gewaschen und dann getrocknet worden ist, und die 60 % Poly-β-hydroxybutyrat enthält, was 0,5 Mol C&sub4;-Einheiten entspricht, ein.
Der Reaktor wird mit Stickstoff gespült und dann wird das Medium 5 Stunden lang auf 110º C erwärmt, wobei der Druck von 4,75 auf 5 bar steigt.
Die Erwärmung wird beendet und man läßt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur zurückkehren.
Man gibt dann dem Medium 45 ml einer methanolischen Lösung von 1,3 M Natriummethanolat zu; durch diese Zugabe wird die Schwefelsäure neutralisiert.
Dann fügt man dem Medium 355 ml 1,2-Dichlorpropan zu und führt die azeotrope Entfernung bei atmosphärischem Druck durch, der Siedepunkt des Azeotrops ist 63ºC.
Die Entfernung von 1,2-Dichlorpropan wird beendet, wenn die Temperatur 96ºC, den Siedepunkt von 1,2-Dichlorpropan, erreicht.
Das Medium wird dann durch eine Frittenplatte mit einer Porosität P3 in 2 Minuten filtriert und der Rückstand wird zweimal mit 200 ml 1,2-Dichlorpropan gewaschen.
Der Filterkuchen wird dann unter vermindertem Druck getrocknet [< 1,33.10³ Pa (< 10 mm Hg)] bis zu einem konstanten Gewicht. Der Filterkuchen hat ein Feuchtgewicht von ungefähr 110 g und ein endgültiges Gewicht von ungefähr 45 g.
Das 1,2-Dichlorpropan wird unter vermindertem Druck von 20.10³ Pa (150 mm Hg) entfernt und dann wird der Ester der β-Hydroxybuttersäure unter einem Druck von 2,66.10³ Pa (20 mm Hg) destilliert. Der Siedepunkt des Methylesters ist 76ºC bei 2,66.10³ Pa (20 mm Hg).
Man erhält 50 g praktisch reinen ß-Hydroxybuttersäure-methylester.
Der Ester enthält sehr wenig Methylcrotonat, im Bereich von 0,05 bis 0,1 g/kg.
Die Ausbeute bei der Destillation beläuft sich auf 90%. Das 1,2-Dichlorpropan, das während des Destillationsverfahrens und des Waschens gewonnen wird, wird in das Verfahren zurückgeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Estern der β- Hydroxybuttersäure ausgehend von Poly-β-hydroxybutyrat, wobei das Verfahren folgende Stufen umfaßt:

a) eine erste Stufe, in der man eine Alkoholyse des Poly-β- hydroxybutyrats durchführt in einem Medium, das eine flüssige, homogene Phase eines Alkohols, eines halogenierten Lösungsmittels und einer Säure umfaßt,

b) eine zweite Stufe, in der man die Säure mit einer Base neutralisiert, die in der flüssigen, homogenen Phase löslich ist,

c) eine dritte Stufe, in der man das Wasser eliminiert,

d) eine vierte Stufe, in der man den Ester zurückgewinnt, dadurch gekennzeichnet, daß die in der zweiten Stufe verwendete Base ein Alkoholat ist, und daß man bei der dritten Stufe ein halogeniertes Lösungsmittel dem Medium zufügt und das gebildete Wasser und den Alkohol durch Azeotropie eliminiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in der zweiten Stufe verwendete Alkoholat dein in der ersten Stufe verwendeten Alkohol entspricht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkoholat in Lösung in dem in der ersten Stufe verwendeten Alkohol eingesetzt wird.

4. Verrahren nach einem der varhergenenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die vierte Stufe eine Filtration und/oder eine Zentrifugation umfaßt.

5. Verrahren nach Anspruch 4, dadurcn gekennzeichnet, daß die vierte Stufe eine Destillation des Esters umfaßt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in der ersten Stufe und in der dritten Stufe verwendete halogenierte Lösungsmittel ausgewählt ist, unabhängig voneinander, unter den Chlormethanen, den Chlorethanen und den Chlorpropanen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das in der ersten Stufe verwendete halogenierte Lösungsmittel und das in der dritten Stufe verwendete halogenierte Lösungsmittel identisch sind.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Lösungsmittel das 1,2-Dichlorpropan ist.