CN1131037C - N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制备防治性功能障碍药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备防治性功能障碍药物中的应用。以N-乙酰-D-氨基葡萄糖为主要活性成分的制剂用于性功能障碍的防治，具有疗效显著、配制方便、无副作用等优点。

Description

N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备防治 性功能障碍药物中的应用

本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备防治性功能障碍药物中的应用。

目前，国内外防治性功能障碍的药物种类繁多，主要有两大类：(1)以伟哥为代表的药物。它们作用于血管内皮细胞，调节改善性器官血流量，在短时间内一过性地改善性功能障碍。其缺点是副作用大，对心脏功能的影响很大。(2)传统药物，通过整体调节，补益肝肾，有一定效果，但是往往起效太慢。因此，需要新的防治性功能障碍的药物。

发明人在进行“生物波”理论的研究过程中，建立了细菌波动生长模型。经过研究认识到这种波动有其内在的调节机制：某些化学物质参与生物波动过程的调节，把病态的周期性慢波转变成正常的生理性混沌快波，这类物质称为促波因子。经分离提纯和鉴定，确定有一种因子为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可表现为调节细胞膜蛋白和糖包被的耦合振荡。人体的许多生化和生理过程需要促波因子的参与，当体内这种促波因子缺乏时则会导致异常状况。

N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)是一种化学试剂，二十世纪九十年代以来陆续被用于治疗牙周炎(WO9102530A1)、微生物感染(WO9718790A3)、炎性肠病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)等疾病以及美容(JP59013708A2)、洗发制剂(JP2011505A2)、组织生长调节剂(WO/A8702244)等，但目前尚无在制备防治性功能障碍药物方面的应用。

本发明现令人惊异地发现N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐能快速有效地防治性功能障碍，而且该化合物几乎没有毒性，因此能克服现有性功能防治药物的上述缺点。

因此，本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备防治性功能障碍药物中的应用。

或者，本发明涉及一种预防或治疗性功能障碍的方法，包括给予有此需要的患者预防或治疗有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐。

N-乙酰-D-氨基葡萄糖，分子式为C₈H₁₅NO₆，结构表示如下：

N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市场上买到或可以按已知方法制得。例如，专利申请WO97/31121公开了一种从壳多糖酶法制备N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本专利申请JP63273493公开了一种将壳多糖部分酸水解为N-乙酰-壳寡糖，然后用酶处理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。

在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的药物可接受的盐中，可提及与药物可接受的酸形成的那些，例如与无机酸形成的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐，以及与有机酸形成的那些，如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。

本发明化合物通常可经口服、胃肠外、舌下或透皮给药，优选口服给药。在根据本发明方法治疗性功能障碍中，给药的活性成分的量取决于治疗的疾病的特性和严重性以及病人的体重。不过优选的单位剂量通常包含5-1000mg，有利地为10-700mg，优选20-500mg产物。优选活性成分在药物制剂中的浓度为0.1-10％(重量)。这些单位剂量通常每天给药一或多次。每人的总剂量在10-10000mg/每天之间变化，有利地为50-5000mg/天，例如100-1000mg/天，更通常为100-500mg/天。

在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮或直肠给药的治疗上述适应症的药物组合物中，活性成分可以以给药单位形式施用于动物和人，如为冷冻干燥形式或与常规的药物载体混合。适宜的给药单位形式包括口服形式，如口服的可分散片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂或悬浮剂、经舌下和颊给药的形式、皮下、肌肉内或静脉内给药形式、局部给药形式和直肠给药形式。优选口服给药的制剂，特别是水剂、酒剂和胶囊剂。

片剂形式的固体组合物通过将主要活性成分与药物赋形剂混合，如与明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。片剂可被涂覆有蔗糖或其它适宜的物质，或处理它们以具有持续和延迟的作用以及连续释放预定量的活性成分。

通过将活性成分与稀释剂混合并将产生的混合物装入软或硬的胶囊中来获得胶囊形式的制剂。

糖浆或池剂形式的制剂可包含活性成分和最好不含卡路里的增甜剂、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及增香剂和适宜的色料。

可用水分散的粉剂和颗粒剂可包含活性成分，并混有分散剂或湿润剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜剂或味道调节剂。

使用栓剂进行直肠给药，其中栓剂用在直肠温度下熔化的粘合剂制成，例如可可油或聚乙二醇。

使用本发明化合物的可注射无菌水溶液、盐溶液、醇溶液或均匀悬液可以进行胃肠外给药。

申请人相信，N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐通过调节生物波、促进细胞再分布及细胞膜受体糖包被与蛋白耦合振荡、提高性器官局部性激素受体敏感性，从而快速、有效地防治性功能障碍并且在较长时间内疗效稳定。

以下试验实施例用于说明本发明化合物(式(I)化合物)的促波特性、低毒性和治疗性功能障碍的有效性。

一、式(I)化合物的促波试验

1.实验材料和方法：

1.1.样品：式(I)化合物纯品。

1.2.实验材料：

菌种：奇异变形杆菌(应符合如下生化反应特征：动力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H₂S(-)、苯丙氨酸脱氨酶(+)。

培养基：改良LB培养基(组成成份为：1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化钠、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、pH7.2-7.4)。

1.3.实验方法：

在LB平板中心点种奇异变形杆菌，37℃培养9小时，开始出现不断向外扩展间隔3小时的同心环，以此作为对照；在LB平板中加入终浓度为0.5％式(I)化合物同法点种奇异变形杆菌，37℃培养，结果不但形成每隔3小时出现的同心环，而且与对照相比，可见在每条环上有许多细小的波动也表现出来。

2.实验结果及评价：

本实验采用生物波动模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，结果可见式(I)化合物不仅可以使细菌细胞表现正常的生物波特征，而且使这种波动表现出更加微细的波动方式，使波动周期缩短，表明式(I)化合物对生物波动有促进作用，这种促波作用可参与调节体内细胞再分布作用以及膜表面性激素受体介导的性兴奋传导的二步效应，是式(I)化合物防治性功能障碍的作用基础。

二、式(I)化合物的毒理试验包括：

1.急性毒性试验：包括口服、静脉注射和最大极限量给药试验；

2.Ames试验；

3.小鼠骨髓细胞微核试验；

4.鼠精子畸性试验

5.小鼠睾丸染色体畸变试验；

6.慢性致死试验；

7.亚慢性毒性(90天喂养)试验；

8.传统致畸试验；

试验结论表明：式(I)化合物急性毒性试验剂量超过2g/kg，是人注射剂量的300倍，仍未出现急性中毒反应；在长期毒性试验中，最高剂量已达到1g/kg，经四周试验观察，未出现中毒反应；在生殖试验中，从常规剂量7mg/kg喂小鼠，经三次传代，证明式(I)化合物对小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠发育均无影响。证明式(I)化合物属无毒物质。

三、临床试验

选择经过现有治疗方法反复治疗无效的性功能障碍男性患者32例，根据病情程度进行临床分级，包括重度、中度、轻度各类病人。分别采用N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊口服(500毫克/日)和酒剂(50克/1000ml)口服(10ml/日)，应用两周为一疗程，对患者进行用药前后黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳素(PRL)、睾酮(T)、雌二醇(E2)和局部血流量检测和症状改善情况随访比较。结果表明，治疗后23名患者达到正常，另有7名患者从临床分级的重度和中度转变为轻度，2名患者无效(其中1名年逾70，另1名伴有前列腺肥大，影响了治疗效果)，治愈率为72％，总有效率90％(见附页临床疗效证明)。生效时间从第一次服药后1小时至连续使用1周不等，治疗后疗效稳定维持时间较长。在另外的一次自愿者试验中，一名患阳萎10余年的自愿者三天内口服12粒式(I)化合物胶囊(500毫克/粒)后性功能恢复正常，至今已逾2年。

Claims (5)

1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备防治性功能障碍药物中的应用。

2.权利要求1的应用，其中所述药物为口服制剂形式。

3.权利要求2的应用，其中所述制剂形式为水剂、酒剂或胶囊。

4.权利要求1-3之一的应用，其中所述药物制剂中N-乙酰-D-氨基葡萄糖的浓度为0.1-10％(重量)。

5.权利要求1-3之一的应用，其中所述药物以每个成人每天10-10000毫克的剂量给药。