DE68901805T2 - Durch waerme versiegelbare membrane fuer die transdermale abgabe von arzneimittelwirkstoffen. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die kontrollierte Freisetzung von Arzneimitteln oder Aktivsubstanzen, die transdermal verabreicht werden. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Membrane zur Steuerung der Freisetzung von mindestens einem Arzneimittel oder einer Arzneimittelzubereitung, welche durch Heißsiegelung hergestellt oder in eine aus mehreren Lagen bestehende Verbundstruktur eingearbeitet werden kann.
• Membranen, die die Freisetzungsgeschwindigkeit steuern, sind bereits als Bestandteil von Vorrichtungen zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln verwendet worden. Wegen ihrer Durchlässigkeit für einige Arzneimittel und Arzneimittelzubereitungen sind Silikonelastomere häufig für solche Anwendungen verwendet worden. Die Verwendung von Silikongummiarten ist jedoch vom kommerziellen Standpunkt aus beschränkt, da es schwierig ist, das gehärtete Membranmaterial in wirtschaftlicher Weise mit den anderen Materialien zu verbinden, aus denen solche Vorrichtungen aufgebaut sind. Solche Membranen sind dafür vorgesehen, daß sie die Geschwindigkeit steuern, mit welcher die Arzneimittel durch die Membrane in die Haut des Patienten freigesetzt werden. Manchmal ist zwischen der Membrane und einer undurchlässigen Rückwand ein Vorratsbehälter angeordnet, der das Arzneimittel enthält und ein Haftkleber ist auf die ganze oder einen Teil der Membrane aufgebracht, um die aus mehreren Elementen bestehende Vorrichtung zur transdermalen Freisetzung von Arzneimitteln auf der Haut des Patienten zu befestigen.
• In Abhängigkeit von der Art des Arzneimittels oder der medizinischen Behandlung und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit war der die Geschwindigkeit steuernde Teil der Vorrichtung, der für das Arzneimittel durchlässig ist, bisher eine Schicht von nicht porösem Material, wie ein Copolymeres von Ethylen und Vinylacetat, ein vernetzter Silikongummi oder eine poröse Folie.
• Das Arzneimittel geht, falls eine solche vorhanden ist, durch die Matrix, die den das Arzneimittel enthaltenden Vorratsbehälter bildet, durch die Membran und durch den Haftkleber, falls sich dieser zwischen dem das Arzneimittel enthaltenden Vorratsbehälter und der Haut befindet. Die äußere Oberfläche des Haftklebers ist im allgemeinen mit einem die Freisetzung sperrenden Material bedeckt welches bei Gebrauch der Vorrichtung entfernt und weggeworfen wird.
• US-A-4,559,054 offenbart eine Vorrichtung zur Freisetzung von Arzneimitteln, die eine die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels steuernde Membran enthält, welche aus einem Block-Copolymeren eines Polyetherurethans und eines Poly(dimethylsiloxans) gefertigt ist.
• Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Materialien für Membranen bereitzustellen, die für verschiedene Arzneimittel durchlässig sind und die auf verschiedenen Unterlagen und verstärkenden Materialien heißgesiegelt werden können. Durch die Beseitigung der Notwendigkeit der Verwendung von Klebstoffen zwischen der Silikonmembrane und den anderen Teilen der Vorrichtung (z. B. der Rückwand), welche die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ändern oder die Gesundheitsrisiken oder Probleme von Unverträglichkeit mit dem Arzneimittel, das verabreicht wird, darstellen könnten, wurde eine Anzahl der Probleme eliminiert, die im Stand der Technik angetroffen werden. Auch durch die Möglichkeit der Verwendung von wirtschaftlich durchführbaren Fertigungsverfahren bei der Herstellung von Vorrichtungen zur Freisetzung von Arzneimitteln wird ein bedeutender Vorteil erreicht.
• Die gegenwärtigen Erfinder haben gefunden, daß Membranen, die aus gewissen Vertretern der breiten Klasse von in Abschnitten gegliederten Block-Copolymeren gefertigt sind aufgrund (1) ihrer hohen Durchlässigkeit für Bestandteile von verschiedenen Mischungen von Arzneimitteln einschließlich derjenigen vom hydrophilen Typ, (2) ihrer Widerstandsfähigkeit gegen Quellung und/oder Abbau durch Bestandteile der Arzneimittel, (3) ihrer biologischen Verträglichkeit und (4) ihrer Eignung, ohne Klebstoffe durch Anwendung von Hitze und Druck zu zusammengesetzten Vorrichtungen verarbeitet werden zu können, einzigartig sind.
• Die vorliegende Erfindung sieht ein transdermales Arzneimittelzuführsystem vor, das die Kombination von
• (a) einem undurchlässigen Rückenteil,
• (b) einer die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membrane,
• (c) einem einen medizinisch aktiven Bestandteil enthaltenden Speicher, der zwischen dem Rückenteil und der Membrane angeordnet ist, und
• (d) Einrichtungen, um das System auf der Haut eines Patienten zu befestigen,
• enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Membrane durch Wärme und Druck mit dem Rückenteil ohne Verwendung eines separaten Klebstoffs verschweißt ist und ein im wesentlichen lineares Block-Copolymeres enthält, das ein Reaktionsprodukt eines Polydiorganosiloxanoligomeren das weiche Segmente in dem Reaktionsprodukt ausbildet und einem Diisocyanat ist, das harte Segmente ausbildet, wobei die harten Segmente eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) als die weichen Segmente aufweisen und das Copolymere eine Glasübergangstemperatur zwischen 50ºC und 200ºC aufweist, die weichen Segmente 60-90 Gew% und die harten Segmente 10-40 Gew% bezogen auf das Gewicht des Copolymeren, ausmachen.
• Die Copolymeren enthalten gemäß vorliegender Erfindung ein hartes Segment, das ein organisches Diisocyanat umfaßt oder vom Reaktionsprodukt eines organischen Diisocyanats mit einem Diol abgeleitet ist, und ein weiches Segment (oder Oligomeres), das mindestens ein eine Polydiorganosiloxan-Einheit, vorzugsweise eine Polydimethylsiloxan (PDMS)-Einheit als hydrophoben Teil und gewünschtenfalls eine oder mehrere Oxyethyleneinheiten als hydrophilen Teil enthält. Die aus diesen Copolymeren hergestellten Filme sind zur Steuerung der Freisetzung von Arzneimitteln und Arzneimittelzubereitungen an die Haut eines Patienten, dem das gewünschte Arzneimittel verabreicht wird, besonders gut zu verwenden.
• Kurz zusammengefaßt sieht die vorliegende Erfindung in Bezug auf ein transdermales Arzneimittelzuführungssystem, welches in Kombination
• (a) ein undurchlässiges Rückenteil,
• (b) eine für Arzneimittel durchlässige Membrane, welche eine die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Membrane sein kann und
• (c) einen den medizinisch aktiven Bestandteil enthaltenden Speicher
• umfaßt die Verbesserung vor, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Membrane ohne Verwendung eines separaten Klebstoffs durch Hitze und Druck auf das Rückenteil gesiegelt ist und ein im wesentlichen lineares Block-Copolymer enthält, das ein Reaktionsprodukt eines Polydiorganosiloxans, welches mit Endgruppen (z. B. -NHR, -OH oder -SH) versehen ist, die mit Isocyanatgruppen reagieren können und die "weiche" Segmente in dem Reaktionsprodukt bilden, und eines Diisocyanats, welches "harte" Segmente bildet, ist, wobei das Copolymere eine Glasübergangstemperatur für das harte Segment zwischen 50ºC und 200ºC hat und wobei die weichen Segmente, bezogen auf das Gewicht des Copolymeren, 60 Gew% bis 90 Ge% ausmachen und das durchschnittliche Molekulargewicht des Copolymeren zwischen 50.000 und 500.000 liegt.
• Die vorliegende Erfindung stellt ein Material für eine Membrane zur Steuerung der Freisetzung mindestens eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelzubereitung aus einem Speicher auf die Haut oder die Schleimhaut eines Patienten bereit, worin
• 1) die die Freisetzung steuernde Membrane eine heißsiegelfähige Schicht eines festen Polymeren enthält, das eine Glasübergangstemperatur zwischen 50ºC und 200ºC hat, wobei die vorgenannte Schicht in Bezug auf das vorgenannte Arzneimittel oder Arzneimittelzubereitung inert und durchlässig ist,
• 2) die vorgenannte Membrane ohne Verwendung anderer Klebstoffe auf ein Rückenteil heißgesiegelt ist, und
• 3) die vorgenannte Membrane eine 0,01 bis 1 mm dicke Schicht eines im wesentlichen linearen Block-Copolymeren enthält, das 10-40 Gew% "harte" Segmente, die im wesentlichen aus Polyurethan- oder Polyharnstoffeinheiten bestehen, die von einem organischen Diisocyanat und gewünschtenfalls einem Alkylendiol abgeleitet sind, und 60-90 Gew% "weiche" Segmente, enthaltend 20-90 Gew%, bezogen auf das Gewicht des Copolymeren, eines hydrophoben Anteils, der im wesentlichen aus mindestens einer Polydiorganosiloxaneinheit besteht, und 0-70 Gew%, bezogen auf das Gewicht des Copolymeren, eines hydrophilen Anteils, der im wesentlichen aus mindestens einer Polyalkylenoxideinheit besteht, enthält. Das Vorhandensein und die Menge von hydrophilen Anteilen hängt von der Natur, insbesondere der Hydrophilie oder Lipophilie des Arzneimittels ab, das durch die Membrane freigesetzt werden soll.
• Die vorliegende Erfindung sieht auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer aus mehreren Teilen bestehenden Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln vor, das durch Heißsiegeln einer 0,01-1 mm dicken und für Arzneimittel durchlässigen Schicht aus einem polymeren Material auf ein Rückenteil, welches ein für Arzneimittel undurchlässiges Polymeres eine Metallfolie oder dergl. sein kann, durchgeführt wird, wobei das Arzneimittel oder die Arzneimittelzubereitung zwischen dem Rückenteil und einer Membrane angeordnet ist, die aus dem im vorigen Absatz beschriebenen, im wesentlichen linearen Block- Copolymeren hergestellt ist.
• Die für das Arzneimittel durchlässige Membrane (welche die Freisetzungsgeschwindigkeit steuern kann) zur Freisetzung der medizinischen Bestandteile aus dem das Arzneimittel enthaltenden Speicher der Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln ist eine für das Arzneimittel durchlässige, heißsiegelfähige, thermoplastische Schicht aus einem Polymeren oder Copolymeren mit Diorganosiloxan- und Polyurethansegmenten. Das Copolymere kann gewünschtenfalls Blöcke von Polyalkylen-oxidmolekülen enthalten, wenn die Hydrophilie des Elements erhöht werden soll. Der Ausdruck "Polyurethan", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, soll sich nicht nur auf Polyurethan, sondern auch auf Polyharnstoff und Polyurethan-Harnstoff beziehen, die man in der Fachwelt gewöhnlich alle generisch als Polyurethane bezeichnet.
• Die Moleküle des Block-Copolymeren, die die für Arzneimittel durchlässige Membranen gemäß vorliegender Erfindung bilden, enthalten mindestens ein Segment eines "harten" Polymeren und mindestens ein Segment eines "weichen" Polymeren. Es ist in der Fachwelt bekannt, daß sich die Ausdrücke "hart" und "weich", wie sie im Bezug auf Segmente von Copolymeren verwendet werden, auf die relative Glasübergangstemperatur (Tg) der beiden Segmente beziehen. Die harten Segmente haben eine höhere Glasübergangstemperatur als die weichen Segmente.
• Die harten Segmente des erfindungsgemäßen Copolymeren bestehen aus einem Polyharnstoff oder einem Polyurethan, die von organischen Diisocyanaten und wahlweise einem niedermolekularen Diol oder Diamin abgeleitet sind, welche manchmal als Kettenverlängerer bezeichnet werden. Zur Herstellung des Polyharnstoff- oder Polyurethanteils dieser Copolymeren kann irgendein verfügbares aliphatisches, aromatisches oder cycloaliphatisches Diisocyanat verwendet werden. Bevorzugte Diisocyanate schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf p-Toluoldiisocyanat (TDI), 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat (H&sub1;&sub2;MDI) und Isophorondiisocyanat (IPDI).
• Der kettenverlängernde Teil des Polyurethans kann irgendein verfügbares aliphatisches Diol oder Diamin mit 2 bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen sein. Diole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
• Das Copolymere besteht zu 10-40 Gew%, vorzugsweise 15-35 Gew% aus harten Segmenten und das Molverhältnis von harten Segmenten (Diisocyanat und aliphatische Dioleinheiten) zu weichen Segmenten (Polydiorganosiloxan- und Polyalkylenoxideinheiten) beträgt von 3:1 bis 7:1, vorzugsweise etwa 5:1. Das weiche Segment kann einen hydrophilen und einen hydrophoben Teil enthalten. Der hydrophobe Teil des Copolymeren besteht im wesentlichen aus mindestens einer Sequenz von 15 bis etwa 100 Diorganosiloxaneinheiten und diese Segmente machen 20-90 Gew%, vorzugsweise 40-80 Gew% des Copolymeren aus.
• Verfahren zur Herstellung von durch funktionelle Gruppen substituierten Polydimethylsiloxanen oder anderen Polydiorganosiloxanen und Copolymerisieren dieser Polymeren mit Diisocyanaten und anderen organischen Monomeren gehören zum Stand der Technik und stellen keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar, vgl. z. B. Gornowicz et al. US-A- 4,631,329.
• Der hydrophile Teil der weichen Segmente besteht pro Molekül des Copolymeren im wesentlichen aus mindestens einer Sequenz von 5 bis 75 Oxyethyleneinheiten, die als Teil des linearen Abschnitt des Copolymeren vorliegen oder an die Diorganosiloxaneinheiten gebunden sein können. Die Oxyethyleneinheiten stellen 0-70 Gew% des Copolymeren dar.
• Das Molekulargewicht des Copolymeren wird in Bezug auf seine Fähigkeit, als ein die Freisetzungsgeschwindigkeit steuerndes Element zur Freisetzung von Arzneimitteln gemäß vorliegender Erfindung zu wirken, als nicht kritisch angesehen. Der optimale Bereich des Molekulargewichts eines vorgegebenen Copolymeren wird durch die gewünschten physikalischen Eigenschaften des Copolymeren, wie Zugfestigkeit, Dehnung und Einreißfestigkeit und insbesondere die Glasübergangstemperatur des harten Segments des Copolymeren bestimmt. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht beträgt vorzugsweise 30.000 bis etwa 500.000. Wenn das die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Element aus einem heißsiegelfähigen Copolymeren gemäß vorliegender Erfindung hergestellt wird, liegt das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Copolymeren typischerweise im Bereich von 50.000 bis etwa 200.000, um das Heißsiegeln bei Temperaturen zu erleichtern, die vom Standpunkt der kommerziellen Herstellung anwendbar sind. Verfahren zur Herstellung von Copolymeren von Dimethylsiloxan und oxyethylierten Polyurethanharnstoff sind in Patenten und anderer Literatur beschrieben. Vergleiche z. B. Tyagi et al., "Segmented Organosiloxane Copolymers", Polymer, Vol. 25, Seiten 1807- 1816.
• Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein an den Kettenenden durch funktionelle Aminogruppen blockiertes Polyorganosiloxan, das pro Molekül 15 bis etwa 100 sich wiederholende Einheiten enthält, wobei die an den beiden Kettenenden befindliche, eine Aminogruppe enthaltende blockierende, Einheit beispielsweise
• ist, mit dem organischen Diisocyanat und einem Polyalkylenoxid durch Erhitzen der Mischung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt. Dann wird das aliphatische Diol oder eine andere kettenverlängernde Verbindung, die einen Teil des harten Segments bildet dem Reaktionsgemisch zugesetzt und weitere 2 bis 16 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff durchgeführt, wobei als Reaktionsmedium eine organische Flüssigkeit, wie Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder eine Mischung von Toluol und stärker polaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid (DMF), verwendet wird, die alle Reaktanten und das resultierende Copolymere löst. Das bevorzugte Polydiorganosiloxan ist wegen seiner hohen Durchlässigkeit für Arzneimittel, seiner biologischen Verträglichkeit, seines Preises und seiner Verfügbarkeit das Polydimethylsiloxan.
• Die Substituenten R und R" in der obigen Formel sind 1-wertige Kohlenwasserstoffreste und R' stellt ein Alkylenradikal dar. Jeder der Reste R, R' und R" kann gleich oder verschieden sein.
• Membranen oder Filme der erfindungsgemäßen Copolymeren steuern die Geschwindigkeit mit der die medizinischen Bestandteile von Arzneimittelzusammensetzungen aus einem Speicher in die Haut eines Patienten abgegeben werden. In Abhängigkeit von der Freisetzungsgeschwindigkeit eines einzelnen Arzneimittels durch das Copolymere können Fachleute eine Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln herstellen, die so ausgelegt ist, daß sie der jeweiligen Anwendung durch Anderung des Verhältnisses der hydrophilen Anteile zu den hydrophoben Anteilen des Copolymeren angepaßt ist, um dieses für ein spezielles Arzneimittel maßzuschneidern.
• Die Block-Copolymeren der vorliegenden Erfindung sind thermoplastisch und können unter Verwendung von jeglichen zur Verarbeitung von thermoplastischen organischen Polymeren bekannten Verfahren zu Filmen verarbeitet werden. Diese Techniken schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Pressen, Blasen, Walzen und Extrudieren von Block- Copolymeren und Auflösen der Copolymeren zu Lösungen, die dann auf geeignete Unterlagen aufgebracht werden, um Beschichtungen mit einer Dicke bis herab zu 0,01 mm zu bilden. In Abhängigkeit von der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und der Bauart der Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln kann der Film oder die Schicht eine Dicke von 0,01 bis zu 1 mm haben. Das Copolymere kann in Form eines selbstragenden Films vorliegen oder es kann direkt auf eine Unterlage, die das Rückenteil einer Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln darstellt, extrudiert und/oder aufgewalzt werden, wobei sich das Arzneimittel zwischen dem Rückenteil und dem Copolymeren befindet.
• Die erfindungsgemäßen Membranen können durch Heißsiegeln der Membran über einen das Arzneimittel enthaltenden, zwischen der Membran und einem das Rückenteil bildenden Material angeordneten Speicher in eine Vorrichtung zur Zuführung von Arzneimitteln eingearbeitet werden, wobei das Material für das Rückenteil beispielsweise eine Kunststoff- oder Metallfolie sein kann. Die Membrane ist so angeordnet, daß sich ihr äußerer Rand über den Umfang des Speichers hinaus erstreckt. Gewünschtenfalls kann die Membrane durch Anwendung von Hitze und Druck, beispielsweise unter Verwendung einer Walzenpresse oder rotierenden Düsen, auf das Rückenteil heißgesiegelt werden. Dann wird eine Schicht Haftkleber entweder auf der gesamten äußeren Oberfläche der Membran oder mindestens auf ihren Rand aufgebracht.
• Die verwendeten speziellen Arzneimittel sind nicht kritisch in Bezug auf die vorliegende Erfindung und der Ausdruck "Arzneimittel", wie er in vorliegender Beschreibung verwendet wird, ist in seinem breitesten Sinn als ein Material zu verstehen, welches auf den Organismus, auf den es aufgebracht wird, einen irgendwie gearteten nützlichen Effekt hervorrufen soll. Im Sinne vorliegender Beschreibung wird ein Arzneimittel in seiner sauren oder basischen Form als oleophob angesehen, wenn seine Löslichkeit in Mineralöl weniger als etwa 100 mg/g beträgt. Ein Arzneimittel wird als "stark polar" angesehen, wenn es in einem wässerigen Arzneimittelspeicher mindestens zu etwa 95 % ionisiert ist. Das tritt ein, wenn der pKa-Wert des Arzneimittels sich vom pH-Wert des Speicher durch einen absoluten Wert von mindestens 1,3 unterscheidet. Der pKa-Wert eines Arzneimittels ist der pH-Wert einer wässerigen Lösung, in welcher es zu 50 % in der nicht ionisierten basischen oder sauren Form vorliegt. Da der physiologische pH-Wert der Haut im Bereich von ungefähr 5,5 bis 7,2 liegt, ist der pKa-Wert für saure Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung niedriger als etwa 4,2 und für basische Arzneimittel höher als 8,5. Repräsentative Arzneimittel, die diesen Kriterien entsprechen, schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, saure Arzneimittel, wie beispielsweise das Natriumsalz oder andere Salze von Indomethacin, Acetazolamid, Methazolamid und Acetylsalizilsäure und Salze oder saure Salze von basischen Arzneimitteln, wie beispielsweise Naltrexon HCl, Naloxon HCl, Nalbuphin HCl, Phenylephedrin HCl, Chlorpheniraminmaleat, Phenylpropanolamin HCl, Clonidin HCl, Dextromethophon HBr, Atropinsulfat, Fentanylcitrat, Apomorphinsulfat, Propanolol HCl, Lidocain HCl, Tetracyclin HCl, Oxytetracyclin HCl, Tetracain HCl, Dibucain HCl, Terbutalinsulfat und Brompheniraminmaleat ein. Polare Arzneimittel machen im allgemeinen den Einbau einer hydrophilen Komponente in die weichen Blöcke des Copolymeren erforderlich, wogegen lipophile (oleophile) Arzneimittel im allgemeinen von Copolymeren durchgelassen werden, die keine solchen Komponenten enthalten. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Copolymeren. Die Beispiele sind nicht dahingehend zu interpretieren, daß sie den Umfang der in den beigefügten Patentansprüchen definierten Erfindung beschränken. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben in den Beispielen auf das Gewicht bezogen.
Beispiel 1
• Unter Verwendung des in US-A-4,631,329 beschriebenen Verfahrens wurden Urethan- Harnstoff-Copolymere hergestellt. Das Molverhältnis von Diisocyanat zu kettenverlängerndem niedermolekularem Alkylendiol und zur Summe von an den Kettenenden durch Aminoalkylgruppen blockiertem PDMS und Polyalkylenoxid (falls verwendet) wurde bei 3 : 2 : 1 gehalten.
Herstellung von PDMS-PTMO Urethan (Copolymer 6)
• 106g (0,795 eq) H&sub1;&sub2;MDI und 375g Toluol wurden in einen mit einem durch Luft angetriebenen Rührer, einem Rückflußkühler, einem Zugabetrichter und einer Stickstoffatmosphäre versehenen 3l-Dreihalskolben gegeben. Eine Lösung von 240,5 g (0,14 eq) an den Kettenenden durch Metylaminoisobutylgruppen blockiertes PDMS in 700 g Toluol wurde während einer Zeit von 30 Minuten langsam zugegeben. Eine Lösung von 133,6 g (0,125 eq) Polytetramethylenoxid (PTMO) in 133,8 g Toluol und 0,3 ml einer 10%igen Lösung von Dibutylzinndilaurat (DBTDL) wurde zugesetzt und die Temperatur auf 100ºC erhöht. Nach einer Stunde wurden 23,85 g (0,55 eq) 1,4-Butandiol (BD) zugegeben. Der Zugabetrichter wurde mit 100 g Toluol gespült. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 100ºC erhitzt bis das gesamte Diisocyanat umgesetzt war. Die Reaktionslösung wurde in Abdampfschalen gegossen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein weicher Gummi. Der Gummi wurde in kleine Stücke geschnitten und das Lösungsmittel in einem Abzug verdampfen gelassen. Nach Abdampfen des restlichen Lösungsmittels in einem Vakuumtrockenschrank wurde Copolymer 6 erhalten.
Herstellung von PDMS-PEO Urethan (Copolymer 7)
• 106g (0,795 eq) H12MDI und 300g Toluol wurden in einen mit einem durch Luft angetriebenen Rührer, einem Rückflußkühler, einem Zugabetrichter und einer Stickstoffatmosphäre versehenen 3l-Dreihalskolben gegeben. Eine Lösung von 218,2 g (0,185 eq) an den Kettenenden durch Methylaminoisobutylgruppen blockiertes PDMS (30 dp) in 600 g Toluol wurde während einer Zeit von 30 Minuten zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 63,8 g (0,08 eq) trockenem Carbowax 1450 in 63,8 g Toluol und 0,3 ml einer 10%igen Lösung von DBTDL in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 100ºC erhitzt. Dann wurden 23,85 g (0,53 eq) 1,4-Butandiol zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 95ºC erhitzt. Die heiße Reaktionslösung wurde in Abdampfschalen gegossen. Nach Abkühlen des Produkts entstand ein gequollenes Elastomeres. Dieses wurde in kleine Stücke geschnitten und der größte Teil des Lösungsmittels in einem Abzug verdampfen gelassen. Nach Abdampfen des restlichen Lösungsmittels in einem Vakuumtrockenschrank bei 100ºC wurde Copolymer 7 erhalten.
Herstellung von MDI Urethanen (Copolymer 4)
• 250 g (2,0 eq) MDI und Toluol wurden in einen mit einem durch Luft angetriebenen Rührer, einem Rückflußkühler, einem Zugabetrichter und einer Stickstoffatmosphäre ausgestatteten 5l-Kolben gegeben. Es wurde eine Lösung von 389,5 g an den Kettenenden durch Methylaminoisobutylgruppen blockiertes PDMS in 816 g Toluol und 0,3 ml einer 10%igen Lösung von DBTDL langsam zugegeben. Durch exotherme Reaktion stieg die Temperatur von 25ºC auf 33ºC. Die Temperatur wurde auf 96ºC erhöht und 60 g (1,33 eq) BD zugegeben. Die Temperatur wurde von 96ºC auf 112ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde trüb und es wurden 800 ml DMF zur Herstellung einer klaren Lösung zugesetzt. Nach vollständiger Umsetzung des Isocyanats wurden die Lösungsmittel in einem Vakuumtrockenschrank entfernt.
• Die anderen in Tabellen I-IV erwähnten Copolymeren wurden unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt, wobei die in der Tabelle angegebenen Mengenverhältnisse der Bestandteile verwendet wurden.
Beispiel 2 - Heißsiegeltests
• Etwa 5 g des Copolymeren wurden in eine Unterform von 0,254 mm Tiefe gegeben, die mit geglätteten Ablösefolien aus Teflon versehen war. Diese wurden in eine mit Dampf auf 165ºC erhitzte Pressform gegeben. Zuerst wurde der Druck langsam von 1 bis 35 MPa erhöht, um dem Copolymeren Zeit zum Fließen zu lassen. Dann wurde der Druck schnell für 2 Minuten auf 100 bis 140 MPa erhöht. Die Probe wurde auf eine Temperatur unter 50ºC abgekühlt. Diese erste Membran enthielt gewöhnlich Falten. Die Membrane wurde mit frischen Ablösefolien aus Teflon neu geformt und es wurde eine glatte, gleichmäßige Membrane von ungefähr 0,25 mm Dicke erhalten.
• Mit kleinen Stücken der Membranen wurden unter Verwendung einer Clamco Heißsiegelmaschine, Modell 250B mit variabler Temperatureinstellung qualitative Heißsiegeltests durchgeführt. Das Copolymere 1 wurde mit einer Anzahl von thermoplastischen Materialien bei 177ºC untersucht. Es wurden gute bis ausgezeichnete Siegelungen mit polaren Materialien, wie Nylon 66 (gesiegelt bei 260ºC), Acrylharz und Alcryn ALX 6387 (thermoplastisches Elastomeres von duPont) erhalten. Mäßige Haftung wurde mit dem thermoplastischen Elastomeren Santoprene 101-73A Black erzielt. Schlechte oder keine Haftung wurde mit den nicht polaren Materialien Polystyrol, Polypropylen und einem Natriumsalz eines Carboxylgruppen enthaltenden Polyethylenionomeren oder Santoprene 101-73A Neutral erzielt.
• Quantitative Tests wurden mit 2,54 cm breiten Streifen durchgeführt. Die Fläche der Heißsiegelung betrug 1,61 cm². Die Siegel- oder Scherfestigkeit ist gleich dem 4-fachen der zum Brechen der Siegelung erforderlichen Kraft. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben. Mehrere der heißgesiegelten Proben wurden 7 Tage in Wasser getaucht. Die Siegelungen behielten im wesentlichen ihre gesamte Festigkeit, vgl. Tabelle IV.
Beispiel 3 - Durchlässigkeitstest
• 1. Es wurde ein System zur Prüfung der Durchlässigkeit von Membranen nach Ghannam- Chien verwendet um die in vitro Durchlässigkeit für Progesteron und Hydrocortison durch die Membranen aus Silikonurethan nach einer Modifikation der Methode von Tojo zu bestimmen. [K. Tojo, Y. Sun, M. Ghannam und Y. W. Chien, Characterization of a Membrane Permeation System for Controlled Drug Delivery Studies, AICHE Journal, 31(5), 741-46 (1985)].
• Progesteron und Hydrocortison wurden als ein lipophiles beziehungsweise hydrophiles Versuchsmolekül von Steroidstruktur ausgewählt. Das System zur Prüfung der Durchlässigkeit bestand aus einer Donator- und einer Rezeptorkammer, in welcher die Flüssigkeit durch einen Satz von stangenförmigen Magneten gerührt wurde. Ein Volumen von 200 ml einer gesättigten Lösung des Arzneimittels, die unter Verwendung von 40% (v/v) Polyethylenglykol 400 (PEG 400) in destilliertem Wasser hergestellt worden war, wurde in die Donatorkammer gegeben und 200 ml des arzneimittelfreien Lösungsmittels wurden in die Rezeptorkammer gegeben. Die Membrane, die eine Fläche von 13,85 cm² und eine Dicke im Bereich von 0,25 bis 0,63 cm hatte wurde zwischen beiden Zellen angebracht. Die Temperatur der Lösung wurde bei 37ºC gehalten und es wurde mit 700 Upm. gerührt. Die Untersuchungen der Durchlässigkeit wurden während eines Zeitraumes von 24 Stunden durchgeführt. Nach 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16 und 24 Stunden wurden Proben der Rezeptorlösung entnommen und der Gehalt an Arzneimittel unter Verwendung von UV-Spektrophotometrie quantitativ bestimmt. Die Durchgangsgeschwindigkeit (Durchfluß) im stationären Zustand wurde durch lineare Regressionsanalyse aus der Beziehung von Gesamtmenge des freigesetzten Arzneimittels gegen die Zeit ermittelt. Der Durchfluß im stationären Zustand entspricht der Neigung der Geraden.
• Im allgemeinen besaß Progesteron, ein lipophiles Steroid, im Vergleich zu Hydrocortison, einem hydrophileren Steroid (Tabelle V) einen größeren standardisierten Durchfluß durch die Membranen aus Silikon-Urethan-Copolymeren. Die Durchgangsgeschwindigkeit eines jeden der beiden Arzneimittel konnte innerhalb eines mäßig großen Bereichs durch Auswahl des geeigneten Silikon-Urethan-Copolymeren oder durch Mischungen von Copolymeren angepaßt werden (Tabelle V).
Beispiel 4 - Untersuchung der biologischen Verträglichkeit 1. Zellgewebekultur: Cytotoxizitätstest.
• Die Tests mit Zellgewebekulturen sollen dazu dienen, den cytopathischen Effekt (CPE) eines Materials oder seines Extrakts in Kontakt mit Monolagen von diploiden menschlichen Zellen zu bestimmen.
• Kein cytopathischer Effekt wurde durch das Copolymere Nr. 1 in direktem Kontakt oder durch seinen Extrakt des Zellkulturmediums hervorgerufen. Einer der beiden anfänglichen Dimethylsulfoxid (DMSO) Extrakte rief jedoch eine cytopathischen Wirkung hervor. Die beiden nachfolgenden DMSO-Extrakte waren negativ. Daher entsprach diese Probe den Anforderungen dieses Tests mit Zellgewebekulturen.
• Das Testmaterial wurden während 24 Stunden durch direktes Kontaktieren mit konfluenten Monolagen von menschlichen Fötuszellen auf Cytotoxizität geprüft. Die cytopathischen Wirkungen des Testmaterials wurden mikroskopisch mit einer positiven und einer negativen Kontrolle verglichen.
• Zusätzlich wurde das Testmaterial unter Verwendung eines Verhältnisses von 3 cm² Probenoberfläche zu 1 ml Extraktionsmedium extrahiert. Die DMSO-Zubereitungen wurden 1 Stunde bei 121ºC in einen Autoklaven gegeben und dann auf 2% verdünnt. Die Zubereitungen wurden 24 Stunden bei 38ºC inkubiert. Die Extrakte wurden durch Absaugen des Mediums von geeigneten Vertiefungen und Ersetzen mit 1,5 ml der Exraktzubereitungen des Testmaterials geprüft. Nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden wurden die cytopathischen Wirkungen mikroskopisch sowohl gegen eine positive als auch gegen eine negative Kontrolle bewertet. TABELLE I Zusammensetzungen von heißsiegelfähigen Silikon-Urethan-Copolymeren Copolymer TABELLE II Mechanische Eigenschaften und Molekulargewichte von heißsiegelfähigen Silikon-Urethan- Copolymeren Copolymer Zugfestigkeit¹ (MPa) Dehnung (%) Einreißfestigkeit² (KN/m) Durometerhärte³ (Shore A) 1. Zugfestigkeit und Dehnung wurden nach ASTM D 412-80 geprüft. 2. Die Einreißfestigkeit wurde nach ASTM D 624-81 geprüft. 3. Die Härtemessung wurde nach ASTM D 2240-86 durchgeführt. 4. Die Gelpermeationschromatographie (GPC) wurde in THF bei 2 ml/Min. unter Verwendung von Polystyrol als Eichstandard durchgeführt. a nicht getestet TABELLE III Quantitative Ergebnisse von Heißsiegeltests mit Silikon-Urethan-Copolymeren Scherkraft (MPa) gegen Copolymer % Siloxan Siegeltemp. ºC Scotchpak Mylar Polyethylen a nicht getestet (NT) TABELLE IV Scherkraft von Heißsiegelungen von Silikon-Urethan-Copolymeren nach 7-tägigem Eintauchen in Wasser Scherkraft (Mpa) gegen Copolymer % Siloxan Siegeltemp.ºC Scotchpak Mylar a nicht getestet * Prozent der Scherkraft vor dem Eintauchen in Wasser TABELLE V Standardisierte Durchlässigkeit (ug) (cm)/(cm²) (h) Copolymer Nr. Progesteron Hydrocortison a nicht getestet (NT) * Mischungen von Copolymeren 1 und 9, wobei die erste Zahl die Gewichtsprozente des Copolymeren 1 und die zweite Zahl die Gewichtsprozente des Copolymeren 9 bedeutet.

Claims (4)

1. Transdermales Arzneimittelzuführsystem, enthaltend die Kombination von

(a) einem undurchlässigen Rückenteil

(b) einer die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membrane,

(c) einem einen medizinisch aktiven Bestandteil enthaltenden Speicher, der zwischen dem Rückenteil und der Membrane angeordnet ist, und

(d) Einrichtungen, um das System auf der Haut eines Patient zu befestigen, dadurch gekennzeichnet,

daß die Membrane durch Wärme und Druck mit dem Rückenteil ohne Verwendung eines separaten Klebstoffes verschweißt ist und ein im wesentlichen lineares Blockcopolymer enthält, das ein Reaktionsprodukt eines Polydiorganosiloxanoligomeren, das weiche Segmente in dem Raktionsprodukt ausbildet, und einem Diisocyanat ist, das harte Segmente ausbildet, wobei die harten Segmente eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) als die weichen Segmente aufweisen und das Copolymer eine Glasübergangstemperatur zwischen 50ºC und 200ºC aufweist, die weichen Segmente 60 bis 90 Gew.-% und die harten Segmente 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolymeren, ausmachen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Blöcke noch von 0 bis 70 Gew.-%, bezogen auf Gewicht des Copolymeren, Poly-Alkylenoxid-Einheiten enthalten.

3. Verbesserte Membrane zur Verwendung als arzneimitteldurchlässiger und Freisetzungsgeschwindigkeit steuernder Bestandteil eines transdermalen Arzneimittelzuführsystems, die ein im wesentlichen lineares thermoplastisches Blockcopolymer enthält, das ein Reaktionsprodukt eines Polydiorganosiloxanoligomeren, das weiche Segmente in dem Reaktionsprodukt ausbildet, und einem Diisocyanat ist, das harte Segmente darin ausbildet, wobei die harten Segmente eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) als die weichen Segmente aufweisen und das Copolymer eine Glasübergangstemperatur zwischen 50ºC und 200ºC aufweist, die weichen Segmente 60 bis 90 Gew.-%, bezogen auf Gewicht des Copolymeren, ausmachen, das mittlere Molekulargewicht des Polymeren zwischen 30.000 und 500.000 beträgt und die Membrane zwischen 0,01 und 1 mm dick ist.

4. Verfahren zum Ausbilden einer transdermalen Arzneimittelzuführvorrichtung durch

(A) Vorlegen eines undurchlässigen Rückenteils,

(B) Anordnen eines Arzneimittel enthaltenden Speichers auf dem Zentralteil des Rückenteils,

(C) Anordnen einer Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membrane über dem Speicher, wobei sich deren Rand über den Rand des Speichers hinaus erstreckt und der Rand das Rückenteil ohne jeden getrennten Klebstoff dazwischen abdeckt, wobei das Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Polymermaterial 0,01 bis 1 mm dick und für das Arzneimittel durchlässig ist und das Polymermaterial ein im wesentlichen lineares Blockcopolymer enthält, das von 10 bis 40 Gew.-% harte Segmente aufweist, die im wesentlichen aus Polyurethaneinheiten bestehen, die von einem organischen Diisocyanat und einem Alkylendiol abgeleitet sind und von 60 bis 90 Gew.-% weiche Segmente aufweisen, die mindestens eine Polydiorganosiloxanoligomereinheit enthalten, wobei die harten Segmente eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) als die weichen Segmente aufweisen, das Copolymer eine Glasübergangstemperatur zwischen 50ºC und 200ºC aufweist, und

(D) Verschweißen des Membranrandes mit dem Rückenteil durch Beaufschlagen mit Wärme und Druck.