DE68905820T2 - Pharmazeutische formulierungen. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen für die Behandlung anorektaler Erkrankungen.
• Anorektale Erkrankungen umfassen Haemorrhoiden und Analfissuren, die gewöhnlich mit Kombinationen von Astringentien, Antiseptika, topischen Analgetika, Vasokonstruktoren, Antispasmodika und antiinflammatorischen Steroiden behandelt werden. Jedoch wird häufig die Heilung der Schädigungen bzw. Läsionen durch die Schleimumgebung inhibiert, die zum Beispiel zu einer Aufquellung der feuchten perianalen Haut führt.
• Eine mögliche Lösung dieses Problems wäre die Anwendung bzw. das Aufbringen von Arzneimitteln beispielsweise auf die perianalen Schädigungen in einer obturierenden Schicht, die Wasser von dem behandelten Bereich zurückhalten würde. Derartige Bedingungen neigen jedoch zu einer Retention von durch die Gewebe gebildeten Flüssigkeiten derart, daß eine obturierende Schicht durch Bildung einer Mazeration des betroffenen Bereichs hierdurch das Problem verschlimmern würde.
• Es ist jedoch schwierig sicherzustellen, daß die obturierende Schicht keine Barriere bildet, die die Arzneimittel davon abhält, die beabsichtigte Stelle der Anwendung zu erreichen.
• Andererseits unterliegt an inneren Stellen eine abgeschiedene obturierende Schicht, beispielsweise einer Arzneimittel enthaltenden Suppositorienbase, einer Erosion durch wäßrige Medien, die die günstige Wirkung des Arzneimittels bzw. der Arzneimittel schnell vermindern kann.
• Wir haben gefunden, daß es möglich ist, zumindest teilweise diese Probleme durch Formulierung von Arzneimitteln für die Behandlung anorektaler Erkrankungen in einer Mehrphasen-Formulierung zu überwinden, in der die Arzneimittel die Stelle der beabsichtigten Anwendung zuerst erreichen und eine Schicht eines Silikonöls freigegeben wird, um den Bereich zu bedecken und flüssiges Wasser hieraus zurückzuweisen. Silikone besitzen die Fähigkeit, flüssiges Wasser zurückzuweisen, jedoch erlauben sie den Durchtritt von Wasserdampf, beispielsweise Wasserdampf, der durch unmerkliche Perspiration aus der Haut gebildet wird.
• Wir stellen somit eine pharmazeutische Mehrphasen-Zusammensetzung für die Bekämpfung einer anorektalen Erkrankung bereit, welche zumindest eine eines oder mehrere Arzneimittel für die Bekämpfung dieser Erkrankung enthaltende Phase und zumindest eine der verzögerten Freigabe eines Silikonöls angepaßte Phase umfaßt, wodurch die Anwendung dieser Zusammensetzung an einem von dieser Erkrankung betroffenen Bereich zu einer Abscheidung dieses bzw. dieser Arzneimittel(s) hierauf führt und eine Silikonölschicht hierauf gebildet wird, wobei so die Arzneimittel vor einer Auswaschung durch wäßrige Medien geschützt werden.
• Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung eine Creme, die das bzw. die Arzneimittel zusammen mit Silikonöl enthaltenden Mikrokapseln enthält, welche unter Freigabe des Silikonöls nach Auftragen der Zusammensetzung auf den betroffenen Bereich aufbrechen.
• Die Mikrokapseln können Silikonöl eingekapselt in einem Material umfassen, welches (a) bei Anwendung von Druck, (b) durch Schmelzen bei oder gerade unterhalb der Körpertemperatur, (c) durch Auflösen in Körperflüssigkeiten oder mit Hilfe anderer Mittel bricht.
• Kapseln, die unter Druck brechen, umfassen NCR-Kapseln.
• Kapselmaterialien, die nahe der Körpertemperatur schmelzen, umfassen Hart- oder Weichgelatine.
• Kapselmaterialien, die sich in Körperflüssigkeiten lösen, umfassen polymere Materialien, zum Beispiel Polymethacrylate wie Eudragit, das sich bei dem pH des Darms löst.
• Die Mikrokapseln können in einem Größenbereich von 1 bis 1000 um (Mikron) vorliegen.
• Das Silikonöl wird vorzugsweise ein Polydialkylsiloxanöl, insbesondere Polydimethylsiloxan, sein. Geeignete Silikonöle medizinischer Qualität umfassen Dow Corning 360 Medical Fluid.
• Die Phase, in der das Arzneimittel bzw. die Arzneimittel enthalten sind, kann eine übliche Creme-Grundlage, die zum Beispiel ölige oder wachsartige Materialien wie flüssiges Paraffin, weißes Petroleum oder Cetylalkohol, Wasser und eines oder mehrere oberflächenaktive Mittel zur Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion enthält, sein. Zweckmäßig ist ein Bakterizid wie Benzalkoniumchlorid anwesend.
• Arzneimittel, die zweckmäßig vorhanden sein können, umfassen Adstringentien wie Wismuthsubgallat, Lokalanaesthetika wie Benzocain oder Lignocain und antiinflammatorische Steroide wie Hydrocortisonacetat.
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besitzt die Zusammensetzung die Form eines Suppositoriums, das eine Außenschicht umfaßt, die das bzw. die Arzneimittel in einer Suppositorienbase, welche eine oder mehrere getrennte, das Silikonöl enthaltende Phasen umgibt, enthält.
• Die Arzneimittel und das Silikonöl können die vorstehend für die erfindungsgemäßen Cremes beschriebenen sein.
• Die Suppositorienbase kann zum Beispiel ein herkömmliches Suppositorienbasenmaterial wie Glycogelatine, Polyethylenglykol, fraktioniertes Palmkernöl oder, insbesondere, eines oder mehrere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Hartfette wie Kakaobutter sein. Ein besonders bevorzugtes Material ist eines im Bereich der Kakaobutterprodukte, das unter der Handelsbezeichnung Witepsol von Dynamit Nobel, Slough, England, verkauft wird.
• Die das Silikonöl enthaltende Phase kann einen inneren Kern aus einer weiteren Suppositorienbase enthalten, worin das Silikonöl dispergiert ist. Es ist wichtig, ein phasenbezogenes Schmelzen und eine phasenbezogene Verteilung zu erreichen, wobei die Arzneimittelphase zuerst schmilzt und die Schädigung erreicht, wonach die zweite Phase schmilzt, wodurch die Arzneimittel auf der Schädigung mit dem Silikonöl überzogen und geschützt werden können. In vielen Fällen ist der Schmelzpunkt der Außenschicht vorteilhaft zumindest 1 ºC, vorzugsweise 2 ºC, niedriger als derjenige des inneren Kerns.
• Es kann jedoch bevorzugt sein, daß das Silikonöl in flüssiger Form in einer oder mehreren Kapseln eingebettet in die Außenschicht der Suppositorienbase enthalten ist. Solche Kapseln können wie im Falle der vorstehend erörterten Mikrokapseln für die Freigabe von Silikonöl durch Druck bewirktes Aufbrechen, Auflösen oder insbesondere Schmelzen vorgesehen sein. Im letztgenannten Fall kann die Kapsel aus einem Material wie Hart- oder Weichgelatine mit einem höheren Schmelzpunkt als demjenigen der äußeren Suppositorienbase ebenso wie der innere Kern der vorstehend diskutierten Suppositorienbase bestehen.
• Die Kapsel bzw. Kapseln können eine einzige relativ große Kapsel oder eine Anzabl kleinerer Kapseln, die in der äußeren Suppositorienmasse dispergiert sind, umfassen. Die Suppositorien können mit einer Verankerung für eine Gaze versehen sein, um die Unterbringung in dem anorektalen Bereich zu unterstützen.
• Die erfindungsgemäßen Suppositorien können auf jede geeignete Weise hergestellt werden. So kann zum Beispiel die äußere Suppositorienschicht in üblichen Suppositorienformen gegossen werden, in die longitudinal ein oder mehrere Stifte oder Stäbe nach der Verfestigung ragen, die Stäbe können entfernt werden, die Formen können umgedreht werden und die das Silikonöl enthaltende Phase in den nach Entfernen der Stifte verbliebenen Hohlraum eingebracht werden. Füllt das so eingebrachte Material nicht die Hohlräume vollständig, kann der verbliebene Raum vorteilhaft mit weiterem Suppositorienbasenmaterial gefüllt werden, um sicherzustellen, daß die das Silikonöl enthaltende Phase vollständig von Suppositorienbasenmaterial umgeben ist.
• Die vorstehend genannten Hohlräume können mit dem Material der zweiten Suppositorienbase, wie zuvor beschrieben, oder mit einer oder mehrerer der vorstehend genannten Kapseln gefüllt werden.
• Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung. Beispiel 1 - Creme Dow Corning 360 Silikonöl (Dimethasone) eingekapselt in druckempfindliche NCR- Mikrokapseln flüssiges Paraffin weißes Petrolatu Cetylalkoho Span 60 Benzocain Wismuthsubgallat Kaliumdihydrogenphosphat %iges wäßriges Benzalkoniumchlorid Tween 60 70 %iges wäßriges Sorbitol Hydrocortisonaceta Wasser
• Die Ölphase umfassend das flüssige Paraffin, weißes Petrolatum, Cetylalkohol und Span 60 werden bei 60 ºC gemischt. Die wäßrige Phase umfassend die verbliebenen Komponenten mit Ausnahme der Mikrokapseln wird auch bei 60 ºC gemischt, und die beiden Phasen werden kombiniert und gemischt. Die Mikrokapseln werden anschließend zugegeben und innerhalb der gesamten Creme dispergiert. Beispiel 2 - Suppositorien Gramm Dow Corning 360 Silikonöl (Dimethasone) eingekapselt in 50 Weichgelatinekapseln vom Fp. 36 ºC Wismuthsubgallat Benzocain 50 % Benzalkoniumchlorid Hydrocortisonacetat Witepsol S55-Suppositorienbase Witepsol E85-Suppositorienbase
• Die vorstehenden Komponenten werden mit Ausnahme des eingekapselten Silikonöl bei 55 ºC gemischt, auf 40 ºC abgekühlt und in 50 Formen, wie in der nachstehenden Figur 1 gezeigt, gegossen. Der Stift der Form besitzt den gleichen Durchmesser wie die Silikonölkapseln. Nach dem Abkühlen werden die Stifte abgezogen, die Formen werden umgedreht und eine Kapsel wird in den von einem Stift zurückgelassenen Hohlraum eingelegt. Der verbliebene Teil des Hohlraums wird mit einer Mischung der beiden Witepsol-Basen bei 40 ºC gefüllt. Nach Abschrecken werden die Suppositorien aus den Formen entfernt und verpackt.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Mehrphasen-Zusammensetzung für die Bekämpfung einer anorektalen Erkrankung, welche zumindest eine eines oder mehrere Arzneimittel für die Bekämpfung dieser Erkrankung enthaltende Phase und zumindest eine der verzögerten Freigabe eines Silikonöls angepaßte Phase umfaßt, wodurch die Anwendung dieser Zusammensetzung an einem von dieser Erkrankung betroffenen Bereich zu einer Abscheidung dieses bzw. dieser Arzneimittel hierauf führt und eine Silikonölschicht hierauf gebildet wird, wobei so die Arzneimittel vor einer Auswaschung durch wäßrige Medien geschützt werden.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Silikonöl ein Polydialkylsiloxan ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Arzneimittel unter Adstringentien, lokalen Anästhetica und antiinflammatorischen Steroiden ausgewählt sind.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form einer Creme, die das bzw. die Arzneimittel zusammen mit Silikonöl enthaltenden Mikrokapseln enthält, welche unter Freigabe des Silikonöls nach Auftragen der Zusammensetzung auf den betroffenen Bereich aufbrechen.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin die Creme eine Wasser-in-Öl-Emulsion ist.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form eines Suppositoriums, das eine Außenschicht umfaßt, die das bzw. die Arzneimittel in einer Suppositorienbase, welche eine oder mehrere getrennte, das Silikonöl enthaltende Phasen umgibt, enthält.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Suppositorienbase ein oder mehrere natürliche, synthetische oder halbsynthetische harte Fette umfaßt.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Suppositorium einen inneren Kern aus einer zweiten Suppositorienbase umfaßt, die ein hierin dispergiertes Silikonöl aufweist und im Stande ist, nach der das bzw. die Arzneimittel enthaltenden Suppositorienbase zu schmelzen.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Silikonöl in flüssiger Form in einer oder mehreren in die Außenschicht der Suppositorienbase eingebetteten Kapseln enthalten ist.