DE60317690T2

DE60317690T2 - Verfahren zur herstellung von valsartan

Info

Publication number: DE60317690T2
Application number: DE60317690T
Authority: DE
Inventors: Donatienne Denni-Dischert; Hans Hirt; Dan Neville; Gottfried Sedelmeier; Anita Schnyder; Nadine Derrien; Daniel Kaufmann
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2023-09-23
Also published as: CA2502629A1; MY138618A; RU2008133680A; US20090111995A1; TWI329106B; TW201016673A; NO20110856L; AU2003270241B2; BR0314132A; SG155049A1; JP2006502178A; TWI338003B; PE20050088A1; CN1688556A; CY1107878T1; IL167426A; US20060069268A1; ES2295623T3; EP1546122A1; ECSP105695A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Angiotensinrezeptorblockers (ARB, auch als Angiotensin II Rezeptorantagonist oder AT₁ Rezeptorantagonist bezeichnet) und auf Salze hiervon sowie neue Zwischenprodukte und Verfahrensschritte. ARBs können beispielsweise zur Behandlung von Hypertension und verwandter Krankheiten und Zustände verwendet werden.
Die Klasse der ARBs umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen, wobei die Nichtpeptidverbindungen im Wesentlichen bevorzugt sind. Erwähnt werden beispielsweise Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Valsartan ( EP 0 443 983 A ), Losartan ( EP 0 253 310 A ), Candesartan ( EP 0 459 136 A ), Eprosartan ( EP 0 403 159 A ), Irbesartan ( EP 0 454 511 A ), Dimesartan ( EP 0 503 785 A ) und Tasosartan ( EP 0 539 086 A ) oder jeweils pharmazeutisch akzeptablen Salzen. Alle diese ARBs umfassen das folgende gemeinsame Strukturelement
Die Bildung des Tetrazolrings ist eine kritische Stufe bei der Herstellung dieser Verbindungen. Zu Verfahren zur Herstellung von ARBs mit diesem Strukturmerkmal gehört die Bildung des Tetrazolrings ausgehend von entsprechenden Cyanoderivaten, die mit HN₃ oder einem geeigneten Alkalimetallsalz hiervon, wie Natriumazid, oder einem Organozinnazid, wie Tributylinazid, oder mit einem Silylazid reagieren. Die Verwendung von Aziden zur Bildung des Tetrazolringsystems erfordert ein ausgeklügeltes System, damit die Reaktion während eines technischen Produktionsverfahrens sicher abläuft. Ein Ziel ist daher die Entwicklung alternativer Verfahrensvarianten, durch welche die Verwendung von Aziden in den letzten Stufen der Produktion der entsprechenden ARBs ausgeschlossen ist.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun die Bereitstellung einer Synthese für Verbindungen der Formel (I), die (1) keine Verfahrensstufe benötigt, bei welcher ein Azid verwendet wird, (2) hohe Ausbeuten ergibt, (3) eine Umweltverschmutzung minimiert, beispielsweise im Wesentlichen durch Vermeidung von Organozinnverbindungen, (4) wirtschaftlich attraktiv ist durch Anwendung weniger Reaktionsstufen in der Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), (5) an Enantiomeren reine Zielprodukte und Produkte mit hoher Kristallinität ergibt. Dabei wird das Tetrazolringsystem in einer früheren Stufe der Reaktionssequenz gebildet, so dass (6) das Risiko einer Kontamination des Endprodukts (und später Zwischenprodukte) mit Spurenmengen an Zinnverbindungen viel geringer ist. Normalerweise wird der Tetrazolring gebildet durch Umsetzung eines entsprechenden Cyanoderivats mit einer Organozinnverbindung sowie Tributylzinnazid. Aus ökologischen Gründen sind das Schwermetall Zinn und besonders Organozinnverbindungen aber mit besonderer Sorgfalt zu handhaben. Ferner ist (7) ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens, das in einem größeren Maßstab durchgeführt und daher für ein entsprechendes Produktionsverfahren verwendet werden kann und das zugleich beispielsweise eine Racemisierung und somit eine Auftrennung von Enantiomeren vermeidet.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass die obigen Ziele nun durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht werden.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
oder eines Salzes hiervon, durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa)
oder eines Salzes hiervon, worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IIb)
oder einem Salz hiervon, worin R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, und
(b) Acylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIc)
oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (IId)
worin R₃ für eine Aktivierungsgruppe steht, und
(c) falls R₁ und/oder R₂ etwas anderes als Wasserstoff sind, Entfernung der Schutzgruppe(n) in einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIe)
oder einem Salz hiervon, und
(d) Isolation einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon und gewünschtenfalls Umwandlung einer erhaltenen freien Säure der Formel (I) in ein Salz hiervon oder Umwandlung eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in die freie Säure der Formel (I) oder Umwandlung eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz.

Die oben beschriebenen Reaktionen und deren später beschriebene Varianten werden beispielsweise durchgeführt in Gegenwart oder gewöhnlich in Abwesenheit eines geeigneten Lösemittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches hiervon, wobei die Umsetzung erforderlichenfalls mit oder ohne Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa –80°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa +200°C, und erforderlichenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (IIc) und (IIe), worin ein oder beide Reste R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, können mit Basen Salze bilden, da sowohl der ungeschützte Tetrazolring als auch die ungeschützte Carboxygruppe saure Eigenschaften haben, wobei die Verbindungen der Formeln (IIb) und (IIc) auch Salze mit Säuren bilden können.
Eine entsprechende Tetrazolschutzgruppe (R₁) wird aus den bekannten Schutzgruppen ausgewählt. Speziell ist R₁ aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, wie tert-Butyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, wie Benzyl oder Benzhydryl oder Trityl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, beispielsweise durch zwei oder drei Reste, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, wie Tri-C₁-C₄-alkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl, Triethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl, oder Di-C₁-C₄-Alkylphenylsilyl, beispielsweise Dimethylphenylsilyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, beispielsweise zwei oder drei Reste, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl, wie Acetyl oder Valeroyl, und verestertem Carboxy, wie C₁-C₇-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butyloxycarbonyl, und Allyloxycarbonyl. Beispiele für bevorzugte Schutzgruppen, die sich hier erwähnen lassen, sind tert-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2-Phenyl-2-propyl, Diphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)methyl, Trityl, (p-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, Diphenyl(4-pyridyl)methyl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Tetrahydropyranyl, Allyl, Trimethylsilyl und Triethylsilyl.
Eine entsprechende Carboxyschutzgruppe (R₂) kann ebenfalls aus den in der Technik bekannten Gruppen ausgewählt werden. Speziell ist R₂ aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder einem tert-C₄-C₇-Alkyl, besonders tert-Butyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, wie Benzyl oder Benzhydryl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, beispielsweise zwei oder drei Reste, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, Picolinyl, Piperonyl, Allyl, Cinnamoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl und Benzyloxymethyl. Ein bevorzugtes Beispiel für Schutzgruppen, die sich hier erwähnen lassen, ist Benzyl.
Die Aktivierungsgruppe R₃ ist beispielsweise eine Aktivierungsgruppe, wie sie auf dem Gebiet der Peptide verwendet wird, wie Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom, C₁-C₇-Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio oder tert-Butylthio, Pyridylthio, wie 2-Pyridylthio, Imidazolyl, wie 1-Imidazolyl, Benzthiazolyl, wie Benzthiazolyl-2-oxy, Benzotriazoloxy, wie Benzotriazolyl-1-oxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, wie Butyroyloxy oder Pivaloyloxy, oder 2,5-Dioxopyrrolidinyl-1-oxy.
Die oben und später verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes definiert ist.
C₁-C₇-Alkyl ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder ein entsprechendes Pentyl, Hexyl oder Heptyl. C₁-C₄-Alkyl, besonders Methyl, Ethyl oder tert-Butyl ist bevorzugt.
C₁-C₇-Alkoxy ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sec-Butyloxy, tert-Butyloxy oder ein entsprechendes Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. C₁-C₄-Alkoxy ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und tert-Butoxy.
C₂-C₈-Alkanoyl im C₂-C₈-Alkanoyloxy ist besonders Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. C₂-C₅-Alkanoyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Acetyl oder Pivaloyl.
Halogen ist besonders Chlor, Fluor oder Brom und beinhaltet in einem breiteren Sinn auch Iod. Chlor ist bevorzugt.
Stufe (a)
Bei der Reaktion gemäß Stufe (a) wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Ein hierfür geeignetes Reduktionsmittel ist Borhydrid, das auch in komplexer Form vorliegen kann, oder Wasserstoff oder ein Wasserstoffdonor, jeweils in Gegenwart eines Hydrierkatalysators. Ferner ist ein Reduktionsmittel ein geeignetes Selenid oder ein Silan.
Ein geeignetes Borhydrid oder ein komplexes Borhydrid ist beispielsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ein Erdalkalimetallborhydrid, wie Calciumborhydrid, ein Alkalimetallcyanoborhydrid, wie Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid, ein Alkalimetalltri-(C₁-C₇-alkoxy)-borhydrid, wie Natriumtrimethoxyethoxyborhydrid, ein Tetra-C₁-C₇-alkylammonium-(cyano)-borhydrid, wie Tetrabutylammoniumborhydrid oder Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid.
Geeignete Katalysatoren für die reduktive Aminierung mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonor sind beispielsweise Nickel, wie Raney-Nickel, und Edelmetalle und ihre Derivate, beispielsweise Oxide, wie Palladium, Platin oder Platinoxid, die gewünschtenfalls auf Trägermaterialien aufgebracht sein können, beispielsweise auf Kohle oder Calciumcarbonat, beispielsweise Platin-auf-Kohle. Die Hydrierung mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonor wird vorzugsweise bei Drücken zwischen 1 und etwa 100 Atmosphären und bei Raumtemperatur zwischen etwa –80°C bis etwa 200°C, besonders zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C, durchgeführt.
Ein bevorzugter Wasserstoffdonor ist beispielsweise ein System, umfassend 2-Propanol und gewünschtenfalls eine Base oder am meisten bevorzugt Ameisensäure oder ein Salz hiervon, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, oder ein Tri-C₁-C₇-alkylammoniumsalz hiervon, beispielsweise das Natriumsalz oder Kaliumsalz hiervon und, falls gewünscht, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin. Weitere Wasserstoffdonoren umfassen andere Alkohole, wie Ethanol, 2-Methoxyethanol, Benzylalkohol, Benzhydrol, Pentan-2-ol, 1,2-Ethandiol, 2,3-Butandiol oder Cyclohexandiol, Hydrazin, Cyclohexen, Cyclohexadien, Indan, Tetralin, Indolin, Tetrahydrochinolin, Hydrochinon, Hypophosphorsäure oder ein geeignetes Salz hiervon, wie das Natriumsalz hiervon, Natriumtetrahydroborat, Zucker, Ascorbinsäure, Limonen oder Silane. Der Wasserstoffdonor kann auch als Lösemittel verwendet werden, wobei 2-Propanol und Ameisensäure besonders bevorzugt sind.
Ein geeignetes Selenid ist beispielsweise Selenophenol, das unsubstituiert oder substituiert ist. Geeignete Substituenten umfassen beispielsweise einen, zwei oder drei Substituenten, die ausgewählt sind aus beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Nitro, Cyano, Hydroxyl, C₂-C₁₂-Alkanoyl, C₁-C₁₂-Alkanoyloxy und Carboxy. Dabei sind die Silane bevorzugt, die im Reaktionsmedium vollständig löslich sind und die auch in organischen Lösemitteln lösliche Nebenprodukte bilden. Besonders bevorzugt sind Tri-C₁-C₇-alkylsilan, vor allem Triethylsilan und Triisopropylsilan. Bevorzugt sind im Handel erhältliche Selenide.
Ein geeignetes Silan ist beispielsweise ein Silan, das trisubstituiert ist durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₁₂-Alkyl, besonders C₁-C₇-Alkyl, und C₂-C₃₀-Acyl, besonders C₁-C₈-Acyl. Bevorzugt sind im Handel erhältliche Silane.
Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise unter sauren, neutralen oder vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören unter anderem beispielsweise Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Weiter kann eine Aminbase verwendet werden, beispielsweise Tri-C₁-C₇-alkylamin, wie Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tributylamin oder Ethyldiisopropylamin, ein Piperidin, wie N-Methylpiperidin, oder ein Morpholin, wie N-Methylmorpholin. Zu bevorzugten Basen gehören Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Tri-n-propylamin.
Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten inerten Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch unter Einschluss von Wasser durchgeführt. Inerte Lösemittel reagieren herkömmlich nicht mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien der Formeln (IIa) und (IIb). Bei Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, eines Erdalkalimetallborhydrids, wie Calciumborhydrid, eines Alkalimetallcyanoborhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid, als Reduktionsmittel, wird beispielsweise ein polares Lösemittel, beispielsweise ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder 2-Methoxyethanol, oder Glym bevorzugt. Bei Verwendung eines Alkalimetalltri(C₁-C₇-alkoxy)-borhydrids, wie Natriumtrimethoxyethoxyborhydrid, eines Tetra-C₁-C₇-alkylammonium(cyano)borhydrids, wie Tetrabutylammoniumborhydrid oder Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid, werden als Reduktionsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Ester, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, Ether, wie Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether, bevorzugt. Wird als Reduktionssystem Wasserstoff oder ein Wasserstoffdonor verwendet, und zwar jeweils in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, dann ist ein polares Lösemittel bevorzugt. Die reduktive Aminierung kann auch durchgeführt werden beispielsweise in einem Gemisch aus einem organischen Lösemittel und Wasser, und zwar sowohl basisch als auch phasisch als auch biphasisch. In einem biphasischen System kann ein Phasentransferkatalysator zugesetzt werden, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumhalogenid, beispielsweise Bromid, oder Benzyltrimethylammoniumhalogenid, beispielsweise Chlorid.
Stehen R₁ und R₂ zugleich für eine Schutzgruppe und ist die Verbindung der Formel (IIb) eine freie Base, dann ist die Anwesenheit einer Base nicht erforderlich. Steht R₁ jedoch für Wasserstoff und ist R₂ eine Schutzgruppe, dann kann nicht mehr als 1 mol Äquivalent einer Base zugesetzt werden. Zur Vermeidung einer Racemisierung wird die Umsetzung vorzugsweise unter Anwendung von weniger als einer äquimola ren Menge einer Base durchgeführt. Sind R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, dann kann sogar dann eine Racemisierung beobachtet werden, wenn die Umsetzung mit einem Äquivalent oder mit mehr als einem Äquivalent einer Base unter milden Bedingungen durchgeführt wird, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen –10°C und 20°C.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa) mit einer Verbindung der Formel (IIb) führt zur sofortigen Bildung eines Imins (Schiff-Base) der Formel (IIc')
das unter bestimmten Reaktionsbedingungen isoliert oder ohne Isolierung der Reduktion unterzogen werden kann.
Die reduktive Aminierung ist eine zweistufige Reaktion, nämlich die Bildung eines Imins durch Entfernung von Wasser und die anschließende Reduktionsstufe. Die Entfernung ist eine Gleichgewichtsreaktion, die durch kontinuierliche Eliminierung des Wassers zur Bildung eines Imins gerichtet werden kann, beispielsweise durch eine azeotrope Entfernung von Wasser. Ferner kann auch ein Wasserfänger zur Entfernung oder Inaktivierung von freiem Wasser verwendet werden, was durch ein physikalisches Verfahren, wie eine Absorption oder Adsorption, oder eine chemische Reaktion erreicht werden kann. Zu geeigneten Wasserfängern gehören unter anderem Anhydride organischer Säuren, Aluminosilicate, wie Molekularsiebe, andere Zeolithe, feinteiliges Silicagel, feinteiliges Aluminiumoxid, Anhydride anorganischer Säuren, wie Phosphorsäureanhydrid (P₂O₅), anorganische Sulfate, wie Calciumsulfat, Natriumsulfat und Magnesiumsulfat, und sonstige anorganische Salze, wie Calciumchlorid.
Wird die Stufe (a) durchgeführt über eine erste Herstellung und Isolierung der Verbindung der Formel (IIc'), dann wird hierzu eine Verbindung der Formel (IIa) mit einer Verbindung der Formel (IIb) umgesetzt, was in Gegenwart einer Base erfolgen kann, falls R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff stehen. Hierauf können die Verbindungen der Formel (IIc') in die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIc) durch Reduktion der Verbindung der Formel (IIc') mit einem entsprechenden Reduktionsmittel wie oben erwähnt umgewandelt werden.
Das als Zwischenprodukt erhaltene Imin der Formel (IIc') kann beispielsweise isoliert werden durch Entfernung des Lösemittels, wie durch Destillation, und insbesondere eine azeotrope Entfernung von Wasser.
Bei einer bevorzugten Variante wird die reduktive Aminierung ohne Isolierung einer Verbindung der Formel (IIc') durchgeführt.
Besonders bevorzugt wird die reduktive Aminierung ohne Entfernung von freiem Wasser durchgeführt, und zwar insbesondere dann, wenn R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, mit einer Base, wie Natriumhydroxid, einem Lösemittel, wie Methanol, und einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid.
In Anbetracht des Iminstrukturelements umfassen die Verbindungen der Formel (IIc') sowohl das entsprechende E Isomer als auch das entsprechende Z Isomer hiervon. Bevorzugt ist das E Isomer.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel (IIc'), worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisusbstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder ein tert-C₄-C₇-Alkyl, insbesondere tert-Butyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, wie Benzyl oder Benzhydryl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, beispielsweise zwei oder drei Reste, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, Picolinyl, Piperonyl, Allyl, Cinnamoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl und Benzyloxymethyl. Entsprechende Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Formel (I) verwendet werden. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IIc'), worin wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ für Wasserstoff steht oder beide Reste R₁ und R₂ Wasserstoff sind.
Die Verbindungen der Formel (IIa) und (IIb) sind partiell bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß Stufe (a) kann kombiniert werden mit der Bildung einer Verbindung der Formel (IIa) mit der herkömmlichen Oxidation eines entsprechenden Hydroxymethylderivats der Formel
und der herkömmlichen Reduktion eines entsprechenden Derivats der Carbonsäure der Formel
worin R₄ beispielsweise für Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy oder Halogen, wie Chlor, steht, oder mit der herkömmlichen Hydrolyse eines Acetals der Formel
worin R₅ und R₅' unabhängig voneinander für C₁-C₇-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, stehen oder zusammen ein C₂-C₄-Alkylen bilden, wie Ethylen, Propylen oder Butylen, oder 1,2-Dimethylethylen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Reaktion gemäß Stufe (a), insbesondere die Reaktionsstufe einer reduktiven Aminierung. Bei Durchführung dieser Reaktion beispielsweise mit einem Borhydrid und unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösemittel, optional in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise einem niederen (besonders wasserfreien) Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Glym, können die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIc) oder (IIc') überraschend in einer im Wesentlichen enantiomerreinen Form erhalten werden. Dabei wird davon ausgegangen, dass unter basischen Bedingungen normal wenigstens eine Partialracemisierung stattfindet. Im Gegensatz dazu kann beispielsweise ein Enantiomerüberschuss (ee) einer Verbindung der Formel (IIc) oder (IIc') von ≥ 95%, vorzugsweise von ≥ 98% und besonders bevorzugt von ≥ 99% erhalten werden.
Die Stufe (a) wird vorzugsweise durchgeführt unter milden Bedingungen, besonders in einem Temperaturbereich von etwa –10°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise in einem Bereich von etwa –5°C bis +5°C.
Stufe (b)
Bei der Umsetzung gemäß Stufe (b) wird die Acylierung durchgeführt beispielsweise in Abwesenheit oder Anwesenheit einer geeigneten Base.
Zu hierfür geeigneten Basen gehören beispielsweise Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallcarbonate, Morpholinamine oder Piperidinamine, unsubstituierte oder substituierte Pyridine, Aniline, Naphthalinami ne, Tri-C₁-C₇-alkylamine, basische Heterocyclen oder Tetra-C₁-C₇-alkylammoniumhydroxide. Zu erwähnenswerten Beispielen hierfür gehören Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin oder Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin, Dimethylanilin oder Dimethylaminonaphthalin, ein Lutidin, ein Collidin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Eine bevorzugte Base ist ein Tri-C₁-C₄-alkylamin, wie Ethyldiisopropylamin oder Pyridin.
Die Acylierung wird in einem geeigneten inerten Lösemittel oder in einem Lösemittelgemisch durchgeführt. Geeignete Lösemittel oder Lösemittelsysteme können vom Durchschnittsfachmann ohne weiteres ausgewählt werden. Als Lösemittel wird beispielsweise verwendet ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, ein Ester, wie Ethylacetat, oder ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ein Nitril, wie Acetonitril oder Propionitril, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, ein Amid, wie Dimethylformamid, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol.
Während der Acylierung einer Verbindung der Formel (IIc) kann, falls R₂ für Wasserstoff steht, auch die Carboxylgruppe unter Bildung eines gemischten Anhydrids acyliert werden. Dieses Zwischenprodukt neigt stark zu einer Racemisierung, und zwar hauptsächlich unter basischen Bedingungen. Eine Racemisierung kann aber dadurch vermieden werden, dass die Verbindung der Formel (IId), insbesondere das Halogenid, zuerst zur Verbindung der Formel (IIc) in einem geeigneten inerten Lösemittel, wie Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, gegeben wird, und dann langsam eine stöchiometrische Menge der Base, insbesondere Pyridin, in Relation zur Verbindung der Formel (IId) zugesetzt wird. Geringe Mengen an Wasser im Reaktionsgemisch, vorzugsweise zwei Äquivalente, können zusätzlich eine Racemisierung unterdrücken.
Die Umsetzung kann auch durch simultane oder alternative Zugabe einer Verbindung der Formel (IId) und einer Base, wie Pyridin, durchgeführt werden, indem das Reaktionsgemisch zu allen Zeiten sauer gehalten wird.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verbindung der Formel (IIc), worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF3, Picolinyl, Piperonyl, Allyl, Cinnamoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl und Benzyloxymethyl, wobei sich diese Verbindungen der Formel (IIc) beispielsweise als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwenden lassen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Umsetzung gemäß Stufe (b), nämlich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIe)
worin
R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und
R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, durch Acylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIc)
oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel (IId)
worin R₃ für eine Aktivierungsgruppe steht.
Die so hergestellte Verbindung der Formel (IIe) kann in einer praktisch enantiomerreinen Form erhalten werden. Hierdurch kann man beispielsweise zu einem Enantiomerüberschuss (ee) einer Verbindung der Formel (IIc) oder (IIc') von ≥ 95%, vorzugsweise ≥ 98% und besonders bevorzugt ≥ 99% gelangen.
Steht R₂ für eine Schutzgruppe und ist R₁ Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, falls Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, dann werden beispielsweise zwei Äquivalente sowohl einer Verbindung der Formel (IId), beispielsweise des entsprechenden Halogenids hiervon, als auch einer Base, beispielsweise Ethyldiisopropylamin oder Tri-n-propylamin, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (IIc) in Lösung in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, gegeben. Überraschend kommt es hierbei zu keiner Racemisierung.
In Verbindungen der Formel (IIc), worin R₂ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht, wäre normal wenigstens eine Partialracemisierung zu erwarten, und zwar hauptsächlich in Gegenwart einer Base oder einer Säure bei erhöhter Temperatur. Unter den erfindungsgemäß anzuwendenden Bedingungen lässt sich aber keine Racemisierung beobachten.
In entsprechenden Verbindungen der Formel (IIc), worin R₂ für Wasserstoff steht, wäre ebenfalls eine Racemisierung zu erwarten. In Gegenwart einer Base lässt sich dabei aber keine Racemisierung beobachten.
Steht R₁ für Wasserstoff und ist R₂ eine Schutzgruppe, dann kann auch der Tetrazolring acyliert werden. Wird das Reaktionsgemisch aber abgeschreckt, beispielsweise mit Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, dann kann die entsprechende Verbindung erhalten werden, worin R₁ für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der Formel (IId) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Stufe (c)
Die Entfernung der Schutzgruppen, nämlich sowohl der Tetrazolschutzgruppe als auch der Carboxyschutzgruppe, kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden.
Hiernach kann beispielsweise ein Benzylester in die entsprechende Säure speziell durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators überführt werden. Zu geeigneten Katalysatoren hierfür gehören beispielsweise Nickel, wie Raney-Nickel, und Edelmetalle oder ihre Derivate, beispielsweise Oxide, wie Palladium- oder Platinoxid, die gewünschtenfalls auf Trägermaterialien aufgebracht sind, wie Kohle oder Calciumcarbonat. Die Hydrierung kann vorzugsweise durchgeführt werden bei Drücken zwischen 1 und etwa 100 Atmosphären und bei Raumtemperatur zwischen etwa –80°C bis etwa 200°C, besonders zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C.
Die Entfernung einer Tritylgruppe oder tert-Butylgruppe kann erreicht werden durch Behandlung der entsprechenden geschützten Verbindungen mit einer Säure, insbesondere unter milden Bedingungen.
Stufe (d)
Die Isolierung gemäß Stufe (d) einer Verbindung der Formel (I) kann unter Anwendung herkömmlicher Isolierungsverfahren durchgeführt werden, wie durch Auskristallisation der erhaltenen Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch – unter anschließender eventuell gewünschter oder notwendiger Aufarbeitung, besonders durch Extraktion – oder durch Chromatographie des Reaktionsgemisches.
Die Umwandlung einer Säure der Formel (I) in ein Salz wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. So lässt sich beispielsweise ein Salz mit einer Base der Verbindungen der Formel (I) erhalten durch Behandlung der Säureform mit einer Base. Andererseits können Salze mit einer Base in die Säure (freie Verbindung) ebenfalls in herkömmlicher Weise umgewandelt werden, und Salze mit einer Base beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die neuen Verbindungen, wie sie im folgenden Teil der Ausführungsbeispiele beschrieben werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, sollen aber in keiner Weise als Beschränkung angesehen werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
a) Herstellung von 3-Methyl-2-{[1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]-meth-(E/Z)-yliden]-amino}-buttersäure
Eine 30%ige wässrige Lösung von Natriumhydroxid (4,2 ml, 31,5 mmol) wird unter Rührung zu einer Suspension von L-Valin (2,43 g, 20,8 mmol) und 2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (5 g, 19,6 mmol) in Wasser (20 ml) bei Raumtemperatur so lange gegeben, bis ein pH Wert von 11 erreicht ist. Sodann wird die erhaltene Lösung während 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird bei 60°C unter Vakuum eingedampft und das restliche Wasser mit 10 ml 1-Butanol azeotrop entfernt.
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz):
δ = 8,21 (CH=N, s), 7,67 (C₆H₅-CH, d), 7,40–7,60 (4 C₆H₅-CH, m), 7,18 (C₆H₅-CH, d), 3,42 (CH, d), 2,31 (CH, m), 0,98 (CH₃, d), 0,82 (CH₃, d). b1) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure
Eine 2,0 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (etwa 100 ml, 200 mmol) wird unter Rührung zu einer Suspension von L-Valin (11,8 g, 100 mmol) und 2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (25,1 g, 100 mmol) in Wasser (100 ml) bei Raumtemperatur so lange gegeben, bis ein pH Wert von 11 erreicht ist. Die klare Lösung wird bei 60°C unter Vakuum eingedampft und das restliche Wasser mit 10 ml 1-Butanol azeotrop entfernt. Der Rückstand (Imin als ein fester Schaum) wird in absolutem Ethanol (300 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei 0 bis 5°C in Anteilen mit Natriumborhydrid (3,78 g, 100 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min bei 0 bis 5°C gerührt, worauf die Reaktion nach Beendigung (HPLC) durch Zusatz von Wasser (100 ml) und Chlorwasserstoffsäure 2,0 M (80 ml, 160 mmol) abgeschreckt wird. Das organische Lösemittel (Ethanol) wird von der klaren Lösung (pH 7) bei 50°C unter Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wässrige Konzentrat wird durch langsame Zugabe von Chlorwasserstoffsäure 2,0 M (etwa 70 ml, 140 mmol) bei 40°C auf pH 2 eingestellt. Während dieser Zugabe fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird bei 50°C in Methanol suspendiert, und die erhaltene Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die durch Filtration gesammelte (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure wird dann unter Vakuum getrocknet.
b2) Alternativ kann (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine 10 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (etwa 41 ml, 410 mmol) wird unter Rührung zu einer Suspension von L-Valin (24,8 g, 210 mmol) und 2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (50 g, 200 mmol) in Wasser (200 ml) bei Raumtemperatur so lange gegeben, bis ein pH Wert von 11 erreicht ist. Die erhaltene klare Lösung wird bei 60°C unter Vakuum eingedampft und das restliche Wasser mit 1-Butanol azeotrop entfernt. Der Rückstand (Imin als ein fester Schaum) wird in absolutem Methanol (600 ml) gelöst, und die Lösung wird bei 0 bis 5°C in Anteilen mit Natriumborhydrid (3,13 g, 80 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min bei 0 bis 5°C gerührt, worauf die Reaktion nach Beendigung (HPLC) durch Zusatz von Wasser (300 ml) und Chlorwasserstoffsäure 2,0 M (160 ml, 320 mmol) abgeschreckt wird. Das organische Lösemittel (Methanol) wird von der klaren Lösung (pH 7) bei 50°C unter Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wässrige Konzentrat wird durch langsame Zugabe von Chlorwasserstoffsäure 2,0 M (etwa 90 ml) bei 40°C auf pH 2 eingestellt. Während dieser Zugabe fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird bei 50°C in Methanol suspendiert, und die erhaltene Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die durch Filtration gesammelte (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure wird dann unter Vakuum getrocknet.
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,9%
b3) Alternativ kann (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Natriumhydroxid (1,71 g, 41,89 mmol) wird portionsweise zu einer gerührten Suspension von L-Valin (2,48 g, 21 mmol) in 15 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (5 g, 20 mmol) versetzt. Nach einigen min entsteht aus dem Gemisch eine klare Lösung. Das Gemisch wird hierauf auf –5°C abgekühlt, und die Lösung wird portionsweise mit Natriumborhydrid (0,315 g, 8 mmol) versetzt. Während dieser Zugabe wird die Temperatur zwischen 0°C und 5°C gehalten. Das erhaltene Gemisch wird 2 h bei 0°C gerührt, wobei die Beendigung der Reaktion durch HPLC verfolgt wird und anschließend eine Abschreckung durch Zusatz von Wasser (10 ml) und 37%iger Chlorwasserstoffsäure (5,3 g) solange erfolgt, bis der pH Wert zwischen 2 und 2,5 liegt. Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation werden entsprechend Beispiel 1 b2) durchgeführt.
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,9%
b4) Alternativ kann (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Ein 50 ml fassender Stahlautoklav wird unter Argon mit 3-Methyl-2-{[1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]-meth-(E/Z)-yliden]-amino}-buttersäure (1,5 g, 3,2 mmol) und 5% Pt/C (7,5 g, 5% Gew./Gew.) beschickt. Nach Zusatz von 15 ml Methanol wird der Autoklav verschlossen und mit Argon und Wasserstoff gespült. Der Druck wird auf 5 bar eingestellt, und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Hierauf wird der Autoklav mit Argon gespült und der Katalysator abfiltriert. Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation wird ähnlich zu Beispiel 1 b2) vorgenommen.
b5) Alternativ kann (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (0,79 g, 3,2 mmol) und L-Valin (0,4 g, 3,4 mmol) werden in 15 ml Methanol suspendiert. Nach anschließendem Zusatz von Natriumhydroxid (0,27 g, 6,72 mmol) wird das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Sodann erfolgt ein Zusatz von 5% Pt/C (15,8 mg, 2 Gew./Gew.). Hierauf wird der Autoklav verschlossen und mit Argon und Wasserstoff gespült. Der Druck wird auf 5 bar eingestellt, und das Reaktionsgemisch bei 60°C gerührt. Das Ende der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Hierauf wird der Autoklav mit Argon gespült und der Katalysator abfiltriert. Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation wird ähnlich zu Beispiel 1 b2) vorgenommen.
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,9% c) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure
Eine Suspension von (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure (17,6 g, 50,0 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (116 g) wird auf –5°C gekühlt und mit Valeroylchlorid (9,9 ml, 80 mmol) versetzt, worauf eine langsame Zugabe von Pyridin (6,0 ml, 75 mmol) in Lösung in 1,2-Dimethoxythan (60 ml) erfolgt. [1] Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (18 ml) abgeschreckt. Sodann wird Wasser (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, das Reaktionsgemisch 1 h gerührt und der pH Wert durch Zusatz von wässriger Natriumcarbonatlösung 10% (~ 116 ml, 120 mmol) bei 0°C auf 7,5 eingestellt. Die organischen Lösemittel werden bei 50°C unter Vakuum abgestreift. Das verbleibende wässrige Konzentrat wird mit Ethylacetat (125 ml) versetzt, und das Zweiphasensystem wird durch Zugabe von 2,0 M HCl (~ 98 ml) bei 0 bis 5°C auf einen pH Wert von 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und bei 45°C unter Vakuum konzentriert, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird. Die Kristallisation des Produkts wird bei 45°C initiiert und – nach Zugabe von Cyclohexan (102 ml) – durch Abkühlung auf ~5°C vervollständigt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wodurch man nach Trocknung bei 50°C (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure als ein weißes Pulver erhält.
Schmelzpunkt: 108 bis 110°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,5%

[1] Alternativ kann Pyridin und Valeroylchlorid alternierend zugegeben werden. Hierzu wird eine Suspension von (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure (25,5 g, 72,6 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (126 g) auf –10°C gekühlt und während 15 min mit Valeroylchlorid (8,75 g, 72,6 mmol) versetzt, worauf langsam ein Gemisch (7,16 g) von Pyridin (5,6 g) und Wasser (1,5 g) während 61 mm zugegeben wird. Nach einer Rührung von 30 mm wird Valeroylchlorid (5,3 g, 43,5 mmol) während 8 mm zugegeben, worauf eine langsame Zugabe während 30 min eines Gemisches (4,3 g) von Pyridin (3,4 g) und Wasser (0,9 g) erfolgt. Nach jeder Zugabe von Pyridin wird der pH Wert durch Ziehen einer Probe (hydrolysiert mit Wasser) kontrolliert. Der pH Wert der Proben sollte immer unter 2,5 bleiben. Sodann wird das Reaktionsgemisch 25 min gerührt und anschließend während 30 mm mit Wasser (25,6 g) versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 30 mm gerührt, während 30 min auf 23°C erwärmt und 2 h weiter gerührt. Sodann erfolgt eine Einstellung des pH Werts, Entfernung der organischen Lösemittel durch Destillation, Aufarbeitung und Auskristallisation gemäß der Beschreibung im obigen Beispiel 1 c).

Beispiel 2
Dieses Beispiel kann durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden:
a) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester
L-Valinbenzylestertosylat (6,38 g, 16,8 mmol) in Toluol (40 ml) extrahiert man mit einer Lösung von Natriumcarbonat (2,36 g, 22,0 mmol) in Wasser (40 ml). Die organische Phase, die L-Valinbenzylester als freie Base enthält, wird abgetrennt und bei Raumtemperatur mit 2'-(1H-Tetrazol-4-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (4,13 g, 16,0 mmol) und Tri-n-propylamin (3,20 ml, 16,8 mmol) versetzt. Sodann wird die erhaltene Lösung bei 50°C unter Vakuum und azeotroper Entfernung von Wasser eingedampft. Das zurückbleibende Öl, das das Iminzwischenprodukt enthält, wird in absolutem Ethanol (40 ml) gelöst, und die Lösung wird portionsweise innerhalb von 10 min bei 0 bis 5°C mit Natriumborhydrid (0,68 g, 17,6 mmol) versetzt. Sodann wird die Lösung während 30 min bei 0 bis 5°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) abgeschreckt und durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure in 2 M (16 ml, 32 mmol) bei Raumtemperatur auf einen pH von 6 bis 7 eingestellt. Hierauf wird das Ethanol aus dem Reaktionsgemisch bei 50°C unter Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende wässrige Gemisch mit Toluol (60 ml) extra hiert. Die organische Phase wird bei 50°C unter Vakuum auf etwa 50% des ursprünglichen Volumens durch Destillation unter azeotroper Entfernung von Wasser und Ethanol eingeengt. Das Konzentrat (35 ml), das den (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester enthält, wird wie es ist als Ausgangsmaterial für die anschließende Acylierungsstufe verwendet.
b) Herstellung von (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester
Die Lösung von (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester (etwa 7,0 g, 16,0 mmol) in Toluol (35 ml) der vorherigen Stufe wird mit Toluol (35 ml) verdünnt. Die klare Lösung wird unter wasserfreien Bedingungen auf 0 bis 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit N-Ethyldiisopropylamin (6,1 ml, 35,3 mmol) und Valeroylchlorid (4,1 ml, 33,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 30 min auf 50°C erhitzt und während etwa 1 h bei 50°C gerührt, worauf es nach beendeter Reaktion durch Zusatz von Methanol (10 ml) bei 50°C abgeschreckt wird. Die klare Lösung wird während 30 min bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das nach Zusatz von Wasser (30 ml) erhaltene Zweiphasensystem wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure 2,0 M (etwa 11 ml, 22 mmol) auf pH 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (30 ml) extrahiert und bei 50°C unter Vakuum auf etwa 50% des ursprünglichen Volumens durch Destillation unter azeotroper Entfernung von Wasser und Methanol eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird in Toluol (40 ml) bei 40°C angeimpft, um die Kristallisation zu starten, und bei dieser Temperatur etwa 1 h gerührt. Die Suspension wird innerhalb von 6 bis 10 h allmählich auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Toluol (30 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester erhält.
Schmelzpunkt: 115 bis 116°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,8%
c) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure
Eine Lösung von (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester (10,6 g, 20,0 mmol) in Ethylacetat (43 ml) wird bei einem Druck von 4 bar und bei 50°C in Gegenwart von nassem Palladium-auf-Kohle als Katalysator 5% (1,12 g mit einem Gehalt von 50% Wasser) hydriert. Nach beendeter Reaktion – Aufhören des Verbrauchs an Wasserstoff – wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat bei 45°C unter Vakuum und azeotroper Entfernung von Wasser eingeengt. Die Kristallisation des Produkts wird bei 45°C initiiert und nach Zusatz von Cyclohexan (102 ml) durch Abkühlung auf –5°C beendet. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 50°C getrocknet, wodurch man (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure als ein weißes Pulver erhält.
Schmelzpunkt: 108 bis 110°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,5%
Beispiel 3:
a) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure-tert-butylester
Eine Suspension von L-Valin-tert-butylesterhydrochlorid (419,4 mg, 2 mmol) in 5 ml Isopropylacetat Wird mit Natriumcarbonat (265 mg, 2,5 mmol) in 5 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Auflösung werden die beiden Phasen sofort aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird einmal mit 4 ml Isopropylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 5 ml Wasser gewaschen. Die farblosen organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter Vakuum eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch sich ein farbloses Öl ergibt. Das Öl wird in 4 ml Methanol gelöst. Die nach Zusatz von 2'-(1H-Tetrazol-2-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (515 mg, 2 mmol) und Triethylamin (0,278 ml, 2 mmol) erhaltene gelbe Lösung wird 5 min gerührt und dann unter Vakuum eingedampft, wodurch sich ein gelbes Öl ergibt. Nach Auflösung in 4 ml Ethanol wird die Lösung auf 0°C abgekühlt. Hierauf erfolgt ein Zusatz von Natriumborhydrid (78 mg, 2 mmol) in 4 Portionen unter so langer Rührung, bis das Imin verschwunden ist (HPLC). Die schwach gelbe Lösung wird durch Zusatz von 3,2 ml einer 1,0 M HCl Lösung von pH 11 auf pH 6 angesäuert. Durch anschließende Verdampfung des Ethanols erhält man ein Gemisch eines gelben Öls in Wasser. Das Gemisch wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch man (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure-tert-butylester als ein Öl erhält. b) Herstellung von (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester
(S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure-tert-butylester (8,5 g, ~16,0 mmol) wird in Toluol (63 ml) und N-Ethyldiisopropylamin (6,1 ml, 35,2 mmol) gelöst, worauf die Lösung bei Raumtemperatur mit Valeroylchlorid (4,1 ml, 33,6 mmol) versetzt wird. Sodann wird die klare Lösung auf 50°C erwärmt und während 60 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 ml) bei 50°C abgeschreckt und schließlich bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt. Das Zweiphasensystem wird durch Zugabe von 2,0 M HCl (~5 ml) auf pH 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und bei 50°C unter Vakuum und azeotroper Entfernung von Wasser konzentriert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur beginnt das Produkt aus Toluol zu kristallisieren, wobei nach Filtration und Trocknung unter Vakuum der (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl-methyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester als ein weißes Pulver erhalten wird.
Schmelzpunkt: 153,4°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,8% Beispiel 4 a) Herstellung von (S)-2-((2'-(2''-tert-Butyltetrazol-5''-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-3-methylbuttersäure
Eine Sodalösung (1 mol/l, 1,0 ml, 1,0 mmol) wird zu L-Valin (117,15 mg, 1,0 mmol) gegeben. Nach beendeter Auflösung wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der weiße Feststoff wird mit 2'-(1 H-tert-Butyltetrazol-2-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (306,4 mg, 1 mmol) und 4 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Auflösung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das schwach gelbe Öl unter Hochvakuum getrocknet. Das Imin wird in 4 ml Ethanol gelöst und auf 0°C gekühlt, bevor ein Zusatz von Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mmol) in 2 Portionen unter so langem Rühren erfolgt, bis das Imin verschwunden ist. Die schwach gelbe Lösung wird mit 1,8 ml einer 1N HCl Lösung auf pH 6 bis 7 angesäuert. Durch anschließende Verdampfung ergibt sich ein weißer Feststoff. Dieser wird mit 10 ml Isopropylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Der weiße Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2-((2'-(2''-tert-Butyltetrazol-5''-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-3-methylbuttersäure erhält.
Schmelzpunkt: 189,7°C Beispiel 5: Herstellung von (S)-2-{(2'-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-3-methylbutter-säurebenzylester
L-Valinbenzylestertosylat (0,97 mmol, 368 mg) wird in Isopropylacetat (4 ml) suspendiert. Sodann wird diese Suspension bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumcarbonat (1,21 mmol, 128 mg) in Wasser (2 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 min gerührt, und in einen Scheidetrichter übertragen, so dass die Phasen aufgetrennt werden. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die freie Base als ein farbloses Öl ergibt. Der 2'-(1H-Benzyltetrazol-2-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (0,88 mmol, 300 mg) wird bei Raumtemperatur in 1,2-Dimethoxyethan (4 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird zum Rückstand der freien Base gegeben. Nach 8 h wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt, und der Rücktand in Ethanol (4 ml) gelöst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Natriumborhydrid (1,1 mmol, 41,6 mg) versetzt. Die erhaltene opake Lösung wird mehr als 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Ethanols unter Vakuum eingeengt. Die nach Zusatz von Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) erhaltene wässrige Phase wird durch Zusatz von 1N HCl auf einen pH von 1 eingestellt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird erneut mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt.
Beispiel 6
a) Herstellung von (S)-2-{[2'-(2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure-tert-butylester
L-Valin-tert-butylesterhydrochlorid (1,32 mmol, 278 mg) wird in Isopropylacetat (5 ml) suspendiert. Sodann wird diese Suspension bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumcarbonat (1,65 mmol, 175 mg) in Wasser (5 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 min gerührt und in einen Scheidetrichter übertragen, um die Phasen zu trennen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die freie Base als ein farbloses Öl ergibt.
Der 2'-(1H-tert-Butyltetrazol-2-yl)-biphenyl-4-carbaldehyd (1,2 mmol, 367,2 mg) wird in Ethanol (5 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und die erhaltene Lösung wird zum Rest der freien Base gegeben. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch mit Natriumborhydrid (1,5 mmol, 56,7 mg) versetzt. Die erhaltene opake Lösung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und dann zwecks Entfernung des Ethanols unter Vakuum eingeengt. Die nach Zusatz von Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) erhaltene wässrige Phase wird durch Zusatz von 1N HCl auf pH 1 eingestellt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird erneut mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt.
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz):
δ = 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41–7,68 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 13 Hz), 4,08 (1H, d, J = 13 Hz), 3,56 (1H, d, J = 2 Hz), 2,27 (1H, m), 1,12 (3H, d, J = 7 Hz) und 1,06 (3H, d, J = 7 Hz).
Beispiel 7
a) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester
Eine Lösung von L-Valinbenzylestertosylat (20,1 g, 53 mmol) in Toluol (90 ml) wird mit einer Lösung von Natriumcarbonat (7,3 g, 69 mmol) in Wasser (125 ml) extrahiert. Die organische Phase, welche L-Valinbenzylester als freie Base enthält, wird abgetrennt und bei Raumtemperatur mit 2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-bi-phenyl-4-carbaldehyd (12,5 g, 50 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (9,0 ml, 52 mmol) versetzt. Sodann wird die erhaltene Lösung vollständig bei 50°C unter Vakuum und azeotroper Entfernung von Wasser eingedampft. Das zurückbleibende Öl, welches das als Zwischenprodukt dienende Imin enthält, wird in Methanol (160 ml) gelöst, und die Lösung wird innerhalb von 10 min bei 0 bis 5°C portionsweise mit Natriumborhydrid (0,84 g, 22 mmol) versetzt. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min bei 0 bis 5°C gerührt. Nach beendeter Umwandlung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (etwa 42 ml, 42 mmol) bei 0 bis 5°C abgeschreckt und auf pH 6 bis 7 eingestellt. Hierauf wird das Methanol bei 50°C unter Vakuum vom Reaktionsgemisch abdestilliert und das zurückbleibende wässrige Gemisch dann mit Toluol (180 ml) extrahiert. Die organische Phase wird unter Vakuum bei 50°C auf 50% des ursprünglichen Volumens durch Destillation und unter azeotroper Entfernung von Wasser und Methanol eingeengt. Das Konzentrat (etwa 80 g), welches (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester enthält, wird als solches bei der anschließenden Acylierungsstufe als Ausgangsmaterial verwendet.
b) Herstellung von (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester
Die Lösung von (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester in Toluol (etwa 80 g, 48 bis 50 mmol) der vorherigen Stufe wird mit Toluol (85 ml) verdünnt. Hierauf wird unter wasserfreien Bedingungen N-Ethyldiisopropylamin (24,0 ml, 140 mmol) und Valeroyl (17,3 ml, 140 mmol) langsam bei einer Innentemperatur von 20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min gerührt und nach Beendigung der Umwandlung durch Zugabe von Methanol (31 ml) bei 20°C abgeschreckt. Die klare Lösung wird 30 min bei 20°C gerührt und mit Wasser (78 ml) versetzt, worauf das erhaltene Zweiphasensystem durch Zusatz von 2,0 M Chlorwasserstoffsäure (etwa 10 ml, 20 mmol) auf pH 2 eingestellt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (78 ml) extrahiert und bei 50°C unter Vakuum auf etwa 50% des ursprünglichen Volumens durch Destillation und unter azeotroper Entfernung von Wasser und Methanol eingeengt. Das erhaltene Konzentrat in Toluol (~ 94 g) wird zur Initiierung der Kristallisation bei 40°C angeimpft und etwa 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wird innerhalb von 6 bis 10 h allmählich auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Toluol (60 ml) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wodurch sich der (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester ergibt.
Schmelzpunkt: 115 bis 116°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,8%
c) Herstellung von (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure
Eine Lösung von (S)-3-Methyl-{2-pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäurebenzylester (10,6 g, 20,0 mmol) in Ethylacetat (43 ml) wird bei einem Druck von 4 bar und 50°C in Anwesenheit eines Katalysators aus nassem Palladium-auf-Kohle 5% (1,12 g, enthaltend 50% Wasser) hydriert. Nach beendeter Umsetzung, nämlich dem Aufhören des Verbrauchs an Wasserstoff, wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum bei 45°C und azeotroper Entfernung von Wasser eingeengt. Sodann wird die Kristallisation des Produkts bei 45°C initiiert und nach Zugabe von Cyclohexan (102 ml) durch Kühlung auf –5°C beendet. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 50°C getrocknet, wodurch man (S)-3-Methyl-2-{pentanoyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-buttersäure als ein weißes Pulver erhält.
Schmelzpunkt: 108 bis 110°C
Enantiomerüberschuss (durch HPLC): ee > 99,5%

Claims

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
oder eines Salzes hiervon, durch (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa)
oder eines Salzes hiervon, worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IIb)
oder einem Salz hiervon, worin R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, und (b) Acylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIc)
oder eines Salzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel (IId)
worin R₃ für eine Aktivierungsgruppe steht, und (c) falls R₁ und/oder R₂ etwas anderes als Wasserstoff sind, Entfernung der Schutzgruppe(n) in einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIe)
oder einem Salz hiervon, und (d) Isolation einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon und gewünschtenfalls Umwandlung einer erhaltenen freien Säure der Formel (I) in ein Salz hiervon oder Umwandlung eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in die freie Säure der Formel (I) oder Umwandlung eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz.
Verfahren nach Anspruch 1, worin in den Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (IIc) und (IIe) der Substituent R₁ für Wasserstoff steht und R₂ für Wasserstoff steht, und worin in den Verbindungen der Formel (IId) der Substituent R₃ für Halogen steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die reduktive Aminierung durchgeführt wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie eines Borhydrids, das auch in komplexer Form vorliegen kann, oder von Wasserstoff oder eines Wasserstoffdonors jeweils in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Stufe (a) durchgeführt wird durch zuerst Bildung eines Imins der Formel (IIc')
durch Kondensation von Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) und Entfernung von Wasser und durch anschließende Reduktion einer Verbindung der Formel (IIc') in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Stufe (b) durchgeführt wird durch zuerst Zusatz einer Verbindung der Formel (IId) zu einer Verbindung der Formel (IIc) und dann durch langsamen Zusatz einer stöchiometrischen Menge einer Base in Relation zur Verbindung der Formel (IId).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIc)
worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa)
oder eines Salzes hiervon, worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IIb)
oder einem Salz hiervon, worin R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung.
Verfahren nach Anspruch 6, umfassend eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa)
oder eines Salzes hiervon, worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IIb)
oder einem Salz hiervon, worin R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, unter Elimination von Wasser, und Reduktion einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIc')
in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Verbindung der Formel (IIc)
worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, Picolinyl, Piperonyl, Allyl, Cinnamoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl und Benzyloxymethyl.
Verbindung der Formel (IIc')
worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, Picolinyl, Piperonyl, Allyl, Cinnamoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl und Benzyloxymethyl.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIe)
worin R₁ für Wasserstoff oder eine Tetrazolschutzgruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tert-C₄-C₇-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus tert-C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl (CF₃), Picolinyl, Piperonyl, Cumyl, Allyl, Cinnamoyl, Fluorenyl, Silyl, C₁-C₇-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, worin der Phenylring, wenn Aryl für Phenyl steht, unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Reste, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Halogen, Nitro, Cyano und CF₃, C₂-C₈-Alkanoyl und verestertem Carboxy, und R₂ für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, durch Acylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (IIc)
oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel (IId)
worin R₃ für eine Aktivierungsgruppe steht.
Verbindung der Formel (IIc) nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure, (S)-3-Methyl-2-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino}-buttersäurebenzylester, (S)-3-Methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-buttersäure-tert-butylester, (S)-2-((2'-(2''-tert-Butyltetrazol-5''-yl)-biphenyl-4-ylmethyl)-amino)-3-methylbuttersäure, (S)-2-{[2'-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäurebenzylester, und (S)-2-{[2'-(2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure-tert-butylester.
Verbindung der Formel (IIc') nach Anspruch 9, die 3-Methyl-2-{[1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]meth-(E/Z)-yliden]-amino}-buttersäure ist.