DE60203797T2

DE60203797T2 - Benzo[d]azepin-derivative als 5-ht6-rezeptor-antagonisten

Info

Publication number: DE60203797T2
Application number: DE60203797T
Authority: DE
Inventors: Steven Mark Harlow Bromidge; Stephen Frederick Harlow MOSS
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2022-05-03
Also published as: JP2004532240A; GB0111186D0; US20040192671A1; EP1392316A1; ATE293448T1; DE60203797D1; EP1392316B1; WO2002089811A1; ES2238583T3

Description

Diese Erfindung betrifft neuartige Benzazepinverbindungen mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren für ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von ZNS- und anderen Störungen.
WO 98/27081 offenbart eine Reihe von Arylsulfonamidverbindungen, von denen gesagt wird, dass sie 5-HT₆-Rezeptor-Antagonisten seien, und für die der Anspruch erhoben wird, dass sie bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen nützlich sind. WO 99/47516 und WO 99/65906 offenbaren beide eine Reihe von Indolderivaten, für die der Anspruch erhoben wird, dass sie 5-HT₆-Rezeptor-Affinität besitzen.
Eine strukturell neuartige Klasse von Verbindungen ist nun gefunden worden, die auch 5-HT₆-Rezeptor-Affinität besitzen. Die vorliegende Erfindung stellt dafür, in einer ersten Ausführungsform, eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung:
wobei
R¹ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, CN, CF₃ oder OCF₃ ist;
R² C_1-6-Alkyl ist;
R³ Wasserstoff oder ein C_1-10-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CN, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder einem Rest -C(O)OR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, ist; m 0 bis 3 ist; n 0 bis 8 ist;
J ausgewählt ist aus einem Rest der Formel (a), (b) oder (c), wobei

(a) ein Rest
ist, wobei R⁴ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, CN, CF₃, NO₂, OCF₃, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Resten wie vorstehend für R¹ definiert, Benzyl, Phenyloxy, Benzyloxy oder C_3-6-Cycloalkyloxy oder ein Rest (CH₂)_qNR⁸R⁹ ist, worin q 0, 1 oder 2 ist und R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; X CH oder N ist; und ------- eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
(b) ein Rest
ist, worin R⁴ und p wie vorstehend für Rest (a) definiert sind; und
(c) ein Rest
ist, worin R⁴ und p wie vorstehend für Rest (a) definiert sind und R⁵ und R⁶ miteinander einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit Resten, wie oben für R¹ definiert, bilden.

Alkylreste, ob allein oder als Teil eines anderen Restes, können unverzweigt oder verzweigt sein. Der Begriff „Halogen" wird hier verwendet, um, wenn nicht anders angegeben, einen Rest, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod, zu bezeichnen.
Wenn vorhanden (d.h. wenn m von 0 verschieden ist), können kann die Reste/der Rest R¹ an einem geeigneten Kohlenstoffatom innerhalb des Benzolrings substituiert sein. Wenn m 2 oder 3 ist, können die Reste R¹ gleich oder verschieden sein. Bevorzugte Reste R¹ sind Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) oder ein C_1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl). Vorzugsweise ist m 0 oder 1, am stärksten bevorzugt 0.
Wenn vorhanden (d.h. wenn n von 0 verschieden ist), können/kann die Reste/der Rest R² an einem geeigneten Kohlenstoffatom innerhalb des Azepinrings substituiert sein. Wenn n 2 oder größer ist, können die Reste R² gleich oder verschieden sein. Ein besonders bevorzugter Rest R² ist Methyl. Vorzugsweise ist n 0, 1 oder 2.
Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Wasserstoff.
Innerhalb der Definition von J, Formel (a)
Die Reste R⁴ können an einem geeigneten Kohlenstoffatom innerhalb des Indolrings (d.h. wenn ------- eine Doppelbindung ist) oder des Indolinrings (d.h. wenn ------- eine Einfachbindung ist) substituiert sein. Wenn p von 0 verschieden ist, ist R⁴ vorzugsweise Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), ein C_1-6Alkylrest (insbesondere Methyl), ein C_1-6Alkoxyrest (insbesondere Methoxy), Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein Rest (CH₂)_qNR⁸R⁹ (insbesondere CH₂NMe₂). Wenn p 2, 3 oder 4 ist, können die Reste R⁴ gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise ist ------- eine Doppelbindung.
Innerhalb der Definition von J, Formel (b)
Die Reste R⁴ können an einem geeigneten Kohlenstoffatom in dem Indazolring substituiert sein. Bevorzugte Reste R⁴ schließen jene ein, die für Formel (a) vorstehend angegeben sind.
Innerhalb der Definition von J, Formel (c)
Die Reste R⁴ können an einem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein. Bevorzugte Reste R⁴ schließen jene ein, die für Formel (a) vorstehend angegeben sind.
Der 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Ring, der durch die Verknüpfung der Reste R⁵ und R⁶ gebildet wird, kann gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein. Vorzugsweise bilden R⁵ und R⁶ miteinander einen 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring. Am stärksten bevorzugt verknüpfen sich die Reste R⁵ und R⁶ derartig miteinander, dass der Rest J ein Carbazol- oder Tetrahydrocarbazolring ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung schließen Beispiele 1 bis 33 (wie nachstehend angegeben) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze davon bilden. Es ist selbstverständlich, dass zur Verwendung in der Medizin die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für Fachleute offensichtlich sein und jene einschließen, die in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19, beschrieben sind, wie etwa Säureadditionssalze, die mit anorganischen^` Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, zum Beispiel Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden und können, wenn kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert werden. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs stöchiometrische Hydrate ebenso wie Verbindungen mit variablen Mengen von Wasser ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (zum Beispiel Diastereomere und Enantiomere) vorkommen, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon einschließlich Racemate. Die unterschiedlichen stereoisomeren Formen können durch die üblichen Verfahren voneinander getrennt werden, oder ein gegebenes Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf tautomere Formen und Gemische davon.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren das Koppeln einer Verbindung der Formel (II): J-H (II)worin J wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem geschützten Derivat davon:
worin R¹, R², m und n wie in Formel (I) definiert sind, R^3a eine N-Schutzgruppe oder R³ ist und L eine Abgangsgruppe ist, und gegebenenfalls darauffolgend:

• Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
• Entfernen aller Schutzgruppen;
• Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes

Geeignete Abgangsgruppen schließen Halogen, im Besonderen Chlor, ein. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann durch Zusammenmischen der beiden Reagenzien, gegebenenfalls unter Phasentransfer-Bedingungen, in einem Gemisch eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran mit einer wässrigen Base wie Natriumhydroxid mit der Zugabe eines geeigneten Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydroxid durchgeführt werden. Alternativ kann die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid oder Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydofuran oder N,N-Dimethylformamid behandelt, um das Anion von (II) zu bilden, und dies dann mit einer Verbindung der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Für Verbindungen der Formel (I), in denen J ein Rest der Formel (a) und ------- eine Einfachbindung ist, wird die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) durch Zusammenmischen der beiden Reagenzien, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, mit oder ohne die Zugabe einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Standardtechniken in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Das nachstehende Beispiel wird als eine Veranschaulichung angeführt. Für Verbindungen der Formel (I), wobei R³ Wasserstoff ist, ist es möglich, einen alternativen Rest R³ durch eine gebräuchliche Alkylierung unter Verwendung von einem Moläquivalent eines Alkylhalogenids und einem Moläquivalent einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel einzuführen.
Es ist für Fachleute selbstverständlich, dass es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standard-Schutzgruppen und -Verfahren zur Schutzgruppen-Entfernung wie etwa jene, die in Greene, T. W., „Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981) beschrieben sind, können verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Carbonsäurereste können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketonreste können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Die Schutzgruppen-Entfernung von solchen Resten wird unter Verwendung gebräuchlicher Verfahren, die in dem Fachgebiet wohlbekannt sind, erreicht.
Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind im Handel erhältlich, können unter Verwendung der Verfahren, die hier beschrieben sind, oder durch dazu analoge Verfahren oder gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung mit der/dem geeigneten Säure oder Säurederivat hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen 5-HT₆-Rezeptor-Wirkung auf, und man nimmt an, dass sie von potenziellem Nutzen bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen sind, wie von Angst, Depression, Epilepsie, Zwangsstörungen, Migräne, kognitiven Gedächtnisstörungen, zum Beispiel Alzheimer-Krankheit und altersbedingem kognitivem Verfall, Parkinson-Krankheit, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizitstörung/Hyperaktivitätssyndrom), Schlafstörungen (einschließlich Beeinträchtigungen des circadianen Rhythmus), Essstörungen wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug vom Drogenmissbrauch wie von Kokain, Ethanol, Nicotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie und auch Störungen, die mit Rückenmarkstrauma und/oder Schädelverletzung wie Hydrozephalus in Zusammenhang stehen. Von Verbindungen der Erfindung wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten GI-(gastrointestinalen)Störungen wie von IBS (Reizdarmsyndrom) von Nutzen sind. Von Verbindungen der Erfindung wird darüber hinaus erwartet, dass sie bei der Behandlung von Obesität und leichter kognitiver Beeinträchtigung von Nutzen sind.
Auf diese Weise stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als eine therapeutische Substanz, im Besonderen bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen, zur Verfügung. Im Besonderen stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, altersbedingem kognitivem Verfall und ADHD zur Verfügung. Auch stellt die Erfindung im Besonderen eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Obesität, leichter kognitiver Beeinträchtigung und Schizophrenie zur Verfügung.
Darüber hinaus stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bei Säugern einschließlich Menschen zur Verfügung, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Leidenden umfasst.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen zur Verfügung.
Um die Verbindungen der Formel (I) bei der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise in einem Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis formuliert sein. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst, zur Verfügung.
Ein Arzneimittel der Erfindung, das durch Zumischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck, hergestellt werden kann, wird gewöhnlich für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infusionsfähigen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzeldosisform vorliegen und können gebräuchliche Exzipienten wie etwa Bindemittel, Füllmittel, Gleitmittel zum Tablettieren, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, überzogen werden.
Orale flüssige Zubereitungen können in Form von, zum Beispiel, einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können gebräuchliche Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht-wässrige Träger (die Speiseöle enthalten können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht, gebräuchliche Geschmacks- oder Färbemittel enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einzeldosisformen unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Trägers hergestellt. Die Verbindung kann, in Abhängigkeit von dem/der verwendeten Träger und Konzentration, in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen der Lösungen kann die Verbindung für eine Injektion gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle eingefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Träger gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden in einer im wesentlichen gleichen Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Träger suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration zu Stande gebracht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirken von Ethylenoxid vor der Suspension in einem sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel in die Zusammensetzung einbezogen, um eine gleichförmige Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
Die Zusammensetzung kann, in Abhängigkeit von dem Verfahren der Verabreichung, 0,1 bis 99 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichts-%, des Wirkstoffes enthalten.
Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der zuvor erwähnten Störungen verwendet wird, wird in der gewöhnlichen Art mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Leidenden und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch können, als eine allgemeine Leitlinie, geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, besser geeignet 0,05 bis 20,0 mg, zum Beispiel 0,2 bis 5 mg betragen; und derartige Einheitsdosen können mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag verabreicht werden, so dass die gesamte Tagesdosierung im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg liegt; und eine derartige Therapie kann sich auf eine Anzahl an Wochen oder Monaten erstrecken.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, sind hier durch Bezugnahme einbezogen, als wenn jede einzelne Veröffentlichung spezifisch und einzeln als durch Bezugnahme hier einbezogen erwähnt wäre, als wenn sie vollständig dargelegt wäre.
Die nachstehenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Erfindung.
Beschreibung 1
1-[7-(Indol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]ethanon (D1)
Zu einer heftig gerührten Lösung von Indol (31 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) bei Raumtemperatur wurde eine 40%ige wässrige Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid (14 μl, 14,7 μmol) gegeben, gefolgt von einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (1 ml). Nach 10 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonylchlorid (zur Synthese siehe Patent: DE 20 27 436 (1970); Chem. Abstr. 1972, 76: 99535) (75 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Eine weitere Menge des Sulfonylchlorids (35 mg, 0,12 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde nach 1 Stunde zugegeben, und das heftige Rühren wurde weitere 2 Stunden lang fortgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann Wasser (3 ml) und Ethylacetat (3 ml) gegeben. Nach Schütteln des Gemischs wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen (3 ml), getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, um die Titelverbindung (D1) zu gewinnen (79 mg, 82%), δH (CDCl₃)/ppm (Rotamere) 2,21, 2,15 (3H, 2 × s), 2,89–2,94 (4H, m), 3,51–3,55 (2H, m), 3,65–3,68 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,19–7,32 (3H, m), 7,53–7,68 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/z (MH⁺) 369.
Beschreibung 2
1-[7-(2,3-Dihydroindol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]ethanon (D2)
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-1H-indol (42 mg, 0,35 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonylchlorid (100 mg, 0,35 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. N,N-Diisopropylethylamin (61 μl, 0,35 mmol) wurde dann zugegeben und die Lösung weitere 18 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, und die Lösung wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, um die Titelverbindung (D2) als ein Öl (114 mg, 88%) zu gewinnen. MS: m/z (MH⁺) 371.
Beschreibung 3
1-[7-(5-Brom-2,3-dihydroindol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]ethanon (D3)
Die Titelverbindung (D3) wurde, wie in Beschreibung 2 beschrieben, durch Umsetzen von 5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol mit 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonylchlorid hergestellt.
Ausbeute = 73%. MS: m/z (MH⁺) 449/451.
Beispiel 1 7-(Indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E1)
Eine gerührte Lösung von 1-[7-(Indol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]ethanon (D1) (73 mg, 0,2 mmol) in n-Butanol (1,5 ml) und 3M Salzsäure (3 ml) wurde unter Rückfluss 7 Stunden lang erhitzt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (20 ml) zugegeben, und das ganze wurde geschüttelt. Nach Trennen der Phasen wurde die organische Phase mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, um die Titelverbindung (E1) zu gewinnen (36 mg). Behandlung einer Lösung von diesem Material in Dichlormethan/Diethylether (3 ml) mit Oxalsäure (1,5 Äquivalente) lieferte das entsprechende kristalline Oxalatsalz (39 mg, 47%), δH (CD₃OD)/ppm 3,29–3,38 (8H, m), 6,88 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,92–8,12 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz). MS: m/z (MH⁺) 327.
Die nachstehenden Verbindungen wurden als Oxalatsalze durch ein sequentielles Zwei-Stufen-Verfahren, wie in Beschreibung D1 beschrieben, wobei das geeignete Indol oder Indazol mit 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonylchlorid behandelt wurde, und in Beispiel E1, bei dem eine N-Deacetylierung durchgeführt wird, hergestellt.
Beispiel 30
7-(Indol-1-sulfonyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E30)
Triethylamin (0,38 ml, 2,8 mmol) und Natriumhydrid (60 Gewichts-%-Dispersion in Mineralöl, 17 mg, 0,4 mmol) wurden zu einer Lösung von 7-(Indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E1) (100 mg, 0,28 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) unter Argon bei 0°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Iodmethan (26 μl, 0,4 mmol) wurde zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Nach Zugabe von gesättigter NH₄Cl-Lösung und Alkalisierung mit 5% NaOH, wurde das ganze mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff aufkonzentriert, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (E30) als ein farbloses Öl zu gewinnen (37 mg, 39%). Dieses wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit 1 M HCl in Ether (11 μl, 1 Äquiv.) gerührt, um das HCl-Salz der in der Überschrift genannten Verbindung (E30) (32 mg, 30%) zu gewinnen. δH (CD₃OD)/ppm 2,34 (3H, s), 2,50–2,52 (4H, m), 2,88–2,93 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,11–7,26 (3H, m), 7,51–7,61 (4H, m), 7,97 (1H, d). MS: m/z (MH+) 341.
Beispiel 31
3-Ethyl-7-(indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E31)
Das Hydrochloridsalz der in der Überschrift genannten Verbindung (E31) wurde durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt, wobei 7-(Indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E1) mit Iodethan behandelt wurde. Ausbeute = 54%. MS: m/z (MH⁺) 355.
Beispiel 32
7-(2,3-Dihydroindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E32)
Das Oxalatsalz der Titelverbindung (E32) wurde aus 1-[7-(2,3-Dihydroindol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]ethanon (D2) hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Ausbeute = 22%. MS: m/z (MH⁺) 329.
Beispiel 33
7-(5-Brom-2,3-dihydroindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (E33)
Das Oxalatsalz der Titelverbindung (E33) wurde aus 1-[7-(5-Brom-2,3-dihydroindol-1-sulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]-ethanon (D3) hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute = 23%. MS: m/z (MH⁺) 407/409.
Pharmakologische Daten
Die Verbindungen können gemäß den Verfahren, die in WO 98/27081 skizziert sind, auf 5-HT₆-Rezeptor-Affinität getestet werden.
Es wurde festgestellt, dass alle Beispiele einen pKi im Bereich von 7,7 bis 9,7 an menschlichen geklonten 5-HT₆-Rezeptoren aufweisen.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei R¹ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, CN, CF₃ oder OCF₃ ist; R² C_1-6-Alkyl ist; R³ Wasserstoff oder ein C_1-10-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CN, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder einem Rest -C(O)OR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, ist; m 0 bis 3 ist; n 0 bis 8 ist; J ausgewählt ist aus einem Rest der Formel (a), (b) oder (c), wobei (b) ein Rest
ist, wobei R⁴ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, CN, CF₃, NO₂, OCF₃, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Resten wie oben für R¹ definiert, Benzyl, Phenyloxy, Benzyloxy oder C_3-6-Cycloalkyloxy oder ein Rest (CH₂)_qNR⁸R⁹ ist, worin q 0, 1 oder 2 ist und R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; X CH oder N ist; und ------- eine Einfach- oder Doppelbindung ist; (b) ein Rest
ist, worin R⁴ und p wie oben für Rest (a) definiert sind; und (d) ein Rest
ist, worin R⁴ und p wie oben für Rest (a) definiert sind und R⁵ und R⁶ miteinander einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit Resten, wie oben für R¹ definiert, bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei J ein Rest der Formel (a) ist.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei m 0 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei n 0 bis 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁴ Halogen, ein C_1-6-Alkylrest, ein C_1-6-Alkoxyrest, Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein Rest (CH₂)_qNR⁸R⁹ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: 7-(Indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(4-Chlorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(6-Chlorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(3-Methylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-[2-(4-Fluorphenyl)-indol-1-sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(2-Methylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; Dimethyl-[1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl]amin; 7-(3-Phenylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(3-Benzylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(7-Bromindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(4-Methoxyindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(4-Methylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d] azepin; 7-(5-Bromindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(5-Fluorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(6-Methoxyindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(5-Chlor-2-methylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(6-Fluorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(7-Chlorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 9-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol; 7-(4,5,6,7-Tetrafluorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d] azepin; 7-(2,3-Dimethylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d] azepin; 7-(3-Chlorindazol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(5,6-Dichorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(7-Nitroindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; 9-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonyl)-9H-carbazol; 7-(4,6-Difluorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; 7-(6-Trifluormethylindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; 7-(5,6-Difluorindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; Dimethyl-[1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl]amin; 7-(Indol-1-sulfonyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 3-Ethyl-7-(indol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-benzo[d]azepin; 7-(2,3-Dihydroindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; 7-(5-Brom-2,3-dihydroindol-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren das Koppeln einer Verbindung der Formel (II): J-H (II)worin J wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem geschützten Derivat davon;
worin R¹, R², m und n wie in Formel (I) definiert sind, R^3a eine N-Schutzgruppe oder R³ ist und L eine Abgangsgruppe ist, und gegebenenfalls darauffolgend: • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); • Entfernen aller Schutzgruppen; • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, altersbedingtem kognitiven Verfall, ADHD, Obesität, leichter kognitiver Beeinträchtigung und Schizophrenie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, altersbedingtem kognitiven Verfall, ADHD, Obesität, leichter kognitiver Beeinträchtigung und Schizophrenie.