CN108033903B - 一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。该制备方法反应路线简单，产品收率高，合成的产品稳定性好、纯度高，可用于合成兽药氟苯尼考和抗菌原料药甲砜霉素的关键中间体。

Description

一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种氨基酸酯化的合成方法，更具体的说是涉及一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法。

背景技术

近年来，氨基酸酯的应用越来越广泛，尤其是在化工、医药工业，食品加工，日用化妆品和香料行业，农产品护理等行业发挥着重要的作用，应用前景非常广阔。

DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色粉末状晶体，是一种重要的医药中间体，例如是合成兽药氟苯尼考和抗菌原料药甲砜霉素的关键中间体。其分子结构中含有氨基，易聚合、易氧化，稳定性较差，不易久置保存。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯虽有较强的吸水性，但稳定性较湿品高，干燥后便于保存。

目前DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法主要有两种：一是氨基酸与无水乙醇在98％硫酸的作用下反应来制取相应的氨基酸乙酯，二是氨基酸铜盐与乙醇在98％硫酸作用下反应,得到相应的氨基酸乙酯。上述两种合成方法都存在反应时间长、操作步骤多、总收率不高的缺陷。

公开号为CN 102442930 A的中国专利申请公开了一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，该制备方法以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等作为带水剂，促进酯化反应进行。该酯化反应通过采用额外的带水剂，有效地提高了反应收率，然而由于需要采用多种溶剂，在工业上不利于溶剂的回收套用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成工艺，该合成工艺合成路线简单，收率高，产生的三废数量少，溶剂回收率高，成本较低。

一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；

步骤(1)中，酯化反应的温度为80～85℃，优选为82～84℃；

(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

步骤(2)中，带水处理的温度为85～100℃。

在工业生产中所用的铜盐一般通过对甲砜基苯甲醛、甘氨酸和铜盐进行反应制备得到，得到的铜盐中含有一定量的对甲砜基苯甲醛，对甲砜基苯丝氨酸铜盐的外标含量一般在82-84％。在实验室中合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯之前，往往需要对该铜盐进行提纯操作；采用本发明的方法，直接以82-84％含量的铜盐进行投料，即可以较高的效率获得DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产品。

本发明中，在酯化反应结束之后，在进行一步加入无水乙醇带水操作，在带水操作的同时可以进一步提高原料的转化率；采用乙醇进行带水时，不需要增加额外的带水剂，溶剂回收方法简单同时回收成本底。

步骤(1)中，所述铜盐和无水乙醇的投料重量比例为1：1.5～5，优选为1：2～2.5。

作为优选，步骤(1)中，所述的硫酸的浓度为98％，硫酸的滴加温度为20～85℃，所述铜盐和硫酸的投料重量比例为0.5～1；所述铜盐的投料重量比为1：0.5～0.65。

作为优选，步骤(1)中，过滤为趁热过滤，过滤温度为50～85℃，作为优选，过滤前用水适当降温至60～65℃，滤饼用100ml无水乙醇洗涤。

作为优选，步骤(2)中，浓缩时温度为85～100℃，优选为90～94℃。

步骤(2)中，带水处理优选为一边滴加无水乙醇一边浓缩乙醇，温度优选为90～94℃；该步另一特征是：需要的带水料液与带水的无水乙醇可以连续操作达到效率提升目标。

作为优选，步骤(2)中，用于带水的无水乙醇用量是铜盐重量的2～10倍，优选为2～5倍。

作为优选，步骤(2)中，所述的后处理包括以下步骤：

将带水结束的反应液加入冰水中，进行混合操作，然后加入硫化钠水溶液和活性炭进行除铜脱色，过滤后再加碱中和，过滤洗涤得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

步骤(2)中，后处理的混合操作的温度范围为0～25℃。

步骤(2)中，当料液混合均匀后向反应器中加入活性炭和缓慢滴加20％硫化钠水溶液，(其中20％硫化钠水溶液用量以检测滤液中铜离子≤10ppm为准)同时产生的废气用碱液吸收，去除铜脱色的温度范围为0～25℃。

步骤(2)中，滤液转到中和反应器中，用冷冻水降温，缓慢滴加氨水，至ph值到7.5-8.0，中和的温度范围为0～25℃，优选0～10℃。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明采用铜盐与无水乙醇在98％硫酸催化带水酯化条件下合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，反应路线简单，产品收率高，合成的产品稳定性好、纯度高，可用于下游产品的合成，同时达到连续化操作大大提升设备利用率缩短工时；

(2)采用本发明的制备方法，不会因投料量增加导致副反应增多，在反应投料量较大时，反应也具有较高的收率，便于工业化生产；

(3)本发明的方法所用的原料在80％左右，也能以较高的收率和纯度得到相应的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进一步详细描述，无水乙醇先投入反应器内开启搅拌，再加入铜盐后滴加98％硫酸并用水浴控制温度，恒温反应结束；降温、过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤；滤液转到浓缩器中升温浓缩至温度达到90～94℃，开始滴加无水乙醇进行带水，当带水结束后将料液缓慢倒入冰水中，加入活性炭和20％硫化钠水溶液，除铜脱色过滤，滤液在低温下用氨水中和，过滤、水洗，得到目标产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

实施例1

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加207g(0.59倍，3.5倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，蒸出的乙醇套用至下一批或是处理后集中使用(也可与新无水乙醇混用)，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1050g(3倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品262.3g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为92.35％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

实施例2

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1050g(3倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品262.8g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为92.5％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

实施例3

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1400g(4倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品264.5g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为93.13％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

实施例4

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1750g(5倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为93.31％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

实施例5

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g回收无水乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水回收无水乙醇1750g(5倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为93.31％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

实施例6

在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g无水乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水回收无水乙醇1750g(5倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为93.31％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；

步骤（1）中，酯化反应的温度为80～85℃；

（2）将步骤（1）得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

步骤（2）中，带水处理为一边滴加无水乙醇一边浓缩乙醇，温度为90～94℃；

步骤（1）中，过滤为趁热过滤，过滤温度为50～85℃；

步骤（2）中，浓缩时温度为90～94℃；

步骤（2）中，用于带水的无水乙醇用量是铜盐重量的2～10倍；

所述的铜盐的外标含量为82-84%；

步骤（1）中，所述铜盐和无水乙醇的投料重量比例为1：1.5～5。

2.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的硫酸的浓度为98%，硫酸的滴加温度为20～85℃，所述铜盐和硫酸的投料重量比例为0.5～1。

3.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的后处理包括以下步骤：

将带水结束的反应液加入冰水中，然后加入硫化钠水溶液和活性炭进行除铜脱色，过滤后再加碱中和，过滤洗涤得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

4.根据权利要求3所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，除铜脱色和中和的温度为0~25℃。

5.根据权利要求3所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，所用的碱为氨水，所用的硫化钠水溶液的质量百分比浓度为20%。