DE69520354T2 - Verfahren zur herstellung eines carbonsäurederivates - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines carbonsäurederivatesInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Thienylthio)buttersäure mit der Formel (I):
- Die vorliegende Verbindung ist eine wichtige Schlüsselzwischenverbindung bei der Herstellung eines Medikaments mit der Formel (V):
- welche bei der Behandlung von Glaukoma, MK-507, verwendet wird (siehe Fortschritte der Ophthalmologie, 88, 513 (1991)).
- Als ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2- Thienylthio)buttersäure ist ein Verfahren bekannt, bei dem 3-(2-Thienylthio)buttersäuremethylester unter Rückflussbedingungen mit einer ungefähr 6 mol/l wässrigen Salzsäurelösung hydrolysiert wird, von welcher die Wasserstoffionenkonzentration ungefähr 6 mol/l beträgt (siehe Journal of Organic Chemistry, 58, [7], 1672 (1993), USP 4,968,814 und Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 224576/1992).
- Jedoch wird in dem oben erwähnten Verfahren die Herstellung von 3-(3-Thienylthio)buttersäure mit der Formel (II):
- als einem Nebenprodukt unvermeidlich. Weiterhin ist die Entfernung dieses Nebenprodukts extrem schwierig, da in dem nachfolgenden Verfahren zur Synthese des in der Behandlung von Glaukoma verwendeten Medikaments mit der Formel (V) dieses Nebenprodukt einer chemischen Umwandlung in der gleichen Weise wie bei 3-(2- Thienylthio)buttersäure unterworfen wird.
- Um daher die erhaltene 3-(2-Thienylthio)buttersäure als eine Zwischenverbindung für ein Medikament zu verwenden, istbes erstrebt worden, ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Thienylthio)buttersäure zu entwickeln, wobei der Gehalt an 3-(3-Thienylthio)buttersäure auf höchstens 0,1 mol % beschränkt wird.
- In Folge der detaillierten Untersuchung der jetzigen Erfinder, um die Herstellung von 3-(3- Thienylthio)buttersäure als einem Nebenprodukt zu begrenzen, haben sie ein Verfahren zur Herstellung von 3- (2-Thienylthio)buttersäure gefunden, wobei die Herstellung von 3-(3-Thienylthio)buttersäure als einem Nebenprodukt in drastischer Weise auf höchstens 0,1 mol % beschränkt werden kann, indem die Konzentration der zu verwendenden wässrigen Säurelösung und vorzugsweise die Art der Säure gesteuert wird. Demzufolge ist die vorliegende Erfindung erreicht worden.
- Das heißt die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I):
- gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (III):
- wobei R eine geradkettige oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4; Alkylgruppe ist, mit einer wässrigen Säurelösung mit einer Wasserstoffionenkonzentration von höchstens 3,9 mol/l bei einer Temperatur von nicht mehr als der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, wobei die Herstellung einer Nebenproduktverbindung mit der Formel (II):
- auf höchstens 0,1 mol % begrenzt wird.
- Fig. 1 ist ein Diagramm, das den Zusammenhang zwischen nach 24-stündiger Umsetzung hergestellter 3-(3- Thienylthio)buttersäure, und einer Wasserstoffionenkonzentration (mol/l) einer wässrigen Säurelösung in den Beispielen 1 bis 7 und in den Referenzbeispielen 1 bis 5 zeigt.
- Die Verbindung mit der Formel (III), als eine Startverbindung, kann gemäß dem in USP 4,968,814 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Genauer kann die Verbindung (III) durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 2-Thiophenthiol mit einem 3- Tosyloxybuttersäureester hergestellt werden.
- Beispiele für die durch R dargestellte Gruppe in der Formel (III) sind z. B. Methylgruppe, Ethylgruppe, n- Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i- Butylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe und dergleichen. Unter diesen ist die Methylgruppe vom Standpunkt bevorzugt, dass eine während der Umsetzung hergestellte Alkoholkomponente durch Destillation leicht entfernt werden kann.
- Beispiele für die Säure in der zu verwendenden wässrigen Säurelösung sind z. B. eine anorganische Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Wasserstroffbromsäure, Wasserstoffjodsäure oder Wasserstofffluorsäure, und eine organische Säure, wie etwa Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Es ist wünschenswert Salzsäure oder Schwefelsäure zu verwenden, da diese im Hinblick auf die Abfallentsorgung etc. industriell leicht handbar sind.
- Die Konzentration der zu verwendenden wässrigen Säurelösung kann bei einer optionalen Konzentration einer Wasserstoffionkonzentration von höchstens 3,9 mol/l festgelegt werden. Die Wasserstoffionenkonzentration kann leicht durch Multiplikation des aus einer Dissoziierungskonstante Ka berechneten Dissoziierungsgrads mit der Säurekonzentration, die der Konzentration der wässrigen Säurelösung gleicht, erhalten werden.
- Die Temperatur während der Reaktion kann auf eine optionale Temperatur zwischen 25ºC und nicht mehr als der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung festgelegt werden und kann unter Berücksichtigung einer akzeptablen Reaktionszeit beschlossen werden.
- Im Fall der Ausführung der Reaktion so, wie sie ist, erreicht die Reaktion ein Gleichgewicht bei einem Umsetzungsverhältnis, welches von der Beladungsmenge der Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), der Art der Säure und der Konzentration der zu verwendenden wässrigen Säurelösung abhängt. Es ist jedoch möglich, das Umsetzungsverhältnis auf jedes gewünschte Umsetzungsverhältnis zu erhöhen, indem die hergestellte Alkoholkomponente durch Destillation entfernt wird. Zusätzlich kann im Fall, dass in diesem Stadium Wasser durch Destillation zusammen mit der Alkoholkomponente entfernt wird, Wasser zu dem Reaktionssystem hinzugefügt werden, so dass die festgelegte Wasserstoffionenkonzentration beibehalten werden kann.
- Die erhaltene 3-(2-Thienylthio)buttersäure kann isoliert werden und durch ein gewöhnliches Behandlungsverfahren, wie etwa Lösungsmittelextraktion, Konzentration oder Destillation, gereinigt werden, oder kann so verwendet werden, wie sie ist.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele genauer erläutert werden. Jedoch sollte beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele nicht begrenzt wird.
- Es wurden 180 g konzentrierte Salzsäure mit einer Konzentration von 35% und 146 g Wasser vermischt, um eine wässrige Salzsäurelösung herzustellen, welche eine 5,8 mol/l wässrige Lösung der Salzsäure aufweist und eine Wasserstoffionenkonzentration von 5,8 mol/l besitzt und von welcher die Menge 326 g beträgt.
- Die wässrige Salzsäurelösung wurde mit 56 g 3-(2- Thienylthio)buttersäuremethylester (Reingehalt 54 g) unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt. Die Inhaltstoffe wurden bis zum Beginn des Rückflusses der Inhaltsstoffe erwärmt und dann einer Umsetzung unter Rückflussbedingungen für 24 Stunden überlassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels einer Hochdruckflüssigchromatographie überwacht. Das Umsetzungsverhältnis betrug 99 mol % und die Menge an hergestellter 3-(3-Thienylthio)buttersäure betrug 0,82 mol % (mol % basierend auf 3-(2-Thienylthio)buttersäure).
- Die Hochdruckflüssigchromatographie wurde unter den folgenden Bedingungen ausgeführt:
- Säule: Finepak SIL C&sub1;&sub8;&submin;&sub5; (4,6 mm · 25 cm, hergestellt durch JASCO CORP.)
- Eluent: Acetonitril: Wasser: Phosphorsäure = 4 : 6 : 0,006 (V/V)
- Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
- Temperatur: 40ºC
- Detektionsbedingung: UV-Detektor, Wellenlänge: 230 nm
- 3-(2-Thienylthio)buttersäure
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7, 41 (M, 1H), 7, 17 (M, 1H), 7, 02 (M, 1H), 3,37 (M, 1H), 2,71 (dd, 1H, J = 16,0, J = 6,4 Hz), 2,47 (dd, 1H, J016, 0, J = 8,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,8 Hz)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 177,5 (s), 136,4 (s), 130,9 (s), 130,5 (s), 127,7 (s), 41,4 (s), 41,3 (s), 20,7 (s)
- 3-(3-Thienylthio)buttersäure
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,35 (M, 2H), 7,08 (M, 1H), 3,45 (M, 1H), 2,65 (dd, 1H, J = 15,6, J = 6,4 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 15,6, J = 8,4 Hz), 1,33 (d, 3H, J = 7,6 Hz)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 177,6 (s), 132,2 (s), 129,1 (s), 128,3 (s), 126,2 (s), 41,6 (s), 39,6 (s), 20,9 (s)
- Es wurden 26 g konzentrierte Salzsäure mit einer Konzentration von 35% und 308 g Wasser vermischt, um eine wässrige Salzsäurelösung herzustellen, welche eine 0,8 mol/l wässrige Lösung der Salzsäure ist und eine Wasserstoffionenkonzentration von 0,8 mol/l aufweist und von welcher die Menge 334 g beträgt. Die wässrige Salzsäurelösung wurde mit 56 g 3-(2- Thienylthio)buttersäuremethylester (Reingehalt 54 g) unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wurde der Umsetzung unter Rückflussbedingungen für 24 Stunden überlassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie überwacht. Das Umwandlungsverhältnis betrug 65 mol % und die hergestellte Menge an 3-(2-Thienylthio)buttersäure betrug 0,007 mol % (mol % basierend auf 3-(2- Thienylthio)buttersäure).
- Die Hochdruckflüssigchromatographie wurde unter den folgenden Bedingungen ausgeführt:
- Säule: Finepak SIL C185 (4,6 mm · 25 cm, hergestellt durch JASCO CORP.)
- Eluent: Acetonitril: Wasser: Phosphorsäure = 4 : 6 : 0,006 (V/V)
- Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
- Temperatur: 40ºC
- Detektionsbedingung: UV-Detektor, Wellenlänge: 230 nm
- Um die Reaktion weiter fortzuführen, wurden jeweils 42 g, 83 g und 111 g der Mischung aus Methanol und Wasser durch Destillation nach jeweils 24 Stunden, 48 Stunden und 55 Stunden entfernt. Vor der Entfernung der Mischung nach 55 Stunden wurde 103 g Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde einer Umsetzung von insgesamt 71 Stunden überlassen. Das Umwandlungsverhältnis betrug 96 mol % und die hergestellte Menge an 3-(3- Thienylthio)buttersäure betrug 0,009 mol % (mol % basierend auf 3-(2-Thienylthio)buttersäure).
- Alle von 3-(2-Thienylthio)buttersäure und 3-(3- Thienylthio)buttersäure erhaltenen NMR-Daten stimmten mit den in Referenzbeispiel 1 Erhaltenen überein.
- 3-(2-Thienylthio)buttersäure wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei die Beladungsmenge mit 3-(2- Thienylthio)buttersäuremethylester, die Art der Säure, die Säurekonzentration und die Beladungsmenge mit der wässrigen Säurelösung und die Reaktionszeit verändert wurden. In Beispielen 2 bis 7, war die Wasserstoffionenkonzentration höchstens 3,9 mol/l und in den Referenzbeispielen 2 bis 5 betrug die Wasserstoffionenkonzentration wenigstens 3,9 mol/l. Die Ergebnisse hiervon werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Wasserstoffionkonzentration = (Säurekonzentration) · (Dissoziationsgrad)
- Salzsäure: Dissoziationskonstante Ka = 10&sup8; (25ºC) Dissoziationsgrad = 1,00
- Schwefelsäure: Dissoziationskonstante Ka&sub1; = ∞ (25ºC) Dissoziationskonstante Ka&sub2; = 0,01 (25ºC) Dissoziationsgrad = 1,10
- Trifluoressigsäure: Dissoziationskonstante Ka = 0,59 (25ºC) Dissoziationsgrad = 0,53
- Phosphorsäure: Dissoziationskonstante Ka&sub1; = 7,4 · 10&supmin;³ (25ºC) Dissoziationsgrad = 0,08
- Der Zusammenhang zwischen der Menge an hergestellter 3- (3-Thienylthio)buttersäure nach 24-stündiger Reaktion und der Wasserstoffionenkonzentration (mol/l) der wässrigen Säurelösung in den Beispielen 1 bis 7 und in den Referenzbeispielen 1 bis 5 wird in Fig. 1 gezeigt. Aus diesem Diagramm wird deutlich, dass die Menge des Isomers 3-(3-Thienylthio)buttersäure, die hergestellt wird, unter Verwendung der wässrigen Säurelösung mit einer Wasserstoffionenkonzentration von höchstens 3,9 mol/l auf höchstens 0,1 mol% begrenzt werden kann.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3-(2- Thienylthio)buttersäure hergestellt werden, welche eine wichtige Zwischenverbindung für ein bei der Behandlung von Glaukoma MK-507 verwendetes Medikament ist, wobei der Kontaminierungsgehalt an 3-(3-Thienylthio)buttersäure, welche das Positionsisomer ist, auf höchstens 0,1 mol % begrenzt wird.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Formel (I):
gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung mit der
Formel (III):
wobei R eine geradkettige oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4;-
Alkylgruppe ist, mit einer wässrigen Säurelösung, die
eine Wasserstoffionenkonzentration von höchstens 3,9
mol/l bei einer Temperatur von nicht mehr als der
Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung aufweist,
wodurch die Herstellung einer Nebenproduktverbindung mit
der Formel (II):
auf höchstens 0,1 mol % begrenzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R in der Formel (III)
eine Methylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass eine Alkoholkomponente durch Destillation entfernt
wird, welche während der Reaktion hergestellt wird und
die Formel (IV) besitzt:
R-OH (IV)
wobei R eine geradkettige oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4;-
Alkylgruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass eine Alkoholkomponente durch Destillation entfernt
wird, welche während der Reaktion hergestellt wird und
die Formel (IV) hat:
R-OH (IV)
wobei R eine geradkettige oder verzweigte C&sub1; bis C&sub4;-
Alkylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure Salzsäure
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Säure Salzsäure
ist.
7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Säure Salzsäure
ist.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Säure Salzsäure
ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure
Schwefelsäure ist.
10. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Säure
Schwefelsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Säure
Schwefelsäure ist.
12. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Säure
Schwefelsäure ist.
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