DE60314887T2

DE60314887T2 - Zusammensetzung zur depigmentierung der haut, die adapalen und mindestens ein depigmentierungsmittel enthält

Info

Publication number: DE60314887T2
Application number: DE60314887T
Authority: DE
Inventors: Isabelle Pelisson; Andre Jomard
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2002-09-05
Filing date: 2003-09-01
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2023-09-02
Also published as: AU2003270272B2; MXPA05002064A; US20050163731A1; ZA200501753B; WO2004021967A2; WO2004021967A3; CN100391432C; ATE366566T1; PL377106A1; DE60314887D1; KR20050057238A; AU2003270272A1; PT1536763E; BR0313370B1; CA2495043A1; EP1536763B1; RU2317066C2; JP2006511466A; DK1536763T3; CY1107732T1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine depigmentierende Zusammensetzung für die Haut, die in einem physiologisch akzeptablen Medium Adapalen (6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoylsäure) und mindestens ein Depigmentierungsmittel enthält, und ihre pharmazeutische oder kosmetische Verwendung. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein Sonnenschutzfilter enthalten.
A. M. Kligman beschreibt in dem Patent US 3,856,934 eine depigmentierende Zusammensetzung, die Hydrochinon, Retinsäure und ein Corticosteroid enthält. Durch diese Art von Kombination kann eine gute Depigmentierung der Haut erreicht werden, sie verursacht jedoch deutliche unerwünschte Effekte, wie Irritationen und Juckreiz.
Retinsäure (Tretinoin) ist für ihre hautdepigmentierende Aktivität bekannt (Guevara I. A. und Pandya A. G. Int. J. Dermatol. 40, 210-215 (2001)), im Gegensatz zu Adapalen, das keine depigmentierende Aktivität besitzt, wie in dem nachstehenden Beispiel 6 gezeigt wird. Insbesondere wegen der fehlenden depigmentierenden Aktivität von Adapalen lag es für den Fachmann nicht nahe, es mit einem Depigmentierungsmittel in einer depigmentierenden Zusammensetzung, die gegebenenfalls auch ein Sonnenschutzfilter enthält, zu kombinieren.
Die Anmelderin hat jedoch überraschend festgestellt, dass es durch die Kombination von Adapalen und einem Depigmentierungsmittel möglich ist, eine schnellere Depigmentierung zu erreichen als dies mit dem depigmentierenden Stoff alleine möglich wäre.
Die Erfindung bezieht sich daher auf eine depigmentierende Zusammensetzung für die Haut, die in einem physiologisch akzeptablen Medium Adapalen und ein Depigmentierungsmittel, 4-Hydroxyanisol enthält.
Der Ausdruck physiologisch akzeptables Medium ist als Medium zu verstehen, das mit der Haut, den Schleimhäuten und/oder den Hautanhangsgebilden verträglich ist.
Der Ausdruck Depigmentierungsmittel ist als Wirkstoff zu verstehen, der eine hautdepigmentierende Aktivität besitzt. Durch diese Aktivität ist es möglich, bereits bestehende Hautpigmentierung zu vermindern, aber auch, weitere Pigmentierung über die natürliche Pigmentierung hinaus zu verhindern.
Die depigmentierende Zusammensetzung für die Haut enthält als Depigmentierungsmittel ein Phenolderivat: 4-Hydroxyanisol.
Die Erfindung betrifft auch eine depigmentierende Zusammensetzung für die Haut, die in einem physiologisch akzeptablen Medium Adapalen, 4-Hydroxyanisol und mindestens ein Sonnenschutzmittel enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 0,0001 bis 20 Gew.-% Adapalen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und 0,0001 bis 20 Gew.-% Depigmentierungsmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise 0,001 bis 10 Gew.-% Adapalen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und 0,025 bis 10 Gew.-% Depigmentierungsmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei diese Mengenangaben als Größenordnung zu verstehen sind.
Die Zusammensetzung kann auch mindestens ein Sonnenschutzfilter vorzugsweise in Konzentrationen von 0,001 bis 30,00 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Von den Sonnenschutzfiltern können als nicht einschränkende Beispiele die physikalischen Sonnenschutzfilter, wie Titandioxid, Zinkoxid, und chemische Sonnenschutzmittel, wie Octocrylene, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Octyl Salicylate, Avobenzone, Oxybenzone, Ecamsule oder Drometrizole Trisiloxane oder deren Gemische angegeben werden. Jedes Sonnenschutzfilter kann in einer Konzentration von 0,001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe enthalten, die gewöhnlich in der Kosmetik oder Pharmazie eingesetzt werden, wie beispielsweise Maskierungsmittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Elektrolyten, Feuchthaltemittel, Farbmittel, herkömmliche anorganische oder organische Basen oder Säuren, Parfums, etherische Öle, kosmetische Wirkstoffe, Moisturizer, Vitamine, essentielle Fettsäuren, Sphingolipide, Selbstbräuner, hautberuhigende und schützende Wirkstoffe, wie Allantoin. Natürlich wird der Fachmann die gegebenenfalls enthaltene(n) Verbindung(en) und/oder deren Mengenanteile so auswählen, dass die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
Diese Zusatzstoffe können in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten sein.
Von den Maskierungsmitteln sind beispielsweise zu nennen: Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Derivate und ihre Salze, Dihydroxyethylglycin, Citronensäure und Weinsäure.
Von den Konservierungsmitteln sind beispielsweise Benzalkonium Chloride, Phenoxyethanol, Benzylalkohol, Diazolidinylharnstoff und Parabene zu nennen.
Von den Feuchthaltemitteln kommen beispielsweise in Betracht: Glycerin und Sorbit.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben wurde, als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben wurde, in der Pharmazie und Kosmetik.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders für die Behandlung und Vorbeugung von Hyperpigmentierungsstörungen, wie Melasma, Chloasma, Lentiginen, senilem Lentigo, Vitiligo, Sommersprossen, Hyperpigmentierungen nach Entzündungen, die verursacht sind durch Abrasionen, Verbrennungen, Narben, Dermatosis, Kontaktallergie; Naevi, Hyperpigmentierungen mit genetischem Determinismus, Hyperpigmentierungen metabolischen Ursprungs oder durch Arzneimittel, Melanoma oder allen anderen hyperpigmentierten Läsionen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in der Kosmetik verwendet werden, insbesondere zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne, um lichtinduzierter oder altersbedingter Alterung der Haut und der Hautanhangsgebilde vorzubeugen und/oder sie zu bekämpfen.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur nichttherapeutischen kosmetischen Behandlung, um die Haut zu verschönen und/oder ihr Aussehen an der Oberfläche zu verbessern, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung, die Adapalen und 4-Hydroxianisol enthält, auf die Haut und/oder die Hautanhangsgebilde aufgetragen wird.
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erläutern, wobei sie jedoch nicht einschränkend zu verstehen sind. Beispiele, die die depigmentierende Aktivität von verschiedenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen, werden ebenfalls beschrieben.

In den nachstehenden Zusammensetzungen (Beispiele 1 bis 5) sind die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile als Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausgedrückt. Beispiel 1:

Adapalen	0,1
4-Hydroxyanisol	4
Steareth-2	3
Steareth-21	2
Caprylic-Capric Triglyceride	4
Isohexadecan	5
Cetearylalkohol	1
Stearinsäure	1,5
Natriumsulfit	0,2
Propylenglycol	8
Glycerin	2
Phenoxyethanol	1
Citronensäure (qs pH 5,5-6,0)	/
gereinigtes Wasser	qs 100

Diese Zusammensetzung sollte zweimal täglich aufgetragen werden, bis für die Behandlung von Lentiginen die vollständige Depigmentierung erreicht ist. Beispiel 2:

Adapalen	0,1
Hydrochinon	2
Carbomer	0,1
Methylparaben	0,18
Propylparaben	0,02
Cetylalkohol	1
Stearinsäure	0,8
Caprylic-Capric Triglyceride	1,5
Cyclomethicon	1
anorganisches Öl	2
Propylenglycol	5
Glycerin	2
Triethanolamin	5
Citronensäure (qs pH 5,5-6,0)	/
gereinigtes Wasser	qs 100

Diese Zusammensetzung sollte zweimal täglich aufgetragen werden, bis eine vollständige Depigmentierung für die Behandlung von Melasma erreicht ist. Beispiel 3:

Adapalen	0,10
Hydrochinon	4,00
Magnesiumaluminiumsilicat	3,00
Butylhydroxytoluol	0,04
Methylparaben	0,18
Propylparaben	0,02
Cetylalkohol	4,00
Stearinsäure	3,00
Stearylalkohol	4,00
Glycerylstearat/PEG-100-Stearat	3,50
Methyl Gluceth-10	5,00
Glycerin	4,00
Citronensäure	0,05
Natriummetabisulfit	0,20
gereinigtes Wasser	qs 100

Diese Zusammensetzung sollte zweimal täglich aufgetragen werden, bis die vollständige Depigmentierung für die Behandlung von Melasma erreicht ist. Beispiel 4:

Adapalen	0,10
Hydrochinon	4,00
Magnesiumaluminiumsilicat	3,00
Butylhydroxytoluol	0,04
Methylparaben	0,18
Propylparaben	0,02
Cetylalkohol	4,00
Stearinsäure	3,00
Stearylalkohol	4,00
Glycerylstearat/PEG-100-Stearat	3,50
Avobenzone	2,00
Titandioxid	2,00
Methyl Gluceth-10	5,00
Glycerin	4,00
Citronensäure	0,05
Natriummetabisulfit	0,20
gereinigtes Wasser	qs 100

Diese Zusammensetzung sollte zweimal täglich bis zur vollständigen Depigmentierung zur Behandlung von Melasma aufgetragen werden. Beispiel 5:

Adapalen	0,10
Hydrochinon	4,00
Magnesiumaluminiumsilicat	3,00
Butylhydroxytoluol	0,04
Methylparaben	0,18
Propylparaben	0,02
Cetylalkohol	4,00
Stearinsäure	3,00
Stearylalkohol	4,00
Glycerylstearat/PEG-100-Stearat	3,50
Ethylhexylmethoxycinnamat	2,00
Methyl Gluceth-10	5,00
Glycerin	4,00
Citronensäure	0,05
Natriummetabisulfit	0,20
Ecamsule	3,00
gereinigtes Wasser	qs 100

Diese Zusammensetzung sollte einmal täglich aufgetragen werden, bis für die Behandlung von Chloasma die vollständige Depigmentierung erreicht ist.
Beispiel 6 – Messung der depigmentierenden Aktivität der Kombination von Adapalen und einem Depigmentierungsmittel
Die Beurteilung der depigmentierenden und/oder anti-pigmentierenden Aktivität von 3 % Hydrochinon und 0,1 % Adapalen einzeln oder in Kombination erfolgt über 8 Wochen an dem Schwanz von SKH HR2-Mäusen, der mit UV-B-Strahlung bestrahlt wird oder nicht. Der Schwanz der SKH:HR2-Maus ist natürlicherweise pigmentiert und diese Pigmentierung wird unter der Wirkung von wiederholter UV-B-Bestrahlung verstärkt. Die depigmentierende Aktivität wird an der natürlichen Pigmentierung nach Aufbringen des Testprodukts auf den Schwanz von nicht bestrahlten Tieren bestimmt.
Die anti-pigmentierende Aktivität wird durch die Inhibierung der Induktion von UV-induzierter Pigmentierung bestimmt: Das Testprodukt wird auf den mit UV-B bestrahlten Schwanz der Tiere aufgetragen.
Die Behandlung erfolgt über 8 Wochen 5 Tage pro Woche. 20 μl Testprodukt, verdünnt in Aceton, werden gestaffelt auf den Schwanz aufgebracht: Hydrochinon am Morgen und Adapalen 4 Stunden später. An den Bestrahlungstagen erfolgt die Behandlung nach der Bestrahlung.
Die Tiere werden 8 Wochen lang 3 mal pro Woche (Montag, Mittwoch, Freitag) mit einer Dosis von 90 mJ/cm² UV-B-bestrahlt.
Die Beurteilung erfolgt durch unterschiedliche klinische Beobachtungen: Einmal pro Woche wird die Pigmentierung vor der Bestrahlung auf einer Skala von 0 bis 4 benotet. Die Benotung ist die folgende:

0: natürliche Pigmentierung
Depigmentierungsskala: Noten –1 bis –4
–1: leichte Depigmentierung
–2: mäßige Depigmentierung
–3: ausgeprägte Depigmentierung
–4: vollständige Depigmentierung
Pigmentierungsskala: Noten 1 bis 4
1: leichte Pigmentierung
2: mäßige Pigmentierung
3: ausgeprägte Pigmentierung
4: intensive Pigmentierung

Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 dargestellt.
Die 1 zeigt die Kinetik für die Bewertung der Pigmentierung der Haut der Maus als Funktion der Behandlungszeit mit oder ohne Bestrahlung mit UV-B (bis zu 8 Wochen Behandlung) für (♦) UV-B + Aceton,
UV-B + Adapalen,
UV-B + Hydrochinon, (•) UV-B + Hydrochinon + Adapalen, (☐] nichtbestrahlte Haut + Aceton, (Δ) nichtbestrahlte Haut + Adapalen, (o) nichtbestrahlte Haut + Hydrochinon, (∇) nichtbestrahlte Haut + Hydrochinon + Adapalen.
2 zeigt die Pigmentierungsnoten am Ende der Studie (D57) für (☐] Aceton,
Hydrochinon,
Adapalen,
Adapalen + Hydrochinon mit oder ohne UVB-Bestrahlung.
Depigmentierende Aktivität: Hydrochinon von 3 % alleine induziert eine klinisch sichtbare Depigmentierung ab der 6. Behandlungswo che (D43) und eine statistisch signifikante Depigmentierung am Ende der Untersuchung. Adapalen alleine verändert die natürliche Pigmentierung nicht. Wenn Adapalen mit Hydrochinon kombiniert wird, potenziert es die depigmentierende Aktivität.
Anti-pigmentierende Aktivität: Bei den bestrahlten und gleichzeitig behandelten Tieren zeigt Hydrochinon eine anti-pigmentierende Wirkung in der 6. und in der 7. Woche (D50), die am Ende der Untersuchung weniger ausgeprägt ist. Andererseits inhibiert die Kombination Adapalen + Hydrochinon die durch UVB-Strahlung induzierte Pigmentierung von Anfang an und bis zum Ende der Untersuchung, wobei der Unterschied statistisch signifikant ist (**, p < 0,01).
Schlussfolgerung
Nach 8 Wochen topischer Behandlung am Schwanz von SKH:HR2-Mäusen ist zu beobachten, dass die Kombination Hydrochinon + Adapalen eine ausgeprägte anti-pigmentierende Aktivität aufweist und die durch UV-B-Strahlung induzierte Pigmentierung von Anfang an und bis zum Ende der Untersuchung inhibiert. Die Kombination Hydrochinon + Adapalen ist im Vergleich zu Hydrochinon alleine ein weitaus besseres Depigmentierungsmittel.

Claims

Depigmentierende Zusammensetzung für die Haut, die Adapalen und 4-Hydroxyanisol in einem physiologisch akzeptablen Träger enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner mindestens ein Sonnenschutzfilter enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner mindestens einen kosmetischen oder pharmazeutischen Zusatzstoff enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel.
Verwendung einer depigmentierenden Zusammensetzung für die Haut, die in einem physiologisch akzeptablen Träger Adapalen und 4-Hydroxyanisol enthält, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Vorbeugung oder Behandlung von Hyperpigmentierungsstörungen, wie Melasma, Chloasma, Lentiginen, Vitiligo, Sommersprossen, Hyperpigmentierungen nach Entzündungen, die von Abrasionen, Verbrennungen, Narben, Dermatosen, Kontaktallergie herrühren, Naevi, Hyperpigmentierungen mit genetischem Determinismus, Hyperpigmentierungen metabolischen Ursprungs oder durch Arzneimittel, Melanoma oder anderen hyperpigmentierten Läsionen.
Verwendung nach Anspruch 5 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das für die Vorbeugung oder Behandlung von Melasma vorgesehen ist.
Kosmetische Verwendung einer depigmentierenden Zusammensetzung für die Haut, die in einem physiologisch akzeptablen Träger Adapalen und 4-Hydroxyanisol enthält, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne, für die Vorbeugung und/oder Bekämpfung lichtinduzierter oder chronologischer Alterung der Haut oder der Hautanhangsgebilde.
Verfahren zur nichttherapeutischen kosmetischen Verwendung, um die Haut zu verschönern und/oder ihr Aussehen an der Oberfläche zu verbessern, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, die Adapalen und 4-Hydroxyanisol enthält, auf die Haut und/oder die Hautanhangsgebilde aufgetragen wird.