DE60225242T2

DE60225242T2 - Verfahren zur herstellung von nanopartikeln

Info

Publication number: DE60225242T2
Application number: DE60225242T
Authority: DE
Inventors: Wiwik San Jose WATANABE; Esko Kauppinen; Petri Ahonen; David Brown; Esa Muttonen
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2022-01-19
Also published as: US20040091542A1; WO2002056866A1; FI20010115A0; JP4728558B2; EP1351666A1; ATE387185T1; JP2004520157A; EP1351666B1; DE60225242D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft freie Nanoteilchen von aktiven Mitteln und das Verfahren zur Herstellung solcher Teilchen. Das Verfahren ist besonders nützlich bei der Herstellung von Nanoteilchen von therapeutisch aktiven Mitteln, solche Teilchen sind geeignet z. B. für orale, pulmonale oder transdermale Verabreichung.
Hintergrund der Erfindung
Oft ist erhöhte Auflösungsrate des Heilmittels erwünscht, insbesondere wenn Probleme der Bioverfügbarkeit (der Menge von Heilmittel, das an dem Zielort oder den Zielorten nach der Verabreichung verfügbar ist) auftreten. Eine Art der Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit eines aktiven Materials besteht in der Erhöhung des spezifischen Oberflächenbereichs eines gegebenen Partikels. Dies kann durch Verringerung der Partikelgröße erreicht werden. Ferner erhöht die Verringerung der Teilchengröße bis zu Nanometern die Zugänglichkeit des Heilmittels zu den Zielorten.
Es wurden Versuche durchgeführt, um Heilmittelteilchen mit Größen bis herab auf Zehntel Nanometer zu erzeugen. Trocken- und Nassmahltechniken wurden im weiten Umfang angewendet, um die Teilchengröße auf Zehntel Nanometer zu verringern ( US 4,107,288 , US 5,534,270 , US 6,045,829 ). Jedoch verursachen die auf Nanogröße gemahlenen Teilchen Krustenbildung in dem Mahlgut und den Mühlenkammern und verringern dadurch die Wirksamkeit der Größenverringerung des Verfahrens beträchtlich. Dies führt zu einer breiten Teilchengrößenverteilung und Gleichförmigkeit der Teilchengröße. Weiterhin kann das Mahlverfahren Änderung der Teilchenform, Zerstörung der Kristallstrukturen der Teilchen, Unterschiede der Teilcheneigenschaften zwischen verschiedenen Chargen und möglicherweise Kontamination erzeugen, was beider Produktion von pharmazeutischem Material unerwünscht ist.
Andere Zugänge zur Erzeugung von Nanoteilchen umfassen ein in WO 97/13503 beschriebenes Verfahren. Das Verfahren umfasst die Kombination von Wirkstoff und Matrixmaterialien zur Bildung einer Kompositmischung, die dann zur Bildung eines Nanokomposits sprühgetrocknet wird. Entsprechend erzeugt das Verfahren Kompositteilchen, worin Arzneiteilchen von Nanogröße verteilt sind und in der Oberflächenstruktur der Matrixbestandteile eingebettet sind. Jedoch ist gewöhnlich der Zusatz von anderen Materialien in Heilmitteln nicht erwünscht, besonders wenn das Zusatzmaterial Nebenwirkungen nach Verabreichung in den Körper verursachen kann.
US-A-6051257 beschreibt eine Pulvercharge von pharmazeutisch aktiven Teilchen und ein Verfahren auf Aerosol-Grundlage zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung zielt auf die Schaffung eines einfachen und wirksamen Verfahrens, das freie Nanoteilchen eines aktiven Mittels mit gleichmäßigen und kontrollierten Teilcheneigenschaften einschließlich Teilchengröße und Größenverteilung, Form, Kristakllinität, polymorpher Phase, Oberflächenrauigkeit und chemischer Reinheit erzeugen kann. Insbesondere ist das Ziel, Nanoteilchen zur Verfügung zu stellen, die an einem festen Matrixmaterial weder fest haften noch darin eingebettet sind, wie in WO 97/13503 . Solche Teilchen würden besonders gut geeignet sein für z. B. orale, pulmonale und transdermale Arzneistoffgabe.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde gefunden, dass es möglich ist, frei ungeladene, sphärische und kristalline Nanoteilchen von aktiven Mitteln mit einer engen aerodynamischen Teilchengrößenverteilung bei Verwendung einer Aerosol-Fließreaktormethode zu erhalten. Das aktive Mittel ist vorzugsweise ein therapeutisches, kosmetisches oder diagnostisches Mittel. Das Verfahren ist besonders bei der Herstellung von Nanoteilchen von therapeutisch aktiven Mitteln brauchbar. Die Größe der erhaltenen Teilchen kann im Bereich von wenigen Mikrometern bis herab auf 3 nm reichen. Die Teilchen zeigen verbesserte Dispergierbarkeit, gute Stabilität als Ergebnis ihrer kristallinen Natur und genauere Abgabe der aktiven Mitteln an die Zielorte. Weiterhin ergibt das erfindungsgemäße Verfahren ein Produkt hoher Reinheit, da die Reinheit des Produkts nur von der Reinheit der Lösungsvorläufer abhängt. Das Verfahren ist einfach und kann leicht auf höhere Produktionsraten übertragen werden.
In einer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von freien Nanoteilchen eines aktiven Mittels, das die folgenden Schritte umfasst:
Erzeugung eines flüssigen Ausgangsvorrats, das ein aktives Mittel oder die Kombination von zwei oder mehr aktiven Mitteln umfasst;
Zerkleinerung des flüssigen Ausgangsmaterials zur Erzeugung von Tröpfchen;
Suspendierung der Tröpfchen in einem Trägergas;
Leitung des Trägergases und der darin suspendierten Tröpfchen durch einen erhitzten Rohrfließreaktor bei vorgegebener Verweilzeit und Temperaturgeschichte; und
Gewinnung der erzeugten Nanoteilchen.
Die erhaltenen Nanoteilchen sind besonders zur Verwendung in pharmazeutischen, kosmetischen oder diagnostischen Zusammensetzungen geeignet. Zum Beispiel können die Arzneimittelteilchen in Nanogröße in trockenen Pulvern oder in Pulvern, die in Flüssigkeiten oder kolloidalen Suspensionen dispergiert sind, zur pulmonalen Arzneimittelabgabe, Tabletten, Kapseln, Mischungen, Emulsionen oder Sirups zur oralen Gabe oder für Pflaster usw. für transdermale Arzneistoffabgabe verwendet werden.
Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der Teilchen liegt zwischen 10 und 200 nm, typischerweise zwischen 20 und 200 nm, insbesondere zwischen 30 und 100 nm. Die aerodynamische Teilchengrößenverteilung der Teilchen liegt im Allgemeinen zwischen 3 und 5000 nm, typischerweise zwischen 10 und 1000 nm, insbesondere zwischen 20 und 200 nm.
Der Ausdruck „freie Nanoteilchen" bedeutet hier Nanoteilchen, die nicht fest an ein festes Matrixmaterial gebunden oder darin eingebettet sind. Ein „freies Nanoteilchen", das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt ist, ist ein individuelles Teilchen, das möglicherweise mit anderen Nanoteilchen lose agglomeriert ist.
Kurze Beschreibung der Figur
1a und 1b sind schematische Zeichnungen, die Teile des Apparats zeigen, der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird.
2 ist eine normalisierte Zahlengrößenverteilung von erzeugten Beclomethason-Dipropionat-Teilchen.
3a und 3b zeigen TEM-Bilder von Beclomethason-Dipropionat-Teilchen.
4 zeigt ein Beugungsdiagramm von Beclomethason-Dipropionat-Teilchen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wendet eine Aerosol-Fließreaktormethode (Aerosol-Synthesemethode) an. Es ist ein einstufiger kontinuierlicher Prozess, der direkt Teilchen innerhalb eines gewünschten Größenbereichs erzeugen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich signifikant von dem üblichen Sprühtrocknungsverfahren. Beim Sprühtrocknen wird heißes Gas als Energiequelle zur Verdampfung des Lösungsmittels verwendet. Die Sprühtrockungskammer wird nur als Ort für die Wärmeübertragung zwischen den auftretenden Gasströmen benutzt. Die Kammer selbst wird nicht erhitzt. Die Gastemperatur ändert sich über die Kammer hin und Wärmeübertragung erfolgt zwischen der kalten Zufuhr und dem heißen Gas. Ferner ist die Verdampfung typischerweise so schnell, dass es nicht leicht ist, die Temperaturhistorie und die Verweilzeit von jedem Tröpfchen und Produktteilchen angemessen zu steuern. Daher kann die Kristallisierung nicht leicht gesteuert werden und die gebildeten Teilchen sind typischerweise amorph.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die Tröpfchen, die das aktive Mittel enthalten, in dem Trägergas suspendiert, bevor sie in den Wirbelbettreaktor eingeleitet werden, der auf einer konstanten Temperatur gehalten wird. Das Trägergas fließt gleichmäßig in den Rohrreaktor mit einer konstanten Rate und kontrollierter Temperatur und Fließfeld. Daher kann die Temperaturhistorie und die Verweilzeit von jedem Tröpfchen und Produktteilchen akkurat gesteuert werden und ausgezeichnete Teilchengleichförmigkeit kann sichergestellt werden. Entsprechend gibt das Verfahren bessere Kontrolle der Tropfengrößenverteilung und damit der Teilchengrößenverteilung. Weiterhin erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zur Sprühtrocknung im Wesentlichen vollständige Kristallisierung der Teilchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren enthält im Allgemeinen die folgenden Schritte:
Man stellt einen flüssigen Vorrat an Ausgangsmaterial, das ein aktives Mittel oder eine Kombination von zwei oder mehr aktiven Mitteln enthält, zur Verfügung;
man zerkleinert das flüssige Ausgangsmaterial zur Erzeugung von Tröpfchen;
man suspendiert die Tröpfchen in einem Trägergas;
man leitet das Trägergas und die darin suspendierten Tröpfchen durch einen erhitzten Rohrfließreaktor bei vorgewählter Verweilzeit und Temperaturhistorie; und
man sammelt die erzeugten Nanopartikel.
Der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial wird durch Mischen des aktiven Mittels mit einem geeigneten flüssigen Lösungsmittel hergestellt. Der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial kann in Form einer Lösung, Suspension, Dispersion, eines Gels, einer Emulsion, Aufschlämmung oder Ähnlichem vorliegen und ist vorzugsweise homogen, um gleichförmige Verteilung der Mischungskomponenten sicherzustellen. Der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial liegt vorzugsweise in Form einer Lösung vor.
Verschiedene Lösungsmittel können bei der Herstellung des flüssigen Vorrats an Ausgangsmaterial verwendet werden, einschließlich, ohne hierauf begrenzt zu sein: Wasser, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Wasserstoffe, Alkohole, Ketone usw. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Hexan, Perfluorhexan, Ethanol, Methanol, Azeton, Chloroform, Methylenchlorid und Kombinationen hieraus.
Wenn der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial eine Lösung ist, sollte das aktive Mittel in dem Lösungsmittel ausreichend löslich sein, um von den atomisierten Tröpfchen des flüssigen Vorrats an Ausgangsmaterial gleichförmige Teilchen mit der gewünschten Teilchengröße und Größenverteilung zu erhalten. Die gesamten gelösten Feststoffe können in einem weiten Konzentrationsbereich vorliegen, typischerweise von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%. Ein flüssiger Vorrat an Ausgangsmaterial, der eine relativ niedrige Konzentration an Feststoffen enthält, ergibt Teilchen mit relativ kleinem Durchmesser. Das Herausfinden von geeigneten Konzentrationen an flüssigem Vorrat an Ausgangsmaterial für jede Kombination von aktivem Mittel/Lösungsmittel wird als Routinearbeit für den Fachmann angesehen.
Jede Art von aktiven Mitteln, insbesondere von therapeutisch aktiven Mitteln, kann beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Zu besonders geeigneten Mitteln gehören, ohne hierauf begrenzt zu sein, entzündungshemmende Mittel wie z. B. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen, Beclomethason, Indomethacin und Diclofenac und ihre Salze, Bronchodilatoren wie z. B. Formoterol, Salbutamol, Terbutalin, Procaterol und Salmeterol und ihre Salze, Antibiotika wie z. B. Penicilline, Tetracilline, Aminoglykosid, antivirale Mittel, immunosuppressive Mittel, immunostimulierende Mittel, antifungale Mittel, Anästhetika, Antioxidanzien, Antidiabetika, Vitamine, Hormone, Antiepileptika, Muskelrelaxanzien, Mittel gegen HIV, Mittel gegen Karzinom, Stimulanzien, Mittel gegen Erkältung, Schmerzmittel, Raucherentwöhnungsmittel, Mittel gegen Alkoholmissbrauch und Kombinationen hieraus. Solche therapeutische Mittel können Peptide, Proteine, Nukleinsäuren, Kohlenwasserstoffe, Lipide, Steroide, radioaktive Mittel usw. und Kombinationen hieraus sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch zur Herstellung von Nanopartikeln von kosmetischen und diagnostischen Mitteln verwendet werden. Falls gewünscht, können auch Teilchen von z. B. fotochemischen, katalytischen, Dünge-, Pigment-, Treib-, Nahrungs-, Explosiv- oder landwirtschaftlichen Mitteln hergestellt werden.
Der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial wird zur Schaffung von Tröpfchen in einem geeigneten Zerstäuber, der in der Fachwelt wohlbekannt ist, wie z. B. einer Sprühdüse (z. B. einer Zweiflüssigkeitsdüse), einem luftgestützten oder luftgeblasenen Vernebler, einer Spinnscheibe, einem Druckluftzerstäuber, einem Ultraschallvernebler, Elektrosprühen, einem Aerosolgenerator mit vibrierender Öffnung (VOAG) oder einem rotierenden Aerosolgenerator zerkleinert. Ultraschall- und luftgestützte Zerstäuber werden bevorzugt. Beispiele für in diesem Verfahren verwendete Geräte umfassen Ultraschall- und luftgestützte Aerosolerzeuger, die unter den Handelsnamen GAPUSOL 9001 bzw. TSI 3076 vertrieben werden. Zwar gibt es keine speziellen Beschränkungen für die in diesem Verfahren verwendeten Zerstäuber, es wird jedoch empfohlen, einen Zerstäuber zu verwenden, der gleichförmige Tröpfchen konstanter Zusammensetzung und mit enger Tröpfchengrößenverteilung erzeugen kann. Solche Vorrichtungen sind zur Erzeugung von Nanoarzneimitteln von kontrollierter Zusammensetzung und einem Teilchengrößenbereich, der für die Arzneistoffausschüttung geeignet ist, geeignet.
Die Größe der zerkleinerten Tröpfchen ist im Allgemeinen kleiner als etwa 10 μm, vorzugsweise kleiner als etwa 5 μm, insbesondere unter 1 μm, in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des flüssigen Vorrats an Ausgangsmaterial und der gewünschten Endteilchengröße.
Die Tröpfchen des flüssigen Vorrats an Ausgangsmaterial werden in einem Trägergas suspendiert, bevor sie durch einen geheizten Rohrfließreaktor geleitet werden. Das Trägergas ist vorzugsweise Inertgas bezüglich der Arzneistoffmoleküle und des Lösungsmittels. Es wird empfohlen, Stickstoffgas oder andere Inertgase zu verwenden. Alternativ kann das Gas eine Komponente enthalten, die zur Teilchenbildung beiträgt. Jedoch wird ein Inertgas bevorzugt.
Die in dem Trägergas suspendierten Teilchen werden durch einen Rohrfließreaktor geleitet, der bei einer konstanten Temperatur gehalten wird oder in verschiedene Heizzonen aufgeteilt ist. Konstante Temperatur des Reaktors wird bevorzugt. Die Temperatur und die Fließgeschwindigkeit des Trägergases werden so eingestellt, dass Lösungsmittel verdampft und der Kristallisationsprozess vollständig abläuft. Weil die Tröpfchen schon in dem Trägergas suspendiert sind, wenn sie in den Reaktor geführt werden (d. h. die Tröpfchenerzeugung und der Fließreaktor sind getrennt), können Temperaturhistorie und Verweilzeit jedes Tröpfchens und jedes Produktteilchens angemessen gesteuert werden. Daher können ausgezeichnete Gleichförmigkeit der erhaltenen Teilchen und enge Teilchengrößenverteilung sichergestellt werden.
Die gebildeten Teilchen werden dann mit einem Elektrofilter, einem Zyklon, einem ebenen Filter (z. B. Nylon, Teflon usw.) oder mit anderen Teilchensammelvorrichtungen gesammelt.
Die Bedingungen für den Aerosolfließreaktor werden vorzugsweise so ausgesucht, dass kristalline oder amorphe (in Abhängigkeit von der Verwendung), im Wesentlichen sphärische Teilchen mit homogenen Bestandteilen mit einer engen Teilchengrößenverteilung und rauen Oberflächen gebildet werden.
Der mittlere massenaerodynamische Durchmesser der Teilchen liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 200 nm, typischerweise zwischen 20 und 200 nm, insbesondere zwischen 30 und 200 nm. Es wird insbesondere bevorzugt, dass der mittlere massenaerodynamische Durchmesser der Teilchen kleiner als 500 nm, vorzugsweise kleiner als 200 nm und insbesondere kleiner als 100 nm ist.
Die aerodynamische Teilchengrößenverteilung der Teilchen liegt im Allgemeinen zwischen 3 und 5000 nm, typischerweise zwischen 5 und 1000 nm, insbesondere zwischen 10 und 200 nm. Es ist bevorzugt, dass mehr als etwa 95% der Masse in den Teilchen mit einem Durchmesser von 1000 nm oder weniger, insbesondere 500 nm oder weniger liegt. Es wird auch bevorzugt, dass wenigstens etwa 10%, vorzugsweise wenigstens etwa 20%, insbesondere wenigstens etwa 50% der Masse in den Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 100 nm liegen.
Vorzugsweise haben die Teilchen eine enge Teilchengrößenverteilung mit geometrischer Standardabweichung unter 2, vorzugsweise unter 1,5, insbesondere unter 1,3.
Die erfindungsgemäßen Teilchen haben einen relativen Kristallisationsgrad vorzugsweise von 50% oder höher, insbesondere 90% oder höher, am meisten bevorzugt 99% oder höher. Der relative Grad der Kristallinität kann auf Basis von TEM-Elektronenbeugungsbildern oder Röntgenpulverbeugungsbildern abgeschätzt werden.
Typischerweise sind die erhaltenen Teilchen im Wesentlichen sphärisch, das heißt, die Kugelform ist beständig und ersichtlich bei der Prüfung unter einem Rasterelektronenmikroskop oder einem Transmissionselektronenmikroskop. Typischerweise haben die erhaltenen Teilchen eine raue Oberfläche, das heißt, die Rauigkeit ist über die ganze Teilchenoberfläche beständig und erscheint bei der Prüfung unter dem Rasterelektronenmikroskop oder dem Transmissionselektronenmikroskop, und das Verhältnis von Maximaldurchmesser zu Minimaldurchmesser der Teilchen liegt zwischen 1,001 und 1,5, vorzugsweise zwischen 1,002 und 1,2, insbesondere zwischen 1,01 und 1,1.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden die aktiven Mittel wenigstens 90 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 95 Gew.-%, insbesondere wenigstens 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Teilchen, und am meisten bevorzugt sind Teilchen, die im Wesentlichen frei von Materialien außer den aktiven Wirkstoffen sind.
Jedoch können gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verschiedene, im Stand der Technik bekannte Additive zusätzlich zusammen mit den aktiven Wirkstoffen in den Teilchen eingearbeitet sein. Solche Additive umfassen z. B. Verdünner, Träger und Stabilisatoren usw. In solchem Fall werden die Additive dem flüssigen Vorrat an Ausgangsmaterialien des Verfahrens zusammen mit den aktiven Wirkstoffen zugesetzt.
Die Teilchengröße kann auf jeden gewünschten Teilchengrößenbereich durch Auswahl des Zerstäubers und seiner Verfahrensbedingungen und der Konzentration und Zusammensetzung des flüssigen Vorrats an Ausgangsmaterial gesteuert werden oder durch Verwendung eines die Tropfengröße modifizierenden Apparats (z. B. eines Impaktors oder virtuellen Impaktors oder unter Verwendung von größenselektiven Teilchensammlern, z. B. Zyklon) in Strömungsrichtung oberhalb oder unterhalb des Fließreaktors.
Für den Rohrfließreaktor bestehen zwar keine besonderen Beschränkungen, es wird jedoch empfohlen, eher eine vertikale als eine horizontale Anordnung zu verwenden, um Aufschwimmeffekte und damit zusammenhängende Verluste aufgrund von Kreislaufströmung zu minimieren. Um gleichförmige Temperatur und Fließfelder in der heißen Reaktorzone sicherzustellen, haben CFD-(Computational Fluid Dynamics)-Berechnungen gezeigt, dass es von Vorteil ist, wenn das Aerosol gegen die Schwerkraft fließt. Es gibt zwar keine besondere Einschränkung bezüglich der Orientierung, es wurde jedoch gefunden, dass ein Fluss in irgendeine andere Richtung die Neigung zeigt, unerwünschte Reaktorbedingungen zu erzeugen. Das Reaktorrohr wird vorzugsweise während des Verfahrens bei einer gleichförmigen Reaktorwand-Temperatur gehalten. Die Reaktortemperatur wird so eingestellt, dass sich die zu verarbeitenden Materialien nicht zersetzen. Typischerweise liegt die gewählte Reaktortemperatur im Bereich von etwa 30 bis 300°C. Das Reaktorrohr kann bei einer konstanten Temperatur gehalten werden oder in verschiedene Temperaturzonen über seine gesamte Länge hin aufgeteilt sein. Die kontante Temperatur wird bevorzugt.
Es gibt zwar keine besonderen Einschränkungen bezüglich der Teilchensammlung, es wird jedoch empfohlen, ein System zu verwenden, das heizbar ist, um den erneuten Kondensationsprozess zu vermeiden. Elektrostatische Abscheider (electrostatic precipitators, ESP), Zyklone, Filter und/oder Feuchtteilchensammlung wie nasse ESP können für diesen Zweck verwendet werden. Entsprechend werden das Teilchensammelsystem und die Leitung von dem Auslass des Fließreaktors nach dem Teilchensammelsystem vorzugsweise auf eine Temperatur oberhalb des Siedepunkts der Lösung erhitzt, um zu verhindern, dass erneute Kondensation erfolgt.
Verschiedene Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Nanoteilchen enthalten, können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die erhaltenen Teilchen sind generell gut zur Verwendung als Tablette, Kapsel, Pulver für inhalierbare Arzneimittel, in Flüssigkeit dispergiertes Pulver oder kolloidale Suspension für transdermale Arzneistoffzuführung oder pulmonale Zuführung unter Verwendung von pMDIs oder Zerstäubern geeignet. Nanoteilchen zeigen verbesserte Auflösungsrate in vitro und Bioverfügbarkeit in vivo, Dispergierbarkeit und Stabilität. Die Teilchen können optional mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Exzipienten, die für die Arzneistoffzuführung geeignet sind, kombiniert werden. Solche Träger können einfach als Mittel zur Erhöhung des Volumens, um die Dispergierbarkeit des Pulvers zu verbessern, als verzögerte Freigabemittel oder als Oberflächenstabilisatoren verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche weiter verdeutlicht, die den Umfang der Erfindung nicht eingrenzen sollen.
Beispiel 1. Nanoteilchen von Beclomethason-Dipropionat-Teilchen
1a zeigt das experimentelle Schema der Teilchensynthese, und 1b zeigt optionale Ausbildungen, die für die Teilchenanalyse verwendet werden. Beclomethason-Dipropionat ist ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid, das für die Asthmatherapie verwendet wird. Der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial für Beclomethason-Dipropionat wurde durch Auflösen von 0,25 g Beclomethason-Dipropionat-Pulver in 1 I Ethanol (99,5%) bei Raumtemperatur hergestellt. Der oben beschriebene flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial wurde unter Verwendung eines luftgestützten Aerosolgenerators (1), vertrieben unter der Handelsmarke TSI 3076, der bei einer Lösungszufuhrrate von 0,1 bis 2 ml/min arbeitete, zerstäubt. Die erhaltenen Tröpfchen, die in Trägergas suspendiert waren, wurden dann durch einen erhitzten Rohrfließreaktor (4) geleitet. Vorzugsweise wird Stickstoffgas als Trägergas verwendet. Die Trägergas-Fließrate auf den Reaktor wurde konstant bei 1,5 l/min gehalten. Das abfließende Gas wurde in eine Tropfflasche (2) gesaugt und dann über ein Filter (3) zu einem Vakuum geleitet. Ein geheiztes vertikales Laminarfließreaktorrohr (4) wurde zum Verdampfen des Lösungsmittels aus den Tröpfchen verwendet. Das Reaktorrohr ist aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser und einer geheizten Länge von 30 bzw. 800 mm gemacht. Die Reaktortemperatur wurde auf 150°C gehalten. Die Teilchenverweilzeit in der geheizten Zone unter den gewählten Prozessbedingungen beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 30 Sekunden, mit einer Gesamtverweilzeit vorzugsweise zwischen 12 und 50 Sekunden. Der Bau des Fließreaktors und die experimentellen Bedingungen wurden unter Verwendung von CFD-Berechnungen optimiert, um genügende Gleichförmigkeit der Temperatur- und Geschwindigkeitsfelder sicherzustellen und dass keine Bereiche mit Rückzirkulation in der geheizten Zone existieren. Die erhaltenen Teilchen wurden dann mit einem Teflonfilter (5) zur weiteren Teilchencharakterisierung gesammelt.
Charakterisierung
i. Teilchengrößenanalyse
Wie aus 1b ersichtlich, wurde die Teilchengrößenverteilung durch einen mit einem Vakuum verbundenen elektrischen Niederdruckimpaktor (8) (ELPI) gemessen. Die aus dem Rohrreaktor austretenden Teilchen wurden in einen Verdünner (6) mit einem Verdünnungsverhältnis von 1:10 geleitet, bevor sie in den ELPI gelangten. Einige Teilchen, die aus dem ersten Verdünner austraten, wurden direkt in ein TEM-Netz (7) über ein mit einem Vakuum verbundenes kombiniertes Elektrofilter zur Formanalyse gesammelt. Um den Temperaturgradienten zu minimieren und damit die Feuchtigkeitskondensation zu verringern, wurden der Verdünner, die Leitung zum Verdünner und die Gasleitung in den Verdünner mit Heizelementen beschichtet, die auch bei 100°C gehalten wurden. Die gravimetrische Messung zeigt, dass eine enge Teilchengrößenverteilung innerhalb des Bereichs der interessierenden aerodynamischen Größe, d. h. bei etwa 30–200 nm, erhalten wurde, wie in 2 (dN/dlogD_ae gegen μm) gezeigt.
ii. Teilchengestalt und Kristallinitätsanalyse
Ein Elektrofilter (ESP, Produkt von InTox) (7) wurde zur Sammlung der Teilchen auf einem kohlenstoffbeschichteten Kupfernetz (SPI Holley Carbon Grid) verwendet. Die Gestalt und Kristallinität der Teilchen wurden dann mit einem Feldelektronentransmissionselektronenmikroskop (TEM, Philips CM200 FEG) geprüft. 3a und 3b zeigen einige TEM-Bilder von den Teilchen. Es wird gezeigt, dass die Teilchen gebogene Oberflächen mit Durchmessern von etwa 30–200 nm besitzen. Das in 4 gezeigte Beugungsdiagramm der Teilchen zeigt, dass das Teilchen kristallin ist.
Beispiel 2. Nanoteilchen von Naproxen
Naproxen ist ein nichtsteroides entzündungshemmendes Schmerzmittel, das bei der Behandlung von Rheumatoidenleiden verwendet wird. Der flüssige Vorrat an Naproxen-Ausgangsmaterial wird mit einem TSI 3076-Aerosolgenerator zerstäubt, der bei Lösungsfließraten von 0,1 bis 2 ml/min betrieben wird. Die erhaltenen Tröpfchen, die in Stickstoffgas suspendiert werden, werden dann durch einen geheizten Rohrfließreaktor geleitet. Die Ofentemperatur wird auf einer Temperatur von 150°C konstant gehalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln eines aktiven Mittels, enthaltend die folgenden Schritte: man stellt einen flüssigen Vorrat an Ausgangsmaterial, das ein aktives Mittel oder eine Kombination von zwei oder mehr aktiven Mittel enthält, zur Verfügung; man zerkleinert das flüssige Ausgangsmaterial zur Erzeugung von Tröpfchen; man suspendiert die Tröpfchen in einem Trägergas; man leitet das Trägergas und die darin suspendierten Tröpfchen durch einen erhitzten Rohrfließreaktor bei vorgewählter Verweilzeit und Temperaturgeschichte; und man sammelt die erzeugten Nanopartikel, worin der aerodynamische Durchmesser der mittleren Masse der Teilchen kleiner als 200 nm ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aerodynamische Durchmesser der mittleren Masse der Teilchen kleiner als 100 nm ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Teilchen kristalin sind und geregelte Teilchengröße und -form besitzen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Teilchen eine enge Teilchengrößenverteilung mit geometrischer Standardabweichung von weniger als 2, vorzugsweise weniger als 1,5, insbesondere weniger als 1,3 besitzen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Teilchen ungeladen sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Teilchen unter Verwendung eines Teilchensammelsystems aus der Gruppe bestehend aus einem elektrostatischen Abscheider, einem Zyklon, einem Filter, einer Absetzkammer oder einem Impaktor (Staubgehaltsprüfer) gesammelt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Teilchensammelsystem auf eine Temperatur oberhalb der Taupunktstemperatur der Lösung zur Vermeidung von Kondensation erhitzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der flüssige Vorrat an Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, Suspension, Dispersion, eines Gels, einer Emulsion, Aufschlämmung oder ähnlichem vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittel der Lösung Wasser, Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff, Alkohol oder Keton ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das aktive Mittel ein therapeutisches, kosmetisches oder diagnostisches Mittel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das aktive Mittel eine Fotochemikalie, ein Katalysator, ein Düngemittel, Pigment, Treibstoff, Nahrungsmittel, Sprengstoff oder ein landwirtschaftliches Mittel ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das therapeutische Mittel ein entzündungshemmendes Mittel, ein Bronchienerweiterungsmittel, ein Antibiotikum, ein antivirales Mittel, ein Immunosupressivum, ein Immunostimulans, ein Fungizid, ein Anesthetikum, ein Antioxidans, ein Antidiabetikum, Vitamin, Hormon, Haarentfernungsmittel, ein Mittel gegen Krebs, ein Muskelrelaxans, ein Mittel gegen HIV, ein Stimulans, ein Mittel gegen Erkältung, ein Antischmerzmittel, Raucherentwöhnungsmittel oder ein Mittel gegen den Alkoholmissbrauch ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das entzündungshemmende Mittel Aspirin, Naproxen, Indomethacin, Ibuprofen, Fenoprogen, Acetominophen, Beclomethason, Diclofenac oder ein Salz hiervon ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Bronchienerweiterungsmittel Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Terbutalin, Procaterol oder ein Salz hiervon ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das aktive Mittel ein Peptid, Protein, Steroid, eine Nukleinsäure, ein Kohlenwasserstoff, ein Lipid oder eine radioaktive Verbindung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Nanopartikel als trockenes Pulver, Tablette, Kapsel, in Flüssigkeit dispergiertes Pulver oder als kolloidale Suspension formuliert werden.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen, kosmetischen, diagnostischen, fotochemischen, Katalysator-, Dünger-, Pigment-, Treibstoff-, Nahrungs-, Sprengstoff- oder eines landwirtschaftlichen Mittels, das die Herstellung von Nanopartikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 15 umfasst.