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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von N-Acetyl-D-Glucosamin und
pharmazeutisch verträglichen Salzen
hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und
Behandlung der sexuellen Dysfunktion.
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Stand der
Technik
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Gegenwärtig gibt
es in China und in anderen Ländern
viele Arten von Medikamenten zur Prophylaxe und Behandlung der sexuellen
Dysfunktion, die hauptsächlich
in zwei große
Kategorien eingeteilt sind: (1) Medikamente, für die Viagra repräsentativ
ist, die auf die Endothelzellen von Blutgefäßen einwirken, zur Regulierung
und Verbesserung des Blutflusses in den Geschlechtsorganen und zur
Linderung der sexuellen Dysfunktion ein Mal in einer kurzen Zeitspanne.
Dieses Medikament hat jedoch den Nachteil einer starken Nebenwirkung
in Form einer wesentlichen Beeinflussung der Herzfunktion; (2) traditionelle
chinesische Medikamente, die durch systematische Regulation einen
positiven Einfluss auf Leber und Niere ausüben und eine gewisse Wirkung
zeigen, die jedoch zu langsam anfangen zu wirken. Daher ist es notwendig,
ein neues Medikament zur Prophylaxe und Behandlung der sexuellen
Dysfunktion zu entwickeln.
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Bei
der Forschung an der „Biowellen"-Theorie hat der
Erfinder ein bakterielles Wellenwachstumsmodell entwickelt. Durch
Forschung wurde bekannt, dass diese Welle einen immanenten Regulationsmechanismus
aufweist: Einige chemische Substanzen können an der Regulierung beim
Biowellen-Verfahren mitwirken, so dass sie eine abnorme, periodische
langsame Welle in eine physiologisch normale, chaotische schnelle Welle
umwandeln, und diese Art Substanzen sind als Wellen fördernde
Faktoren bekannt. Durch Separieren, Reinigen und Identifizieren
wurde festgestellt, dass einer der Faktoren N-Acetyl-D-Glucosamin
ist, dessen Wellen fördernde
Funktion sich in einer Regulierung der gekoppelten Schwingungen
von Zellmembranprotein- und Zuckerhülle zeigt. Viele biochemische
und physiologische Prozesse des menschlichen Körpers benötigen die Beteiligung von Wellen
fördernden
Faktoren, und es würde
zu einem abnormen Zustand führen,
wenn diese Art Wellen fördernde
Faktoren beim lebenden Körper
fehlten.
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N-Acetyl-D-Glucosamin
ist ein chemisches Reagens. Seit den neunziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts
wird es kontinuierlich benutzt, um Wurzelhautentzündung (WO
9102530 A1), mikrobielle Infektionen (WO 9718790 A3), Darminfektionen
(WO 9953929 A1), Cornea-Erkrankungen (
JP 10287570 A2 ), Prostata-Hypertrophie
(
US 05116615 ) usw.
zu behandeln. Es wird auch in der Kosmetik (
JP 59013708 A2 ), bei der Shampoo-Herstellung
(
JP 2011505 A2 ),
als Gewebewachstums-Regulierungsmittel
(WO/A 8 702244) usw. angewendet, ist jedoch nicht bei der Herstellung
eines Medikaments zur Prophylaxe und Behandlung von sexueller Dysfunktion
verwendet worden.
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Die
Anmelderin dieser Erfindung hat überraschend
festgestellt, dass N-Acetyl-D-Glucosamin
und dessen pharmazeutisch verträgliche
Salze in der Lage sind, sexuelle Dysfunktion schnell und wirksam
zu verhindern und zu heilen, und dass diese Verbindungen fast keine
Toxizität
haben. Daher ist dieses Mittel frei von den Nachteilen, die die
bereits existierenden Medikamente zur Prophylaxe und Behandlung
der sexuellen Dysfunktion aufweisen, wie oben erwähnt.
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Inhalt der
Erfindung
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Deshalb
betrifft die Erfindung die Verwendung von N-Acetyl-D-Glucosamin
und pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe
und Behandlung einer sexuellen Dysfunktion.
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Andererseits
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung
einer sexuellen Dysfunktion, einschließlich der Verabreichung einer
wirksamen Dosis N-Acetyl-D-Glucosamin und pharmazeutisch verträglicher
Salze hiervon an einen Patienten, der dessen bedarf, zur Prophylaxe
und Heilung der sexuellen Dysfunktion.
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Die
molekulare Formel von N-Acetyl-D-Glucosamin ist C
8H
15NO
6, sein Aufbau
ist wie folgt:
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N-Acetyl-D-Glucosamin
ist im Handel erhältlich
oder kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise
offenbart die Patentanmeldung WO 97131121 ein Verfahren zur Herstellung
von N-Acetyl-D-Glucosamin aus Chitin durch ein Enzymverfahren, die
japanische Patentanmeldung
JP
63273493 offenbart ein Verfahren, bei dem Chitin teilweise
zu N-Acetyl-Chitose hydrolysiert und anschließend mit Enzym behandelt wird,
um N-Acetyl-D-Glucosamin zu erzielen.
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Die
zu nennenden pharmazeutisch verträglichen Salze von N-Acetyl-D-Glucosamin
sind die Salze, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet werden, z.B.
die Salze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise
Hydrochlorid, Hydrobromid, Borat, Phosphat, Sulfat, Sulfit und Hydrophosphat, sowie
die Salze, die mit organischen Säuren
gebildet werden, beispielsweise Citrat, Benzoat, Ascorbat, Methylsulfat,
Naphtalin-2-Sulfonat, Pikrat, Fumarat, Maleat, Malonat, Oxalat,
Succinat, Acetat, Tartrat, Mesylat, Tosylat, Isethionat, α-Ketoglutarat, α-Glycerylphosphat
und Glucose-1-Phosphat.
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Allgemein
wird die erfindungsgemäße Verbindung
oral, parenteral, sublingual oder durch die Haut verabreicht, bevorzugt
oral. Im Verlauf der erfindungsgemäßen Behandlung einer sexuellen
Dysfunktion hängt
die Menge der einzunehmenden aktiven Komponente von den Merkmalen
und der Schwere der Erkrankung und dem Körper gewicht des Patienten ab.
Die bevorzugte Dosierungseinheit umfasst üblicherweise 5-1000 mg, bevorzugt
10-700 mg, am stärksten
bevorzugt 20-500 mg des Produkts. Bevorzugt beträgt die Konzentration der aktiven
Komponente in der medizinischen Zubereitung 0,1-10 (Gewichts-)%.
Diese Dosierungseinheiten werden allgemein ein Mal oder mehrmals
täglich
verabreicht, und die Gesamtdosis, die von einer Person täglich einzunehmen
ist, schwankt im Bereich von 10 bis 1000 mg, bevorzugt 50-5000 mg/Tag,
z.B. 100-1000 mg/Tag, häufiger
100-500 mg/Tag.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung der
oben genannten Indikation ist für
eine orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, Haut
oder Rektum durchdringende Verabreichung geeignet, die aktive Komponente
kann Tieren und Menschen in Form einer Dosiereinheit verabreicht
werden, z.B. in Form eines gefriergetrockneten Produkts oder mit
einem herkömmlichen
pharmazeutischen Träger
gemischt. Eine geeignete Form der Verabreichungseinheit umfasst
die orale Form, z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, eine
Granalie, und eine Lösung
oder Suspension, die jeweils oral löslich sind; die sublinguale
oder bukkale Verabreichungsform; die subkutane, intramuskuläre oder
intravenöse
Verabreichungsform; die Form der lokalen oder rektalen Verabreichung.
Die Zubereitung für
die orale Verabreichung ist insbesondere eine wässrige Lösung, eine alkoholische Lösung und
eine Kapsel.
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Eine
feste Zusammensetzung in Form einer Tablette wird hergestellt, indem
die aktive Hauptkomponente mit einem pharmazeutischen Exzipienten
gemischt wird, z.B. Gelatine, Stärke,
Lactose, Magnesiumstearat, Talkumpuder, Gummiarabicum etc.. Die
Tablette kann auch mit Zucker oder anderen geeigneten Substanzen überzogen
sein oder kann eine nachhaltige und verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich
eine vorher bestimmte Menge der aktiven Komponente freisetzen.
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Die
Zubereitung in Form einer Kapsel kann erzielt werden, indem die
aktive Komponente mit Verdünnungsmittel
gemischt wird und die erzielte Mischung in eine weiche oder harte
Kapsel gefüllt
wird.
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Die
Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers kann die aktive Komponente
und Süßungsmittel, das
kein Zuckeraustauschstoff mit kalorischem Wert sein sollte, Me thyl-p-Hydroxybenzoat
und Propyl-p-Hydroxybenzoat als antiseptisches Mittel sowie Geschmacksstoff
und geeigneten Farbstoff umfassen.
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Das
wasserlösliche
Pulver und die Granularzubereitung können die aktive Komponente,
gemischt mit Dispergiermittel oder Befeuchtungsmittel oder Suspensionsmittel
wie Polyvinylpyrrolidon und Süßungsmittel oder
Geschmacksregulierungsmittel umfassen.
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Das
Suppositorium für
die rektale Verabreichung wird mit einem Klebemittel zubereitet,
das bei der Temperatur des Rektums schmilzt, z.B. Kakaoöl oder Polyethylenglycol.
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Die
injektierbare aseptische wässrige
Lösung,
Salzlösung,
alkoholische Lösung
oder homogene Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung kann parenteral
verabreicht werden.
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Die
Anmelderin der Erfindung ist der Auffassung, dass durch regulierende
Biowellen die Förderung
einer Umverteilung der Zellen- und Kopplungsschwingung zwischen
Zuckerüberzügen von
Zellmembranakzeptor und Protein und die Anhebung der Empfindlichkeit
des lokalen Sexualhormon-Akzeptors des Geschlechtsorgans schnell
und wirksam die sexuelle Dysfunktion verhindern und heilen kann
und langfristig eine stabile Heilungswirkung hat.
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Optimale Ausführungsform
der Erfindung
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Die
folgenden experimentellen Beispiele werden verwendet, um die Wellen
fördernde
Funktion, die geringe Toxizität
und die Wirksamkeit zur Prophylaxe und Behandlung der sexuellen
Dysfunktion der erfindungsgemäßen Verbindung
(der Verbindung nach Formel (I)) darzustellen.
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I. Wellenförderungstest
der Verbindung nach Formel (I)
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- 1. Materialien und Verfahren des Experiments:
- 1.1 Proben: Reine Verbindung nach Formel (I)
- 1.2 Materialien des Experiments:
Stamm: Proteus Mirabilis
(der die folgenden biologischen Reaktionseigenschaften aufweisen
sollte: Dynamik (+), Urease (+), Lactose (–), Glucose (+), H2S
(–), Phenylalanin-Deaminase
(+).
Kulturmedium: Modifiziertes LB-Kulturmedium (die Komponenten
der Zusammensetzung sind: 1 % Trytone, 0,5% Hefeextrakt, 1 % Natriumchlorid,
0,1 % Glucose, 0,002% TTC, und pH = 7,2-7,4).
- 1.3 Experimentelles Verfahren
Der Proteus Mirabilis wurde
in der Mitte einer LB-Platte inokuliert und bei 37°C 9 Stunden
inkubiert, danach entstanden konzentrische Ringe, die sich im Verlauf
von 3 Stunden kontinuierlich nach außen ausdehnten, dies diente
als Kontrollgruppe; unter Hinzufügung
der Verbindung nach Formel (I) mit einer Endkonzentration von 0,5%
auf die LB-Platte wurde der Proteus Mirabilis durch dasselbe Verfahren
inokuliert, bei 37°C kultiviert,
und das Ergebnis zeigte, dass nicht nur die konzentrischen Ringe
entstanden waren, die sich im Verlauf von 3 Stunden gebildet hatten,
sondern es war zu erkennen, dass sich im Unterschied zur Kontrollgruppe
auch viele feine Wellen an jedem Ring gebildet hatten.
- 2. Ergebnisse und Auswertung des Experiments
Bei dem Experiment
wird ein Biowellenmodell angewandt, das verwendet wird, um die Wellen
fördernde Funktion
der Verbindung nach Formel (I) zu erforschen. Das Ergebnis zeigt,
dass die Verbindung nach Formel (I) nicht nur in der Lage war, zu
bewirken, dass eine bakterielle Zelle eine normale Biowellen-Kennlinie aufweist,
sondern auch bewirken konnte, dass die Welle einen feineren Wellenmodus
zeigte, so dass die Wellenlänge
kürzer
wurde, und dies zeigte, dass die Verbindung nach Formel (I) eine
fördernde
Funktion gegenüber
Biowellen hat und die Wellen fördernde
Funktion auch an der Regulierung der Umverteilungsfunktion von Zellen
im Körper
und der zweistufigen Wirkung beteiligt sein kann, bei der die sexuelle
Erregung durch den Sexualhormon-Akzeptor
an der Membranoberfläche
bewirkt wird, so dass dies eine Grundlage der Funktion zur Prophylaxe
und Behandlung der sexuellen Dysfunktion der Verbindung nach Formel (I)
ist.
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II Toxikologischer Test
der Verbindung nach Formel (I), umfassend:
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- 1. Akut-Toxizitäts-Test: Umfasst Tests, bei
denen das Medikament oral, durch intravenöse Injektion und in Höchstmenge
verabreicht wird;
- 2. Ames-Test;
- 3. Mikronukleus-Test einer Knochenmarkzelle einer kleinen Maus;
- 4. Sexueller Abnormitäts-Test
am Sperma der Maus;
- 5. Test der abnormen Abweichung des Chromosins der Hoden der
Maus;
- 6. Chronischer Letalitätstest;
- 7. Subchronischer Toxizitätstest
(90-tägige
Verabreichung);
- 8. Herkömmlicher
Deformierung hervorrufender Test.
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Die
Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass in dem Test der akuten Toxizität der Verbindung
nach Formel (I) eine Dosis von mehr als 2 g/kg eingenommen wird,
das ist das 300-fache der Injektionsdosis für einen Menschen, aber die
akute Toxikose-Reaktion war noch nicht aufgetreten; bei dem langfristigen
Toxizitätstest
erreichte die Maximaldosis bis zu 1 g/kg, und nach einer Behandlung
und Beobachtung über
vier Wochen trat noch keine Intoxikations-Reaktion auf; und bei
dem Reproduktionstest wurde der Maus regelmäßig eine Dosis von 7 mg/kg über 3 Generationen
zugeführt,
es wurde nachgewiesen, dass die Verbindung nach Formel (I) keinen
Einfluss auf Trächtigkeit,
Geburt, Pflege und Wachstum des Mausbabys hatte, daher ist erwiesen,
dass die Verbindung nach Formel (I) eine Substanz ohne Toxizität ist.
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III. Klinische Tests
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32
männliche
Testpatienten wurden ausgewählt,
die wiederholt mit einer herkömmlichen
Behandlungsmethode wegen sexueller Dysfunktion behandelt worden
waren, wobei diese Behandlungen jedoch fehlschlugen, die Patienten
wurden klinisch in schwere, mittlere und leichte Erkrankungsfälle eingeteilt,
es wurde ihnen getrennt N-Acetyl-D-Glucosamin
in Form einer Kapsel oral (500 mg/Tag) und einer alkoholischen Lösung (50
mg/1000 ml) oral (10 ml/Tag) verabreicht, wobei der Behandlungszeitraum
zwei Wochen umfasste, und wobei vor und nach der Verabreichung der
Zustand der Symptome des Patienten verglichen wurde, indem Gelbkörperhormon
(LH), Follikel stimulierendes Hormon (FSH), Prolactin (PRL), Testosteron
(T), Estradiol (E2) und der lokale Blutfluss gemessen wurden. Die
Ergebnisse zeigten, dass nach der Behandlung 23 Patienten normal
wurden, 7 weitere Patienten von schweren und mittleren Graden zu
leichten Graden der klinischen Klassifikation wurden, bei 2 Patienten
schlug die Behandlung fehl (einer von ihnen war über 70 Jahre alt und der andere
litt an einer Prostatavergrößerung,
was die Heilungswirkung beeinflusste). Die Heilungsrate betrug 72%,
die Gesamtwirkungsrate betrug 90% (dies zeigten die Nachweise der
klinischen Behandlungswirkungen). Die Zeit, nach der die Behandlung
anschlug, betrug zwischen 1 Stunde nach der ersten Verabreichung des
Medikaments bis zu einer Woche nach kontinuierlicher Verabreichung
des Medikaments, d.h. es gab zeitliche Unterschiede. Nach der Behandlung
war die Heilungswirkung stabil und konnte über lange Zeit aufrechterhalten
werden. Bei einem anderen Test an Freiwilligen nahm ein freiwilliger
Patient, der mehr als zehn Jahre lang an Dysfunktion gelitten hatte,
oral 12 Grain Kapseln (500 mg/Grain) der Verbindung nach Formel
(I) in drei Tagen ein, danach war seine Sexualfunktion wieder normal
ist seit nunmehr über
zwei Jahren normal geblieben.
