DE60222670T3

DE60222670T3 - Orale zusammesetzung zur vorbeugung oder behandlung von sepsis

Info

Publication number: DE60222670T3
Application number: DE60222670T
Authority: DE
Inventors: Robert Johan Hageman; Gelske Speelmans; Adrianus Johannes VRIESEMA
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2011-08-18
Anticipated expiration: 2022-07-27
Also published as: WO2003009704A3; AU2002319961A1; US7758893B2; JP2004536136A; ES2294147T3; CA2455012C; ES2294147T5; EP1411951B1; EP1411951B2; US20100260777A1; DK1411951T3; WO2003009704A2; PL213982B1; US20040191263A1; PL368282A1; HK1065481A1; DK1411951T4; CN1561218A; EP1411951A2; DE60222670T2

Description

Technischer Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine enterale Zusammensetzung und deren Verwendung, die Phospolipide, Triglyceride und Cholesterin oder Vorläufer davon enthält, zur Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von Sepsis.
Hintergrund der Erfindung
Sepsis ist eine Störung, die auftritt, wenn eine relativ große Menge an Mikroorganismen oder Fragmenten davon in den Körper eintritt. Sie wird auch als Endotoxämie oder endotoxischer Schock bezeichnet. Endotoxin oder Lipopolysaccharid (LPS) ist eine Komponente der äußeren Zellmembran gramnegativer Bakterien. Lipoteichonsäure (LTA) ist eine Komponente der äußeren Membran grampositiver Bakterien, die auch zu Sepsis führen kann. Die Gedärme, vor allem der Dickdarm, sind ein Reservoir von LPS und gramnegativen Bakterien wie dem häufig anzutreffenden Bewohner Escherichia coli, aber auch von LTA und grampositiven Bakterien. LPS wie auch LTA können durch direkte Translokation vom Darm oder über eine Translokation von gramnegativen und/oder grampositiven Bakterien über die Darmwand in den systemischen Kreislauf eintreten.
Die Anwesenheit von gramnegativen und/oder -positiven Bakterien und LPS und/oder LTA im Darm sind für eine gesunde Person kein Problem. Bei Personen oder Tieren mit beeinträchtigter Barrierefunktion des Darms, z. B. infolge von Ischämie, einer Operation, chronischer Entzündung, Radiotherapie, Trauma, Verwendung bestimmter Arzneimittel wie NSAID oder Chemotherapeutika, bei intensiv überwachten kritisch kranken Personen oder mit invasiven Pathogenen infizierten Personen können LPS, LTA, grampositive Bakterien und/oder gramnegative Bakterien die Darmwand überqueren und den Kreislauf erreichen. Wenn diese Bakterien in das System eingetreten sind, dann wird LPS und/oder LTA freigesetzt, wobei diese Freisetzung hauptsächlich die Folge einer hohen Aktivität des phagozytischen Systems ist. Dieser Infektionsprozess kann auch über die Lunge (oder im Laufe von Infektionen) oder über periphere Körperteile (z. B. nach Traumata infolge von Unfällen oder beim Wundliegen (Dekubitus), in den letzten Phasen einiger Schwangerschaftsstörungen (HELLP-Syndrom) oder bei Transfusionen) auftreten.
Die Freisetzung von LPS und/oder LTA in den Körper kann zu einer Akutphasenreaktion und Sepsis führen, wenn LPS und/oder LTA nicht richtig neutralisiert werden. Eine solche inkorrekte Neutralisation kann bei Tieren/Personen mit einer geschwächten Immunfunktion auftreten, die oft nach (einer) Mangelernährung, Fastenphase, Operation, ischämischen Bedingungen, starker Verbrennungsverletzung, chronischen Infektion, Krebstherapie, beeinträchtigter Leber- oder Milzfunktion, bei kritisch kranken Personen und auch bei unmittelbar nach einer schweren Operation genesenden Personen.
Die Akutphasenreaktion kann durch Messen der Werte von C-reaktivem Protein im Blut ermittelt werden. C-reaktives Protein ist ein Akutphasenprotein beim Menschen und eine wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems. C-reaktives Protein aktiviert den klassischen Komplementpfad, der einer seiner Hauptmechanismen zur Erzeugung von Wirtsabwehr ist. Es wurde kürzlich erkannt, dass C-reaktives Protein mit den Zellen des Immunsystems interagiert, indem es sich an Fc-Gamma-Rezeptoren bindet. Folglich kann es die Lücke zwischen angeborener und adaptiver Immunität überbrücken und eine frühe, effektive, antibakterielle Reaktion liefern. Da es ferner vor der schädigenden Entzündungsreaktion auf Lipopolysaccharid und Zytokine schützt, kann es die tödlichen Nebenwirkungen bakterieller Produkte verhindern. Das Sepsisrisiko kann durch Messen der In-vivo-Proteinsynthese in Zellen des Immunsystems wie T-Lymphozyten ermittelt werden, wie in Januszkiewicz et al. Clin. Nutr. 2001, 20 (2), 181–182 beschrieben.
Sepsis kann zu multiplem Organversagen oder zum Tod führen. Es ist daher sehr wichtig, ein Verfahren zur Behandlung von und vor allem Vorbeugung gegen Sepsis zu finden. Der Stand der Technik schlägt mehrere Ansätze zur Linderung der Symptome oder Vorbeugung gegen oder Behandlung von Sepsis vor.
Ein Ansatz ist in der WO 98/32428 enthalten, die die Verwendung von Cholin in einer enteralen Nahrung zur Reduzierung von und/oder Vorbeugung gegen Endotoxin-induzierte(r) Verletzung und Mortalität beschreibt. Die verabreichte Menge liegt bei 1,5 bis 20 g pro Tag. Cholin wird als Cholintartrat verabreicht.
Ein weiterer Ansatz macht von Phosholipiden Gebrauch, wie in der US 5,434,183 , die Phospholipide, die ω-3-Fettsäuren DHA und EPA in Kombination mit Pflanzenöl und/oder Öl mariner Herkunft enthalten, für entzündungshemmende und/oder immunsuppressive Effekte bei der Behandlung von Rheumatoidarthritis und Sepsis beschreibt. Dadurch ist das Erreichen eines sehr niedrigen Wertes von Serumcholesterin und Serumtriglyceriden möglich.
Die WO 96/04916 beschreibt protein- und peptidfreie intravenöse Injektionspräparate, die wenigstens ein Phospholipid in Kombination mit Cholansäure oder Cholansäuresalz zur Prophylaxe und Therapie von endotoxinbedingten Zuständen enthalten. Optional kann ein neutrales Lipid zugegeben werden.
Die JP 05320043 beschreibt einen Lipopolysaccharid-Scavenger, der aus Phospholipiden, insbesondere Phosphatidylcholin, Cholesterin und gesättigten Fettsäuren, insbesondere Myristinsäure besteht. Diese Komponenten werden in Liposome umgewandelt, die in einer Lösung zur intravenösen Verabreichung zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Ischämie oder Gewebeverletzungen nach Ischämie verwendet werden. Ein geeignetes Konzentrationsverhältnis zwischen Cholesterin und Phosphatidylcholin und Myristinsäure ist 5–10:5–10:1–5.
Die US 4,474,773 beschreibt außerdem die Verabreichung der Kombination aus Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin zur Behandlung von, unter anderem, Dysfunktionen des Immunsystems, wobei die Verabreichung gemäß der US 4,474,773 vorzugsweise intravenös erfolgt.
Der Nachteil der Zusammensetzungen des Standes der Technik zur Behandlung von Sepsis besteht darin, dass die Formulierungen komplex sind, z. B. ein Liposom. Ein weiterer Nachteil ist, dass eine parenterale Verabreichung vorgesehen ist, die für den Patienten ein größeres Risiko darstellt. Es besteht somit Bedarf an einem relativ einfachen, effektiven, sicheren Präparat zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Sepsis.
Es wurde nun gefunden, dass Sepsis mit einer enteralen Zusammensetzung, die Phospolipide, Triglyceride und Cholesterin oder deren Vorläufer umfasst, effektiv vorgebeugt und/oder behandelt werden kann.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass LPS und/oder LTA im Kreislauf durch den Einbau in Lipoproteine wie LDL (Low Density Lipoprotein), VLDL (Very Low Density Lipoprotein), Chylomikronen und HDL (High Density Lipoprotein), insbesondere Chylomikronen, detoxifiziert wird/werden. Die Erfinder nehmen an, dass Chylomikronen eine wichtige Rolle beim Absorbieren und Transportieren lipophiler Stoffe im Allgemeinen wie Nahrungskomponenten und Toxine (z. B. LPS und/oder LTA) spielen, die über die Gedärme in den Körper eintreten können, die aber auch bei der Beseitigung von Überresten toter Bakterienzellen in Teilen des Körpers entstehen können. Chylomikronen werden im darmassoziierten lymphoiden Gewebe (GALT) freigesetzt und nehmen LPS und/oder LTA auf, die nach der Lyse von Bakterien in den Enterozyten und insbesondere in den Lymphknoten freigesetzt werden. Die Chylomikronen werden von den Lymphknoten über den Ductus thoracicus zum Angulus venosus sinister transportiert, der die Chylomikronen und andere Lipoproteine zum Herz transportiert, das sie dann zum retikuloendothelialen System (insbesondere die Milz) und zur Leber (Kupffer-Zellen) transportiert. Chylomikronen können somit auch als Vehikel zur Lieferung lipidlöslicher Stoffe zur Leber verwendet werden, wodurch Verluste verhindert werden, die durch eine Malabsorption auftreten können.
Durch das Beibehalten des natürlichen Chylomikronenniveaus, nicht nur in Blutplasma, sondern insbesondere im GALT, z. B. über einen relativ großen Teil der Darmlänge, wird gewährleistet, dass der größte Teil von LPS und/oder LTA, die an mehreren Orten des Körpers freigesetzt werden, z. B. in der Lunge oder im Darm, neutralisiert werden kann, wodurch das Risiko lokal auftretender hoher LPS- und/oder LTA-Niveaus verringert wird.
Angesichts dieser Erkenntnisse ist es daher erfindungsgemäß im Gegensatz zum Stand der Technik unerlässlich, die Kombination aus Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin als enterale Zusammensetzung und nicht als intravenöse Zusammensetzung zu verabreichen. Die Kombination aus Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin wird im Darm verdaut, so dass eine relativ konstante Freisetzung von Chylomikronen über einen länger andauernden Zeitraum im GALT gewährleistet wird, da das Produkt relativ langsam verdaut wird. Ferner hat die erfindungsgemäße Kombination aus Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin den Vorteil, dass die verwendeten Bestandteile keine speziellen Vorbehandlungen wie die Liposomenbildung erfordern, was in einem effektiven Produkt mit relativ niedrigem Preis resultiert. Ferner ist die enterale Verabreichung der Zusammensetzung einfach und sicher.
Im Vergleich zur US 4,474,773 , die eine intravenöse Verabreichung von Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin vorsieht, wurde jetzt, wie oben erläutert, gefunden, dass die enterale Verabreichung die Bildung von Chylomikronen im GALT begünstigt, so dass Sepsis effektiv vorgebeugt und/oder behandelt werden kann. In dieser Hinsicht geht man davon aus, dass die Lehren der US 4,474,773 einer solchen Vorbeugung und/oder Behandlung abträglich wären. In der Tat sieht die US 4,474,773 die Stimulation des Immunsystems durch Erhöhen der Lymphozytenproduktion vor. Ein Problem, auf das bei dieser Stimulation gestoßen wird, ist jedoch, dass Zytokine im Gegenzug produziert werden, wobei diese letztgenannten Komponenten in der proinflammatorischen Reaktion involviert sind, die der Sepsis zugrunde liegt (Intensive Care Med. 200; 26 Suppl. 1: S 124–8, Immunomodulatory therapy in sepsis, Kox WJ et al.). Dies wird ferner durch Inflamm. Res. 1998 May; 47 (5): 201–10, „The inflammatory basis of trauma/shock associated multiple Organ failure”, Yao YM et al., bestätigt, worin beschrieben wird, dass eine Aktivierung des Immunsystems eine generalisierte Entzündung hervorrufen kann, die schließlich zu einer anhaltenden Entzündung und einem multiplen Organschaden führt. Demzufolge würde durch das Befolgen der Lehren der US 4,474,773 eine Stimulation des Immunsystems bereitgestellt werden, die jedoch der Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen von Sepsis abträglich wäre.
Wang X. D. et al. beschreiben in Scand. J. Gastroenterol 1994: 1117–1121, dass die enterische Verabreichung von Phospholipiden das Auftreten einer Bakterientranslokation nach einer 90%igen Hepatektomie bei Ratten wesentlich reduzierte. Sie beschreiben, dass die Bakterientranslokation unter bestimmten Bedingungen Sepsis oder Bakteriämie hervorrufen kann. Es wird dann gefolgert, dass der Rückgang der Bakterientranslokation wahrscheinlich das Ergebnis von Phospholipiden ist, die die Darmschleimhaut nähren und die Darmbarriere aufrechterhalten, oder indem die Barrierefunktion als Schleimhauttensid verhindert wird. Allerdings werden in diesem Artikel keine Chylomikronen erwähnt, geschweige denn ihre Beziehung zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Sepsis.
Noch einen weiteren Ansatz zeigt die WO 01/19356 , die eine enterale Verabreichung der Kombination aus mittelkettigen Triglyceriden und Lipid zur Vorbeugung gegen Sepsis vorsieht.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin oder deren Vorläufern zur Herstellung einer enteralen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Vorbeugung gegen Sepsis vorgesehen.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine enterale Zusammensetzung bereitgestellt, die Phospholipide, Triglyceride und Cholesterin umfasst, wobei der Anteil der Zusammensetzung an Phospholipiden 45% bis 91% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung beträgt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine enterale Zusammensetzung bereitgestellt, die Phospholipide, Triglyceride und Cholesterin umfasst, wobei das Cholesterin in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5% bis 3% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Ein wesentliches Element der vorliegenden Erfindung ist ein Phospholipid. Die hierin verwendeten Phospholipide sind ausgewählt aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidsäure und Gemischen davon.
Vorzugsweise werden die Phospholipide als ein Gemisch aus Phospholipiden verabreicht, das insbesondere Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin und/oder Phosphatidsäure umfasst. Bevorzugterweise enthält die Zusammensetzung wenigstens Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin.
Typischerweise liegen Phospholipide im Hinblick auf die vorliegende Erfindung in einer Menge von 45% bis 91% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vor. Allerdings wurde jetzt auch gefunden, dass die Anwesenheit eines hohen Grads an Phospholipiden in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Bildung von Chylomikronen weiter erhöhte und somit die Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von Sepsis weiter verbesserte. Demzufolge wird bevorzugt, dass, wenn Phospholipid in einer hohen Menge vorliegt, ein Phospholipidanteil von 48 bis 78 Gew.-%, bevorzugterweise von 55 bis 69 Gew.-% verwendet wird oder in. der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt. Sind jedoch Triglyceride als überwiegende Komponente erwünscht, dann liegt der Anteil an Phospholipiden in der Zusammensetzung vorzugsweise bei 10 bis 45% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Als Quelle von Phospholipiden können Präparate verwendet werden, die mit Bezug auf ein spezielles Phospholipid angereichert sind oder relativ reine (synthetische) Phospholipide enthalten. Nach dem Verbrauch von synthetischen Phospholipiden und sogar Lysophospholipiden werden allerdings in vivo Chylomikronen gebildet, so dass die Verwendung natürlicher Quellen, insbesondere Ei- und Sojalecithin, bevorzugt wird. Diese sind tatsächlich wirtschaftlicher, werden vom Verbraucher bevorzugt, können manchmal aber auch stabiler sein. Die folgenden natürlichen Quellen von Phospholipiden wurden als sehr geeignet befunden:
Ein für den Gebrauch hierin bevorzugtes Sojalecithin enthält, bezogen auf den gesamten Phospholipidgehalt, 35 bis 50 Gew.-% Phosphatidylcholin und 25 bis 40 Gew.-% Phosphatidylethanolamin.
Ein für den Gebrauch hierin vorgezogenes Ei-Phospholipidextrakt umfasst 50 bis 70 Gew.-% Phosphatidylcholin und 15 bis 22 Gew.-% Phosphatidylethanolamin.
Die Fettsäuren in den Phospholipiden umfassen insbesondere weniger als 30% Docosahexaen- und/oder Eicosapentaensäure.
Phospholipide werden in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Dosis verabreicht. Bei Menschen ergeben sich daraus etwa 0,6 bis 80 g pro Dosis. Wie oben beschrieben, werden Dosen wenigstens einmal alle 24 Stunden verabreicht, vorzugsweise jedoch alle 2–12, bevorzugterweise alle 3–8 Stunden oder sogar auf kontinuierlicher Basis.
Die Tagesdosis von Phospholipiden wird so gewählt, dass sie entweder dazu führt, dass die Lipoproteine von geringen Werten auf Werte zurückgeführt werden, die bei gesunden, gut ernährten Personen beobachtet werden, oder dass die Werte sogar innerhalb eines kurzen Zeitraums auf 120% oder sogar über 150% im Vergleich zu einer gesunden Person erhöht werden und/oder das Phospholipid/Lipoprotein-Verhältnis im Blut verbessert wird. Tatsächlich wurde gefunden, dass ein zugunsten der Phospholipide hohes Gewichts-/Molverhältnis bevorzugt wird. Chylomikronen (und andere Lipoproteine), die eine hohe Menge an Phospholipiden enthalten, haben eine höhere Kapazität mit Bezug auf die Neutralisierung von Endotoxin. Ferner unterstützt eine hohe Menge an Phospholipiden die Absorption von Triglyceriden und verbessert außerdem die gastrointestinale Barrierefunktion.
Insbesondere ist die Phospholipiddosierung vorzugsweise für den Typ des Patienten sowie auch für die Verabreichungsart spezifisch. Folglich können drei Patientengruppen definiert werden:
Gruppe 1 – Patienten, die enteral ernährt werden können und die Triglyceride und Cholesterin regelmäßig konsumieren;
Gruppe 2 – mangelernährte Patienten oder solche mit beeinträchtigter Stoffwechselleistung in den Enterozyten;
Gruppe 3 – extrem schwache Patienten, die typischerweise parenteral ernährt werden.
Patienten aus Gruppe 1 und 2 würden von den verschiedenen Ernährungsarten profitieren. Es wurde jedoch gefunden, dass es bei der Anwendung einer Langzeit-Sondenernährung vorgezogen wird, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu verwenden, bei der Triglyceride überwiegen (d. h. mehr als 50 Gew.-%), da die im Darm vorliegenden Lipide durch die Verabreichung der Zusammensetzung bereitgestellt werden. Demzufolge wird für eine komplette enterale Nahrungszusammensetzung unter Berücksichtigung eines Verbrauchs von 2000 kcal eine tägliche Phospholipiddosierung für eine Langzeit-Sondenernährung von 4–30 g, bevorzugterweise 6–28 g, vorgezogen. Bei einer Kurzzeit-Sondenernährung wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Erfindung vorgezogen, bei der Phospholipide überwiegen, da restliche Triglyceride noch von früheren Mahlzeiten im Darm vorhanden sein können und da die Cholesterinsynthese in Enterozyten dann nicht stark beeinträchtigt wäre. Für eine komplette enterale Nahrungszusammensetzung liegt die tägliche Phospholipiddosierung daher unter Berücksichtigung eines Verbrauchs von 2000 kcal für eine Langzeit-Sondenernährung vorzugsweise bei 20–75 g, bevorzugterweise bei 28–60 g. Bei der Verwendung eines Ergänzungsmittels wurde gefunden, dass Gruppe 1 und 2, obgleich Gruppe 2 in geringerem Maße, von einem Ergänzungsmittel profitieren würden, bei dem Phospholipide überwiegen (d. h. über 45 Gew.-%), da es Patienten der Gruppe 1 dadurch möglich wäre, eine regelmäßige Ernährung mit Triglyceriden und Cholesterin zu konsumieren, wohingegen es Patienten der Gruppe 2 möglich wäre, die wesentlichen Elemente für ihren Organismus zu konsumieren. Folglich liegt bei einer Ergänzungszusammensetzung, bei der Phospholipide überwiegen, unter Berücksichtigung eines Verbrauchs von 200–600 ml und eines Lipidgehalts von etwa 5% die tägliche Phospholipiddosierung für ein Ergänzungsmittel vorzugsweise bei 5–28 g, bevorzugterweise bei 15–25 g, während bei einer Ergänzungszusammensetzung, bei der Triglyceride überwiegen, die tägliche Phospholipiddosierung für ein Ergänzungsmittel vorzugsweise bei 1–13 g, bevorzugterweise bei 2–8 g liegt.
Es wurde ferner gefunden, dass ein Ergänzungsmittel für Patienten der Gruppe 3 vorteilhaft wäre, indem kleine Mengen (50–400 ml) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht werden, bei der Triglyceride überwiegen.
Ein weiteres wesentliches Element der vorliegenden Erfindung ist ein Triglycerid. Triglyceride der Erfindung sind insbesondere ausgewählt aus Glycerin, verestert mit langkettigen Fettsäuren. Mit langkettigen Fettsäuren sind Fettsäuren mit wenigstens 18 Kohlenstoffatomen gemeint. Die Menge an langkettigen Fettsäuren bezogen auf die Gesamtmenge an Fettsäuren im Triglycerid sollte wenigstens 50% und vorzugsweise mehr als 60% betragen, um eine signifikante Chylomikronenbildung in vivo zu beobachten. Bevorzugte langkettige Fettsäuren sind Stearidon-, Öl-, α-Linolen-, Linol-, Gamma-Linolen-, konjugierte Linolsäure, Docosahexaen-, Eicosapentaen- und Arachidonsäure. Bevorzugterweise werden mehrfach ungesättigte Fettsäuren verwendet, die in effizienteren Chylomikronen resultieren, d. h. in Chylomikronen, die zum Spülen von LPS und/oder LTA geeigneter sind. Die Menge an Myristinsäure in der Triglyceridfraktion ist vorzugsweise geringer als 40%, bevorzugterweise geringer als 25 Gew.-%.
Beispiele für Triglyceride sind Pflanzenöle wie Sojaöl, Maisöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Distelöl, Weizenkeimöl, Erdnussöl, Nachtkerzenöl, Eiöl oder Gemische davon, aber auch Öle mariner Herkunft wie Fischöl und Algenöl sind geeignet, optional gemischt mit einem oder mehreren Pflanzenölen.
Typischerweise liegen Triglyceride im Hinblick auf die vorliegende Erfindung in dem Gemisch aus Triglyceriden, Cholesterin und Phospholipiden in einer Menge von wenigstens 7 bis weniger als 80 Gew.-% vor. Wenn Phospholipid in einer hohen Menge vorliegt, dann wird dennoch vorgezogen, dass ein Triglyceridanteil von 7 bis 50 Gew.-% verwendet wird oder in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt. Sind jedoch Triglyceride als überwiegende Komponente erwünscht, dann liegt der Anteil an Triglyceriden in der Zusammensetzung vorzugsweise bei mehr als 50 bis 80% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Die Dosis von Triglyceriden beträgt 0,01 bis 1 g/kg Körpergewicht. Daraus ergibt sich eine Verabreichung von etwa 0,6 bis 60 g Triglyceriden pro Dosis an erkrankte Menschen.
Noch ein weiteres wesentliches Element der vorliegenden Erfindung ist Cholesterin oder sein Vorläufer. In der Tat wird die Anwesenheit von Cholesterin zusätzlich zur Anwesenheit von Phospholipiden und Triglyceriden für die Kombination als vorteilhaft angesehen, und zwar in der Hinsicht, dass mehr Chylomikronen produziert werden als nur mit der Kombination aus Phospholipiden und Triglyceriden, wodurch wiederum eine bessere Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von Sepsis erbracht wird.
Insbesondere werden Cholesterin und/oder Cholesterylester wie solche verwendet, die in natürlichen Extrakten (Ei) und synthetischen Quellen wie Ester mit organischen Säuren, z. B. Cholesterylacetat, Hemisuccinat, n-Butyrat, Oleat, oder mit Phospholipiden vorkommen. Vorzugsweise wird eine vom Ei isolierte cholesterinreiche Fraktion verwendet.
Typischerweise liegt Cholesterin oder Äquivalente davon im Hinblick auf die vorliegende Erfindung im Gemisch aus Triglyceriden, Cholesterin und Phospholipiden in einer Menge von 0,5% bis 8% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vor. Dennoch wurde auch gefunden, dass, wenn Cholesterin innerhalb des spezifischen Bereichs von 0,5 Gew.-% bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,7 bis 1,5%, anwesend war, die beste Resonanz mit Bezug auf Stabilität der Zusammensetzung, insbesondere bei der Verwendung von Sojalecithin, und Produktion von Chylomikronen erhalten wurde. Bei erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Ei-Cholesterin und Ei-Lecithin umfassen, gibt es gelegentlich eine Tendenz hin zu einem unerwünschten Schäumen der Zusammensetzung. Es wurde gefunden, dass die Verwendung eines solchen spezifischen Cholesterinniveaus in Kombination mit von Soja abgeleiteten Phospholipiden für dieses Problem Abhilfe schafft.
Die Dosis dieses Bestandteils, berechnet als Cholesterin, liegt vorzugsweise bei 2 mg bis 120 mg pro kg Körpergewicht pro Dosis, vorzugsweise bei 14 mg bis 80 mg pro kg Körpergewicht pro Dosis, woraus sich eine Dosis von 0,1 bis 7 g bei Menschen, vorzugsweise von 1 bis 5,5 g pro Dosis ergibt.
Die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (Cholesterin, Phospholipide und Triglyceride) liegen in ihrer natürlichen Form oder als separate Bestandteile vor. Das bedeutet, dass Liposome von der Erfindung nicht vorgesehen sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Präparat beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Cholesterin und Phospholipiden und Triglyceriden vorzugsweise 1:3–80:3–90, bevorzugterweise 1:3–20:3–90, bevorzugterweise 1:6–16:6–60, am bevorzugtesten 1:6–12:12–40. Wie zuvor hierin beschrieben wurde, wird es im Hinblick auf die Erfindung dennoch vorgezogen, wenn eine hohe Menge an Phospholipiden vorliegt, die in einem Gewichtsverhältnis zwischen Cholesterin und Phospholipiden und Triglyceriden von 1:20–80:3:80, bevorzugterweise 1:20–75:20:75 resultiert.
Als Quelle für die Kombination aus Phospholipiden, Cholesterin und Triglyceriden der Erfindung können auch Eier wie z. B. Ei in Form von Eiöl oder Eipulver verwendet werden. Eier, vor allem die Lipidfraktion davon, enthalten bereits die gewünschten Komponenten. Je nach dem Endgebrauch der Zusammensetzung und des verwendeten Lipidextrakttyps müssen alle oder ein Teil der Komponenten (Cholesterin, Phospholipide und Triglyceride) bis in die angegebenen Bereiche angereichert werden, damit die Ernährung des Patienten die richtigen Mengen dieser Komponenten enthält. Es ist besonders vorteilhaft, wenn Eier von Tieren mit einem spezifischen Lipidgemisch in ihrem Futter verwendet werden, wobei die Eier einen erhöhten Gehalt an α-Linolensäure, konjugierter Linolsäure und Docosahexaensäure haben.
Abgesehen davon, dass sie die geeigneten Komponenten der Erfindung enthalten, haben Eier auch den Vorteil, dass sie nützliche Proteine enthalten. Die Proteinfraktion von Bier enthält Immunglobuline, die mit Bakterien interagieren können. Die Anwesenheit von Immunglobulinen, insbesondere IgY, zusammen mit den erfindungsgemäßen Komponenten im Darm liefert ein sehr effizientes System, das eine Bakterientranslokation durch die Darmwand verhindert.
Es wird bevorzugt, dass diese Immunglobuline, insbesondere IgY, dazu geeignet sind, sich spezifisch an solche Bakterienstämme zu binden, die das höchste Risiko zur Verursachung von Sepsis bilden. Solche Immunglobuline können in Vögeln induziert und gemäß in der Technik bekannten Verfahren in Eier übertragen werden. Ein gemäß der Erfindung zu verwendendes besonders geeignetes Produkt ist somit ein hyperimmunisiertes Ei, das als solches nach einer leichten Pasteurisation verwendet werden kann, wodurch die Immunglobuline hauptsächlich in einem nicht denaturierten und aktiven Zustand gehalten werden.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise wenigstens 0,02 g, vorzugsweise 0,08 bis 1,6 g, bevorzugterweise 0,08 g bis 0,9 g an Proteinen pro Dosis pro kg Körpergewicht. Werden Proteine verwendet, die von Eiern hyperimmunisierter Vögel stammen, dann liegt die täglich verabreichbare Dosis von IgY vorzugsweise bei 0,2 bis 120 mg. Da gefunden wurde, dass die Wirksamkeit des IgY in Kombination mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Vermeidung der Bakterientranslokation verbessert, liegt die täglich verabreichbare Dosis von IgY dennoch bevorzugterweise innerhalb des Bereichs von 0,2 bis 800 mg, bevorzugterweise bei 10 bis 600 mg. Die Dosis dieses Bestandteils beträgt vorzugsweise 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Dosis.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Dosen für die Behandlung von Menschen/Tieren sind als Dosis pro kg Körpergewicht angegeben. Die Menge für eine Dosis kann daher auf der Basis des Gewichts des zu behandelnden Subjektes ermittelt werden. Die Tagesdosen können durch Multiplizieren der Dosis mit der Dosiskonsumierungshäufigkeit pro Tag berechnet werden. Das Dosisregime sollte angepasst werden, um einen hohen Grad an Chylomikronen in der Lymphe aufrechtzuerhalten, z. B. durch Wiederholen der Dosierung alle 2–12 Stunden, vorzugsweise 3–8 Stunden oder sogar auf kontinuierlicher Basis. Für eine Gruppe von Patienten wird eine Sondenernährung im Darm empfohlen.
Die enterale Zusammensetzung kann ferner Milchsäurebakterien, Produkte von Milchsäurebakterien, Präbiotika, zusätzliches L-Glutamin und/oder L-Arginin, Fasern, Kohlenhydrate, Polysaccharide, Vitamine, Mineralien wie Zink, die die Adsorption lipidlöslicher Stoffe fördern, und andere Komponenten enthalten, die normalerweise in einer enteralen Nahrung vorliegen.
Insbesondere enthält die Zusammensetzung fettlösliche Stoffe. Diese sind insbesondere aus Vitamin K (Menachinonen), Ubichinonen, Karotinoiden wie Vitamin A, spezifischen Fettsäuren wie konjugierte Linolsäure, Liponsäure und Vitamin D ausgewählt. Durch die Aufnahme von einer oder mehreren dieser Komponenten im Lipidgemisch der Erfindung wird die Häufigkeit von Sepsis effektiv verringert, die Akutphasenreaktion wird verringert und die Genesung nach einem chirurgischen Eingriff oder Trauma verbessert.
Geringere Mengen dieser fettlöslichen Stoffe als solche im Stand der Technik können wirksam sein, wenn sie in einem enteralen Produkt zusammen mit dem erfindungsgemäßen Lipidgemisch und optional mit Zinksalz aufgenommen werden.
Es wird außerdem bevorzugt, Berberin oder Extrakte von Berberis aristata oder Coccinia fenestratum in dem Präparat in einer Menge von 10–100, vorzugsweise 20–50 mg/kg Körpergewicht pro Dosis aufzunehmen.
Die enterale Zusammensetzung der Erfindung wird vorzugsweise zur Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von Sepsis, Bakteriämie und/oder Endotoxämie (endotoxischer Schock) und zum Verzögern der Akutphasenreaktion verwendet. Insbesondere wird die Zusammensetzung zur Behandlung von Patienten, die einem schweren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, kritisch kranken Patienten, Patienten mit entzündlicher Darmkrankheit (IBD), Patienten mit HELLP-Syndromen, Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Bakterientranslokation und Sepsis im Allgemeinen, vor allem solche mit schweren Verletzungen, Brandwunden, Pneumonie, insbesondere bakterielle oder durch Bakterien verkomplizierte Pneumonie, Dekubitus, während einer Radio-/Chemotherapie oder mit einem gefährdeten Immunsystem wie Frühgeborene oder Krankheiten bei älteren Menschen, verwendet.
Im Falle eines chirurgischen Eingriffs geht man davon aus, dass das Risiko von Endotoxämie mit der Tatsache zusammenhängt, dass Patienten vor einer Operation fasten müssen und nach dem chirurgischen Eingriff nur wenig Nahrung aufnehmen. Folglich wird die normale Menge an Chylomikronen verringert, wodurch sie für einen durch LPS verursachten Schaden anfälliger sind. Im Allgemeinen können diese Patienten die erfindungsgemäße Zusammensetzung etwa bis 3 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff und kurz nach dem chirurgischen Eingriff nehmen, allerdings sieht die Erfindung auch die Möglichkeit vor, dass die Zusammensetzung zeitlich näher an dem chirurgischen Eingriff genommen wird. In diesem Fall liegt der Gesamtlipidanteil in der Zusammensetzung typischerweise im Bereich von 5 bis 70, vorzugsweise 15 bis 50 g pro Dosis. Diese Dosis kann über ein oral einzunehmendes Ergänzungsmittel, vorzugsweise ein relativ geringes Flüssigkeitsvolumen, z. B. 100 bis 700, vorzugsweise 150 bis 600 ml, zugeführt werden.
Die Zusammensetzung kann auch von Personen genommen werden, die die Einnahme eines beschränkten Volumens zulassen, wie Personen, die an Anorexia nervosa leiden, oder Personen im Endstadium von Krankheiten wie Krebs oder AIDS, aber auch viele ältere Menschen. In diesem Fall liegt der Triglyceridanteil in der Zusammensetzung im Bereich von 0,7 bis 30, vorzugsweise 2 bis 15 g/Dosis, die in einem relativ geringen Volumen verabreicht wird.
Im Allgemeinen können Säugetiere, die für Infektionen anfällig sind, wie z. B. infolge unregelmäßiger Nahrungsregime, z. B. Kühe und Schweine, insbesondere Schweine während der Entwöhnungsphase, die in einer geringeren Fleischqualität resultieren können, ebenfalls mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt werden. Stress während des Transports kann bei Tieren ebenfalls zu einer Bakterientranslokation führen.
Die enterale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann eine orale Nahrung oder Sondennahrung, vorzugsweise eine Sondennahrung, sein. Die orale Nahrung kann eine Komplettnahrung oder ein Nahrungsergänzungsmittel in flüssiger Form oder in Form einer Kapsel oder eines Pulvers sein. Bevorzugte flüssige Formen sind Dispersionen. Intravenöse Zusammensetzungen sind aus den zuvor erläuterten Gründen von der Erfindung ausgeschlossen.
Folglich stellt die Erfindung auch eine enterale Nahrung bereit, die Folgendes enthält (Dosis)
8–120 g, vorzugsweise 12–80 g der Kombination aus Cholesterin, Phospholipiden und Triglyceriden
5–100 g, vorzugsweise 12–60 g einer Proteinfraktion und
1,2–400 g, vorzugsweise 5–200 g einer Kohlenhydratfraktion.
Beispiele für enterale Nahrungsmittel sind Nahrungsmittel, die einem Patienten, der z. B. einer Herzoperation unterzogen wird, über eine Sonde verabreicht werden können und 0,5% bis 7% (w/v), vorzugsweise 3% bis 6% (w/v), Phospholipide in Anwesenheit von Proteinen, Fett, Zucker, faserigen und anderen Komponenten enthalten, die normalerweise in einer enteralen Komplettnahrung vorhanden sind. Die Ernährung beginnt 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff und erfolgt je nach dem Zustand des Patienten entweder durch Trinkernährung oder Sondenernährung und wird nach dem chirurgischen Eingriff per Sonde 24 bis 72 Stunden lang fortgesetzt. Die Sondenernährung kann auch direkt in den Zwölffingerdarm erfolgen, so dass der Magen vorteilhafterweise leer bleibt und ein Ansaugen während des chirurgischen Eingriffs verhindert wird. Eine kontinuierliche Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein wichtiger und bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung. In der Tat bietet eine kontinuierliche Behandlung, d. h. die gegebenenfalls vor der Operation beginnt und 4 bis 5 Tage lang fortgesetzt wird, eine anhaltende Produktion von Chylomikronen, so dass eine bessere und lang anhaltende Widerstandskraft gegen mikrobielle Infektionen, insbesondere solche, die Sepsis hervorrufen, erzielt wird.
Ein Nahrungsergänzungsmittel in Kapsel- oder Pulverform, das das Lipidgemisch gemäß der Erfindung enthält, wird Personen mit entzündlicher Darmkrankheit gegeben. Das Ergänzungsmittel kann ferner Fasern, Oligosaccharide, Vitamine, insbesondere fettlösliche Vitamine, wie oben angegeben, Probiotika, Antioxidationsmittel, Kräuter- oder Pflanzenextrakte, Proteine oder Peptide usw. enthalten. Das Ergänzungsmittel wird in Remission befindlichen Patienten verabreicht, um eine Rückkehr der Entzündung zu verhindern oder um die zurückgekehrte Entzündung zu lindern.
Eine flüssige Trinknahrung mit einer Phospholipidkonzentration von 1–5% (w/v) kann zum Beispiel einem Patienten mit obstruktiver Gelbsucht verabreicht werden, der einem chirurgischen Eingriff unterzogen wird. In der Nahrung können Proteine, Fett, Polysaccharide und Mikronährstoffe vorhanden sein.
Die Nahrung wird 24–12 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff verabreicht und möglichst bald nach dem chirurgischen Eingriff 24 bis 72 Stunden lang fortgesetzt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist auch für Neugeborene und Frühchen oder Tiere geeignet.
Es folgen nicht begrenzende Beispiele zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1

Komplettnahrung, die pro 100 ml Folgendes enthält:

Energie	125 kcal
Protein	6 g (3 g Eiweißprotein, 3 g Vollmilchprotein)
N-Acetylcystein	0,04 g
Lipide	4,5 g einschließlich:
	Phospholipide	1,2 g
	Triglyceride	3,1 g
	Cholesterin	0,2 g
Kohlenhydrate	15,5 g
Faser	0,2 g
In der Technik bekannte Mineralien, Spurenelemente und Vitamine
Vitamin K	30 μg
Coenzym Q10	5 mg
Tocopherole	1 mg αTE
Karotinoide	0,1 mg

Beispiel 2
Flüssignahrung, die als Ergänzungsmittel verwendet wird und pro 100 ml Folgendes enthält:

Energie 100 kcal

Protein 9 g

Lipide 2,1 g einschließlich:

Phospholipide 0,9 g

Pflanzenöl 1,05 g (Sesamöl und Olivenöl (1:3))

Cholesterin 0,36 g

Kohlenhydrate 11,4 g
Mineralien, Spurenelemente, Vitamine und andere Komponenten, die in der Technik bekannt sind, z. B. Na, K, Cl, Ca, Mg, Fe, Cu, P, Zn, I, Vit. A, D, C, E, B1, B2, B6, B12, Folsäure, Pantothensäure, Niacin, Biotin.
Beispiel 3
Sondennahrung, die pro 100 ml Folgendes enthält

Protein (Casein) 4,0 g

Kohlenhydrate 12,3 g

Fett 3,9 g, einschließlich 1 g Phospholipid, 2,9 g

Triglyceride und 32 mg Cholesterin
Mengen gemäß den allgemeinen Richtlinien für Ernährung mit Bezug auf Vitamine, Mineralien, Cholin und Spurenelemente sind enthalten.
Beispiel 4
Ei-Präparat
Hühner werden hyperimmun gemacht, indem ihnen als Küken ein oder mehrere Male ein Extrakt von humanen Pathogenen injiziert wird, die bei Sepsis bekanntlich eine Rolle spielen. Eier werden gesammelt und der gesamte Inhalt wird wie im Stand der Technik beschrieben verarbeitet, um ein pasteurisiertes und sprühgetrocknetes Produkt zu erhalten, das reich an Immunglobulinen gegen diese Pathogene, insbesondere IgY, ist. Ein geeignetes Verfahren ist in der US 5,585,098 zu finden.
Beispiel 5
Das flüssige Ei unter Beispiel 4 könnte auch mit einem Verfahren wie in Juneja L. R., Egg Yolk lipids, CRC Press 1997, 0-8493-4005, Seiten 73–98 beschrieben extrahiert werden, um die Lipidfraktion und eine IgY-angereicherte Fraktion zu erhalten.
Beispiel 6
Es wird ein flüssiges Produkt hergestellt, das pro 400 ml Folgendes umfasst:
16 g Vollmilchprotein
8 g Distelöl
2 g Maisöl
1 g desodoriertes Fischöl
8 g Lecithin
1 g Cholesterin (5 Gew.-% des Lipidgemischs)
30 g Maltodextrine
Mengen gemäß den allgemeinen Richtlinien für Ernährung mit Bezug auf Vitamine, Mineralien und Spurenelemente sind enthalten.
Beispiel 7
Präparat für Operationspatienten
Es wird ein flüssiges Präparat hergestellt, das pro 400 ml Folgendes umfasst:
20 g Eiweißprotein
24 g Eiöl
25 g Maltodextrine
800 μg Folsäure
100 μg Vitamin B12
3 mg Pyridoxin
40 mg Zinksulfat
Mengen gemäß den allgemeinen Richtlinien für Ernährung mit Bezug auf Vitamine, Mineralien und Spurenelemente sind enthalten.
Beispiel 8
Nahrungsergänzung für Krebspatienten
Riegel, der als Snack verzehrt wird, mit salzigem und kräuterigem Geschmack
Pro 25 g umfasst der Riegel:
6 g Eilipide, umfassend pro 100 g Fettsäuren > 0,5 g DHA und > 1,7 g AA,
400 μg Folsäure
5 μg Cyanobalamin
2 mg Pyridoxin
2 g Eiprotein
200 μm Magnesiumcarbonat
15 mg Zinkoxid
100 mg Calciumsulfat
Etwa 2 g Zusatzstoffe für einen salzigen oder käuterigen Geschmack
Mit Glucosesirup auf 25 g bringen und den Riegel wie in der Technik bekannt herstellen.
Beispiel 9
Muttermilchersatz für Frühgeborene, der pro 100 ml gebrauchsfertigem Muttermilchersatz, der mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt wird, Folgendes enthält:
1,2% Vollmilchprotein
3,0% einer Fraktion, die aus Folgendem besteht:
78% eines Gemischs aus Pflanzenölen
20% Soja-Phospholipide
2% Cholesterin
8% Kohlenhydrate, einschließlich Lactose
80 μg RE Vitamin A
20 μg Vitamin K
Beispiel 10
Präparat für Personen, die an starker Diarrhö leiden
Riegel, der als Snack verzehrt wird, mit einem salzigen und kräuterigen Geschmack
Pro 25 g umfasst der Riegel:
8 g Volleipulver
400 μg Folsäure
5 μg Cyanobalamin
2 mg Pyridoxin
200 μm Magnesiumcarbonat
15 mg Zinkoxid
100 mg Calciumsulfat
0,2 mg Vitamin K
0,2 mg RE Vitamin A
Etwa 2 g Zusatzstoffe für einen salzigen oder kräuterigen Geschmack.
Mit Glucosesirup auf 25 g bringen und den Riegel wie in der Technik bekannt herstellen.
Beispiel 11
Sondennahrung, die pro 100 ml Folgendes enthält:

Protein 7,5 g

Kohlenhydrate 14,5 g

Fett 4,17 g, umfassend 1 g Phospholipide und 21 mg

Cholesterin
Mengen gemäß den allgemeinen Richtlinien für Ernährung mit Bezug auf Vitamine, Mineralien, Cholin und Spurenelemente sind enthalten.

Claims

Die Verwendung von Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterin oder deren Vorläufern zur Herstellung einer enteralen Zubereitung für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Sepsis, Endotoxämie und/oder Bakteriämie, wobei die Zubereitung enteral verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide in einer Dosis von 0,6 bis 80 g pro Tag an Menschen verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Triglyceride in einer Dosis von 0,6 bis 60 g pro Tag an Menschen verabreicht werden.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Cholesterin oder dessen Vorläufer in einer Dosis von 0,1 bis 7 g pro Tag an Menschen verabreicht wird/werden.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Sepsis, Endotoxämie und/oder Bakteriämie mit schweren chirurgischen Eingriffen, kritischen Erkrankungen, entzündlicher Darmkrankheit (IBD), dem HELLP-Syndrom, einem erhöhten Risiko der Bakterientranslokation, insbesondere schweren Verletzungen, Brandwunden, Pneumonie, insbesondere bakterieller oder durch Bakterien verkomplizierter Pneumonie, Dekubitus, Radio- oder Chemotherapie oder bei einem gefährdeten Immunsystem auftreten.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Patienten, für welche die Einnahme größerer Mengen nicht möglich ist, wie es insbesondere bei an Anorexia nervosa, Krebs oder AIDS leidenden Patienten und bei älteren Patienten der Fall ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Behandlung von Neugeborenen.
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Nutztieren oder von Schweinen während der Entwöhnungsphase vor dem Schlachten, vorzugsweise von Schweinen während der Entwöhnungsphase.
Enterale Zubereitung, enthaltend Phöspholipide, Triglyceride und Cholesterin oder deren Vorläufer, geeignet für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Sepsis, Endotoxämie und/oder Bakteriämie, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Zubereitung an Phospholipiden 45 bis 91% und an Cholesterin 0,5 bis 8%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, beträgt, und wobei das Gewichtsverhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden zu Triglyceriden 1:3–8:3–90 beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Cholesteringehalt der Zubereitung 0,5 bis 3%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung außerdem Proteine oder Peptide enthält.
Enterale Zubereitung als Ernährungseinheit, geeignet für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Sepsis, Endotoxämie und/oder Bakteriämie, enthaltend 8–120 g der Mischung aus Cholesterin, Phospholipiden und Triglyceriden, wobei das Gewichtsverhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden zu Triglyceriden 1:3–80:3–90 beträgt, 5–100 g einer Proteinfraktion; und 1,2–400 g einer Kohlenhydratfraktion.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide in Form einer Phospholipidmischung vorliegen, die bevorzugt Phosphatidylcholin und eines oder mehrere von Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin und Phosphatidsäure enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Triglyceride wenigstens 50 Gew.-% langkettige Fettsäuren mit wenigstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit wenigstens 18 Kohlenstoffatomen, enthalten.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Triglyceride ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenölen, Ölen mariner Herkunft und Mischungen davon, bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Sojaöl, Maisöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Distelöl, Weizenkeimöl, Erdnussöl, Nachtkerzenöl, Eiöl, Fischöl, Algenöl und Mischungen davon.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Cholesterin und dessen Vorläufer ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cholesterin und Cholesterylestem und/oder deren Salze.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden zu Triglyceriden 1:3–20:3–90, bevorzugt 1:6–16:6–60 beträgt.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden zu Triglyceriden bevorzugt 1:20–80:3–80, bevorzugterweise 1:20–75:20–75 beträgt.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Ei oder eine Eifraktion enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung außerdem Immunglobuline, bevorzugt IgY, enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Sojalecithin enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine für die orale Ernährung, Sondenernährung oder Kinderernährung, bevorzugt für die Sondenernährung bestimmte Zubereitung ist.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung außerdem einen oder mehrere fettlösliche Stoffe enthält, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Vitamin K (Menachinonen), Ubichinonen, Karotinoiden wie Vitamin A, bestimmten Fettsäuren wie konjugierte Linolsäure, Liponsäure, Vitamin D und Mischungen davon.