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CN102351804B - 一种缬沙坦消旋体的回收方法 - Google Patents

一种缬沙坦消旋体的回收方法 Download PDF

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CN102351804B
CN102351804B CN 201110298450 CN201110298450A CN102351804B CN 102351804 B CN102351804 B CN 102351804B CN 201110298450 CN201110298450 CN 201110298450 CN 201110298450 A CN201110298450 A CN 201110298450A CN 102351804 B CN102351804 B CN 102351804B
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valsartan
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杨和军
胡宇宏
吕士华
宋光伟
许永平
郭洪巨
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ZHEJIANG SECOND PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明公开了一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：(1)缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；(2)在醇溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4′-甲基联苯-2-基四氮唑。该方法步骤简便、适于工业化生产，能够回收得到4′-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和正戊酸，其中4′-甲基联苯-2-基四氮唑为合成沙坦类重要中间体N-(三苯甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的重要原料。

Description

一种缬沙坦消旋体的回收方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦消旋体的回收方法。
背景技术
缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52，CAS号：137862-53-4，结构式如下：
Figure BDA0000095050920000011
缬沙坦是带一个手性的药物，目前，缬沙坦的生产厂家较多，但生产工艺都是以手性原料为起始原料通过一系列反应最终得到缬沙坦，在反应过程中，或多或少都会产生一部分手性异构体，所以，必须通过精制才能获得质量合格的缬沙坦。为了降低成本，提高收率，一般都会从精制母液中回收出一部分缬沙坦，但是，经多次回收，母液中的手性异构体会越来越多，最终变为缬沙坦的消旋体。目前，对于缬沙坦消旋体的拆分还没有经济适用的方法。所以，许多缬沙坦的生产厂家将含有大量缬沙坦消旋体的母液当作废料处理。此举不仅浪费资源，同时也不利于环保，与国家所提倡的循环经济相背离。
为此，有必要开发一种缬沙坦消旋体的回收方法，以满足工业生产的需要。
发明内容
本发明提供了一种步骤简便、适于工业化生产的缬沙坦消旋体的回收方法，能够回收得到4′-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和正戊酸，其中4′-甲基联苯-2-基四氮唑为合成沙坦类重要中间体N-(三苯甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的重要原料。
一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：
(1)缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；
(2)在醇类溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4′-甲基联苯-2-基四氮唑。
为了达到更好的发明效果，优选：
所述的酸在水解反应中既起催化剂的作用，同时又参与反应，选自盐酸、硫酸中的一种，进一步优选盐酸。
从收率和产品质量上考虑，所述的酸的水溶液的质量百分浓度为20％-36％，进一步优选为24％。
所述的缬沙坦消旋体与酸的摩尔比为1∶2-5，进一步优选为1∶2.27。
所述的催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种，优选钯碳。催化剂的用量一般没有严格的限定，从节约资源且保证催化效率的角度考虑，催化剂的用量为缬沙坦脱戊酰基产物质量的5％-15％，优选13％。
所述的还原剂选用甲酸铵、乙酸铵、氢气中的一种，优选甲酸铵。还原剂的用量一般也没有严格的限定，从节约资源且保证还原效果的角度考虑，缬沙坦脱戊酰基产物与还原剂的摩尔比为：1∶3-8，进一步优选为1∶4。
所述的醇类溶剂选自C1-C4的饱和醇中的一种，进一步优选为乙醇。
所述的水解反应在回流温度下进行，一般温度为80℃-100℃，优选95℃-100℃，反应时间可通过本领域常用的反应终点判断法进行判断，一般为3小时-6小时。
所述的还原反应在回流温度下进行，一般温度为50℃-85℃，优选75℃-85℃；反应时间可通过本领域常用的反应终点判断法进行判断，一般反应时间为6小时-8小时。
步骤(1)中，所述的水解反应的反应产物进行简单的后处理就可分离出正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物，所述的水解反应的反应产物的后处理包括：将水解反应的反应产物过滤，滤液蒸干即得正戊酸，滤饼经冰水洗涤至弱酸性，干燥得到缬沙坦脱戊酰基产物。
步骤(2)中，所述的还原反应的反应产物进行简单的后处理就可分离出4′-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和催化剂，所述的还原反应的反应产物的后处理包括：将还原反应的反应产物冷却后过滤，滤液蒸干后通过结晶得到4′-甲基联苯-2-基四氮唑；滤饼用热水洗涤，过滤，所得滤液蒸干水分即得缬氨酸，所得滤饼即为催化剂，可套用。
以酸选用盐酸，催化剂选用钯碳，还原剂选用甲酸铵，醇类溶剂选用乙醇为例，本发明反应的化学反应方程式如下：
Figure BDA0000095050920000031
本发明具有如下优点：
1)反应选择性高，反应产物易于纯化，产品质量好、收率高。
2)还原反应体系对水份没有严格控制要求，使得对醇溶剂的水份控制要求不高，且使用后的醇溶剂回收操作简单，可以反复套用；同时，催化剂的回收操作简单，可以反复套用。
3)反应转化率可达100％，收率可达90％以上。
总之，本发明是以废弃物即缬沙坦消旋体为原料，开发了一种既经济又合理的回收方法，此方法可以变废为宝，同时也有利于环保，与国家所提倡的循环经济相适应。
具体实施方式
以下实施例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
鉴于现有生产缬沙坦的工艺中得到的缬沙坦消旋体多以缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液的形式存在，以下实施例选取缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液为原料。
摩尔收率是指某一产物的实际摩尔产量占其理论摩尔产量的百分率。
转化率是指某一反应物参加反应的量占其加入量的百分率。
实施例1 缬沙坦脱戊酰基产物和正戊酸的制备
取缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液952g加入到2L的反应瓶中，升温至85℃蒸出乙酸乙酯，无馏出物时，得到582g(1.34mol)缬沙坦消旋体，保温滴加质量百分浓度为24％的盐酸水溶液463g(其中盐酸3.04mol)，滴毕于95℃回流4h，冷却，抽滤。将滤液于70℃减压回收干溶剂即得产物a：正戊酸，摩尔收率98％；将滤饼加入到1000ml的反应瓶中，加入300ml的冰水，搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤至弱酸性pH＝6.5，干燥得缬沙坦脱戊酰基产物，摩尔收率98％。转化率100％。
缬沙坦脱戊酰基产物结构确证：
Figure BDA0000095050920000041
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z350，缬沙坦脱戊酰基产物样品的相对分子质量为351，与缬沙坦脱戊酰基产物的分子量一致。
表明所得产物为缬沙坦脱戊酰基产物。
产物a的结构确证：
Figure BDA0000095050920000042
核磁数据：
氢谱(1H-NMR)及归属
  编号   δ，ppm   质子(proton)
  5   11.96   1
  4   2.35   2
  3   1.62   2
  2   1.39   2
  1   0.93   3
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z101，产物a样品的相对分子质量为102，与正戊酸的分子量一致。
表明所得的产物a为正戊酸。
实施例2 缬沙坦脱戊酰基产物和正戊酸的制备
取缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液952g加入到2L的反应瓶中，升温至85℃蒸出乙酸乙酯，无馏出物时，得到582g(1.34mol)缬沙坦消旋体，保温滴加质量百分浓度为36％的盐酸水溶液679g(其中盐酸6.69mol)，滴毕于100℃回流4h，冷却，抽滤。将滤液于70℃减压回收干溶剂即得产物a：正戊酸，摩尔收率92％；将滤饼加入到1000ml的反应瓶中，加入300ml的冰水，搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤至弱酸性pH＝6.0，干燥得缬沙坦脱戊酰基产物，摩尔收率92％。转化率96％。
缬沙坦脱戊酰基产物结构确证：
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z350，缬沙坦脱戊酰基产物样品的相对分子质量为351，与缬沙坦脱戊酰基产物的分子量一致。
表明所得产物为缬沙坦脱戊酰基产物。
产物a的结构确证：
核磁数据：
氢谱(1H-NMR)及归属
  编号   δ，ppm   质子(proton)
  5   11.96   1
  4   2.35   2
  3   1.62   2
  2   1.39   2
  1   0.93   3
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z101，产物a样品的相对分子质量为102，与正戊酸的分子量一致。
表明所得的产物a为正戊酸。
实施例3 缬沙坦脱戊酰基产物和正戊酸的制备
取缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液952g加入到2L的反应瓶中，升温至85℃蒸出乙酸乙酯，约无馏出物时，得到582g(1.34mol)缬沙坦消旋体，保温滴加质量百分浓度为32％的盐酸水溶液458g(其中盐酸4.01mol)，滴毕于98℃回流4h，冷却，抽滤。将滤液于70℃减压回收干溶剂即得产物a：正戊酸，摩尔收率94％；将滤饼加入到1000ml的反应瓶中，加入300ml的冰水，搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤至弱酸性pH＝6.8，干燥得缬沙坦脱戊酰基产物，摩尔收率94％。转化率98％。
缬沙坦脱戊酰基产物结构确证：
Figure BDA0000095050920000062
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z350，缬沙坦脱戊酰基产物样品的相对分子质量为351，与缬沙坦脱戊酰基产物的分子量一致。
表明所得产物为缬沙坦脱戊酰基产物。
产物a的结构确证：
核磁数据：
氢谱(1H-NMR)及归属
  编号   δ，ppm   质子(proton)
  5   11.96   1
  4   2.35   2
  3   1.62   2
  2   1.39   2
  1   0.93   3
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z101，产物a样品的相对分子质量为102，与正戊酸的分子量一致。
表明所得的产物a为正戊酸。
实施例4 4′-甲基联苯-2-基四氮唑和缬氨酸的制备
将实施例1得到的缬沙坦脱戊酰基产物7.75g(0.022mol)溶解在78℃的热乙醇水溶液50ml(含水量：质量百分比为5％)中，随后加入5g甲酸铵(0.08mol)和1g钯碳，于85℃回流反应7h，降温至10℃保温30分钟，抽滤得到滤液和含钯碳的滤饼。滤液蒸除乙醇至干，加入质量百分浓度为10％的盐酸水溶液至pH＝2，再加入100ml水和5ml乙酸乙酯，加热搅拌析晶，冷却抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，用石油醚洗涤2次，干燥得产物b：4′-甲基联苯-2-基四氮唑，质量含量99％，摩尔收率94％。含钯碳的滤饼加入100ml热水搅拌30分钟，抽滤，滤饼用热水搅拌洗涤1次，回收得到钯碳，滤液减压蒸除水至干，得到白色晶状物缬氨酸，质量含量99％，摩尔收率97％。转化率99％。
产物b结构确证：
Figure BDA0000095050920000081
红外光谱数据(KBr压片法)：
3300cm-1：v N-H
3000cm-1：芳环v C-H
1575cm-1：v N＝N
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z235，产物b样品的相对分子质量为236，与4′-甲基联苯-2-基四氮唑的分子量一致。
表明所得的产物b为4′-甲基联苯-2-基四氮唑。
白色晶状物结构确证：
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z116，白色晶状物样品的相对分子质量为117，与缬氨酸的分子量一致。
表明所得的白色晶状物为缬氨酸。
实施例5 4′-甲基联苯-2-基四氮唑和缬氨酸的制备
将实施例3得到的缬沙坦脱戊酰基产物7.75g(0.022mol)溶解在50℃的热乙醇水溶液50ml(含水量：质量百分比为5％)中，随后加入6g甲酸铵(0.09mol)和1g钯碳，于75℃回流反应8h，降温至10℃保温30分钟，抽滤得到滤液和含钯碳的滤饼。滤液蒸除乙醇至干，加入质量百分浓度为10％的盐酸水溶液至pH＝3，再加入100ml水和5ml乙酸乙酯，加热搅拌析晶，冷却抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，用石油醚洗涤2次，干燥得产物b：4′-甲基联苯-2-基四氮唑，质量含量98％，摩尔收率92％。含钯碳的滤饼加入100ml热水搅拌30分钟，抽滤，滤饼用热水搅拌洗涤1次，回收得到钯碳，滤液减压蒸除水至干，得到白色晶状物缬氨酸，质量含量98％，摩尔收率95％。转化率98％。
产物b结构确证：
Figure BDA0000095050920000091
红外光谱数据(KBr压片法)：
3300cm-1：v N-H
3000cm-1：芳环v C-H
1575cm-1：v N＝N
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z235，产物b样品的相对分子质量为236，与4′-甲基联苯-2-基四氮唑的分子量一致。
表明所得的产物b为4′-甲基联苯-2-基四氮唑。
白色晶状物结构确证：
Figure BDA0000095050920000092
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z116，白色晶状物样品的相对分子质量为117，与缬氨酸的分子量一致。
表明所得的白色晶状物为缬氨酸。
实施例6 缬沙坦脱戊酰基产物和正戊酸的制备
取缬沙坦消旋体的乙酸乙酯液952g加入到2L的反应瓶中，升温至85℃蒸出乙酸乙酯，无馏出物时，得到582g(1.34mol)缬沙坦消旋体，保温滴加质量百分浓度为20％的硫酸水溶液1313.2g(其中硫酸2.68mol)，滴毕于80℃回流6h，冷却，抽滤。将滤液于70℃减压回收至无出流，随后于120℃减压回收即得产物a：正戊酸，摩尔收率91％；将滤饼加入到1000ml的反应瓶中，加入300ml的冰水，搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤至弱酸性pH＝6.2，干燥得缬沙坦脱戊酰基产物，摩尔收率91％。转化率98％。
缬沙坦脱戊酰基产物结构确证：
Figure BDA0000095050920000101
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z350，缬沙坦脱戊酰基产物样品的相对分子质量为351，与缬沙坦脱戊酰基产物的分子量一致。
表明所得产物为缬沙坦脱戊酰基产物。
产物a的结构确证：
Figure BDA0000095050920000102
核磁数据：
氢谱(1H-NMR)及归属
  编号   δ，ppm   质子(proton)
  5   11.96   1
  4   2.35   2
  3   1.62   2
  2   1.39   2
  1   0.93   3
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z101，产物a样品的相对分子质量为102，与正戊酸的分子量一致。
表明所得的产物a为正戊酸。
实施例7 4′-甲基联苯-2-基四氮唑和缬氨酸的制备
将实施例6得到的缬沙坦脱戊酰基产物7.75g(0.022mol)溶解在50℃的热甲醇水溶液50ml(含水量：质量百分比为5％)中，随后加入4.62g乙酸铵(0.06mol)和0.39g钯碳，于50℃回流反应6h，降温至8℃保温30分钟，抽滤得到滤液和含钯碳的滤饼。滤液蒸除甲醇至干，加入质量百分浓度为10％的盐酸水溶液至pH＝3，再加入100ml水和5ml乙酸乙酯，加热搅拌析晶，冷却抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，用石油醚洗涤2次，干燥得产物b：4′-甲基联苯-2-基四氮唑，质量含量96％，摩尔收率92％。含钯碳的滤饼加入100ml热水搅拌30分钟，抽滤，滤饼用热水搅拌洗涤1次，回收得到钯碳，滤液减压蒸除水至干，得到白色晶状物缬氨酸，质量含量96％，摩尔收率93％。转化率99％。
产物b结构确证：
Figure BDA0000095050920000111
红外光谱数据(KBr压片法)：
3300cm-1：v N-H
3000cm-1：芳环v C-H
1575cm-1：v N＝N
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z235，产物b样品的相对分子质量为236，与4′-甲基联苯-2-基四氮唑的分子量一致。
表明所得的产物b为4′-甲基联苯-2-基四氮唑。
白色晶状物结构确证：
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z116，白色晶状物样品的相对分子质量为117，与缬氨酸的分子量一致。
表明所得的白色晶状物为缬氨酸。
实施例8 4′-甲基联苯-2-基四氮唑和缬氨酸的制备
将实施例6得到的缬沙坦脱戊酰基产物7.75g(0.022mol)溶解在50℃的热丁醇水溶液50ml(含水量：质量百分比为5％)中，随后加入0.32g氢气(0.16mol)和0.39g雷尼镍，于60℃回流反应7h，降温至8℃保温30分钟，抽滤得到滤液和含雷尼镍的滤饼。滤液蒸除丁醇至干，加入质量百分浓度为10％的盐酸水溶液至pH＝3，再加入100ml水和5ml乙酸乙酯，加热搅拌析晶，冷却抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，用石油醚洗涤2次，干燥得4′-甲基联苯-2-基四氮唑，质量含量95％，摩尔收率90％。含雷尼镍的滤饼加入100ml热水搅拌30分钟，抽滤，滤饼用热水搅拌洗涤1次，回收得到雷尼镍，滤液减压蒸除水至干，得到白色晶状物缬氨酸，质量含量95％，摩尔收率91％。转化率99％。
产物b结构确证：
Figure BDA0000095050920000121
红外光谱数据(KBr压片法)：
3300cm-1：v N-H
3000cm-1：芳环v C-H
1575cm-1：v N＝N
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z235，产物b样品的相对分子质量为236，与4′-甲基联苯-2-基四氮唑的分子量一致。
表明所得的产物b为4′-甲基联苯-2-基四氮唑。
白色晶状物结构确证：
Figure BDA0000095050920000122
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z116，白色晶状物样品的相对分子质量为117，与缬氨酸的分子量一致。
表明所得的白色晶状物为缬氨酸。

Claims (7)

1.一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：
（1）缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；
（2）在醇溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4'-甲基联苯-2-基四氮唑；
步骤（1）中，所述的缬沙坦消旋体与酸的摩尔比为1：2-5；
步骤（2）中，所述的催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种；
步骤（2）中，所述的还原剂为甲酸铵、乙酸铵、氢气中的一种。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酸为盐酸、硫酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酸的水溶液的质量百分浓度为20%-36%。
4.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的醇溶剂为C1-C4的饱和醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（1）中，水解反应在回流温度下进行。
6.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（2）中，还原反应在回流温度下进行。
7.根据权利要求1所述的缬沙坦消旋体的回收方法，其特征在于，步骤（1）中，水解反应的反应产物的后处理包括：将水解反应的反应产物过滤，滤液蒸干即得正戊酸，滤饼经冰水洗涤至弱酸性，干燥得到缬沙坦脱戊酰基产物；
或者，步骤（2）中，还原反应的反应产物的后处理包括：将还原反应的反应产物冷却后过滤，滤液蒸干后通过结晶得到4'-甲基联苯-2-基四氮唑；滤饼用热水洗涤，过滤，所得滤液蒸干水分即得缬氨酸，所得滤饼即为催化剂。
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